FARMAKOVİJİLANS (FV) pharmacon + vigilancia (1974) İlaca dair etkilerde uyanık olma Advers etkilerin ve ilaca ait diğer problemlerin belirlenmesi, değerlendirilmesi, anlaşılması ve önlenmesine yönelik bilimsel çalışmalar ve aktiviteler İlaç güvenliliğinin toplum içinde incelenmesi FV farklı şekillerde tanımlamak mümkün: Vijilans kelime anlamı olarak tehlikelere karşı uyanık olmak anlamına geliyor. FV: İlaç kaynaklı tehlikelere karşı uyanık olmak. İlaç kaynaklı tehlikeler denilince de aklımıza advers etkiler geliyor. DSÖ tanımını bu kavram üzerine oturtmuş. Diğer önemli bir tanım ilaç güvenliliğinin toplum içerisinde belirlenmesi, ilacın piyasaya çıkmadan önceki denendiği kısıtlı gönüllü / hasta sayısı yeterli değil, bu yüzden ilaçlar piyasaya çıktıktan sonra da takip edilmeli.

ADVERS İLAÇ REAKSİYONLARI TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.22 No.6 June 2001

Terminoloji Advers İlaç Reaksiyonu Advers İlaç Olayı Ciddi Advers Reaksiyon

Advers İlaç Reaksiyonu (AİR) İnsanlarda hastalığın tedavisi, teşhisi ve önlenmesi, fiziksel işlevin düzeltilmesi ya da modifikasyonu için kullanılan normal dozlarda ortaya çıkan ilaca ait zararlı, amaçlanmamış cevap Sebep-etki ilişkisi açık (kasıtlı ilaç kullanımı, intihar ve zehirlenmeler tanımın dışında) EC’de, AİR ile şüpheli AİR eş anlamlı olarak kabul edilmiştir.

Advers İlaç Olayı Advers ilaç reaksiyonunun aksine ilaç ve şüphe edilen etki arasında bir sebep-sonuç ilişkisi tam ortaya konulmamıştır. AİO özellikle ilaçla ilgili olduğundan emin olmadığımız advers etkiler için kullanılır. Bu durumla daha çok klinik denemelerde karşılaşılır.

Ciddi Advers Reaksiyon Ölüm, yaşamı tehdit eden durum, Hastanede yatmaya ihtiyaç duyan ya da mevcut yatış süresini uzatan, Kalıcı ya da önemli yetiyitimi/sakatlık Konjenital anomali/doğum defektlerine neden olan advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Advers İlaç Reaksiyonlarının Önemi 1. Kardiyovasküler hastalıklar 2. Kanser ve diğer neoplazmalar 3. İnme 4. Advers ilaç reaksiyonları (pnömoni/diyabet/trafik kazaları) Hedef: Hastanelerdeki ciddi ve fatal AİR insidansını kestirmek Veri kaynağı: 4 elektronik veritabanı 1966-1996 yılları arasında araştırıldı. Sonuç: ABD hastanalerinde ciddi ve fatal AİR insidansı oldukça yüksektir. Lazarou et al., Incidence of advers drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies, JAMA, 279:1200-1204,1998

AİR Nedeniyle Hastaneye Başvuruların Yüzdesi Norveç % 11.5 Fransa % 13.0 İngiltere % 16.0 Safety of Medicines, A guide to detecting and reporting adverse drug reactions, World Health Organization, Geneva 2002

Ülkemize Tahmin Yapmak Zor Gelişmekte olan ülkelerin bazı problemleri: Düşük AİR bildirimi, İlaç pazarında substandartın olmaması Sahte ilaç olması, Bağımsız bilgi eksikliği, Akılcı olmayan ilaç kullanımı Gelişmekte olan ve geçiş döneminde olan ülkelere ait veriler sınırlı. Ülkemiz bu açıdan bir kara kutu, ancak durumun daha iyi olmasından daha çok daha kötü olması bekleniyor.

Pre-klinik Çalışmalar İlaca ait advers etkiler, terapötik etkilere göre neden daha zor belirleniyor? Pre-klinik Çalışmalar Deney hayvanı çalışmaları ilacın toksisite profilini ortaya koyar Öngörüsü kısıtlı

Klinik Denemelerin Sınırlamaları-I Kısa süre Kronik kullanımda gelişen etkiler belirlenemez Tanım alanı dar bir popülasyon Çocuklar, çocuk doğurma yaşındaki kadınlar, yaşlılar genelde bulunmaz Dar aralıkta endikasyonlar Spesifik endikasyonlar çalışılır Sınırlı karşılaştırma grupları Genelde plasebo Örneklemin küçük olması (1.000 - 5.000 özne)

Hasta sayısı AİR için eşik sayı Olasılık 2,000 1 / 500 0.98 (Azatiyopirin kaynaklı lenfoma) 1 / 1.000 0.86 (Praktololün neden olduğu göz hasarı) 1 / 10.000 0.18 (Penisilinle ortaya çıkan anafilaksi) 1 / 50.000 0.04 (Kloramfenikolle oluşan aplastik anemi)

İlaç Ruhsatlandırması Ne Anlama Gelmektedir? Kalite   Efikasi   Güvenlik  (?) İlaç güvenliği sabit ve kesin bir kavram değil; hasta ve kullanım koşullarından önemli derecede etkilenir. Güvenliğin (ve etkinliğin) bu dinamik doğası sürekli izlenmelerini gerekli kılar. İlaca ruhsat verilme (piyasaya girme izni verilmesi) ürün etiketinde belirtilen koşullarda fayda ve risklerin memnun edici bir denge içerisinde olmasına bağlıdır.

pre- ve post-talidomit İlaç Faciaları Halkta geniş yankı uyandıran facialar - modern ilaç düzenleyici yasalar için itici güç pre- ve post-talidomit

Farmakovijilans aktivitelerinde kilometretaşları Tetikleyici olaylar Yasal Karşılığı Sülfonamit eliksiri (1937) Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası (1938) Talidomit Epidemisi (1962) Kefauver-Harris Tadilleri (1962) İngiltere’de sarı kart sistemi Örnekleri artırmak mümkün ancak bu iki olay gerçekten kilometre taşı Bu kadar karmaşa arasında farmakologlara düşen görev yeni ilaca ait sınırlamaları yetiştirdikleri sağlık elemanlarına iyi bir şekilde anlatmak Talidomit faciası modern farmakovijilans sistemlerinin kurulması için tetikleyici bir olay konumunda [1992 yasası: ilaç geliştirme üzerine etkileri; 1992 yasası: 1997 ve 2002 yıllarında revize edilmiş; Terfenadin ve rofekoksib (1992’den önce ve sonra) FDA’nın yaşadığı iki zıt durum]

Etken Madde* Advers Etki Deksfenfluramin Fenfluramin Terfenadin Bromfenak Mibefradil Astemizol Grepafloksasin Fenilpropanolamin Troglitazon Sisaprid Serivastatin Rapaküronyum Rofekoksib** Kalp kapakçığı problemleri Ölümcül kalp aritmileri Ağır karaciğer hasarı Potansiyel zararlı etkileşimler Hemorajik inme Hepatik yetmezlik Ciddi kardiyak advers etkiler Rabdomyoliz Bronkospazm Kalp krizi ve inme Ölümcül kalp aritmilerine neden sık rastlanıyor. *1997-2001, **2004

Farklı algılamalar “Güvenli ilaç” terimi hasta, sağlık çalışanları, toplum ve ilaç firmaları tarafından farklı algılanabilir.

Farklı Algılamalar

Spontan Bildirim Sistemleri FV Veri Kaynakları Pazarlama Öncesi Denemeler Spontan Bildirim Sistemleri Otomatik Veritabanları Ad hoc Veri Toplama Yayınlanan Bilimsel Literatürler ve İlaç Bültenleri Firma Sponsorluğunda Çalışmalar İlaç Kullanım Çalışmaları Farmakoepidemiyolojik metodlar Gereğinden az bildirim ve “kanıtın kalitesi” problemlerinden dolayı spontan bildirim sistemleri dışında diğer yöntemlerde kullanılır.

Spontan Bildirim Sistemleri AİR belirlemenin başlıca yolu (piyasaya çıktıktan sonra) Sağlık çalışanlarının gönüllü bildirimine dayanır Nadir görülen olaylar (fulminan karaciğer yetmezliği ya da rabdomyoliz) için uygun Yaygın görülen rahatsızlıkların (kalp krizi ya da inme gibi) artmış insidansının belirlenmesi daha zor AİO ya da AİR ait spontan bildirimler ilaç üreticilerine, ulusal, bölgesel Fv merkezlerine ya da ulusal sağlık otoritesine gönüllü olarak, sağlık çalışanları ya da hastalar tarafından yapılır. Hekim ve diş hekimi dışındaki sağlık personeli bildirimde bulunduğunda mümkün olan durumlarda tıbbi yetkinliği olan bir kişiden vaka hakkında bilgi alınmalı (EC) Spontan bildirim sistemleri yeni bir ilaç piyasaya çıktıktan sonra fulminan karaciğer yetmezliği ya da rabdomyoliz gibi nadir görülen olaylardaki artışın insidansındaki artışın belirlenmesi açısından önemlidir. Yaygın görülen rahatsızlıkların (kalp krizi ya da inme gibi) artmış insidansının belirlenmesi bu sistemle daha zordur. İçinden çıkılamaz güçlük ise burada yatmaktadır: ikinci tipteki AİR’larının halk sağlığı üzerine etkisi çok daha fazladır. KV son noktaları olan epidemiyolojik çalışmalar majör karıştırıcı faktörlere maruz kaldığı için, tedavi ile ortaya çıkan gerçek riskin belirlenmesi bu riskin belirlenmesi için dizayn edilmiş RKD’lere ihtiyaç duyulmaktadır.

MedWatch (FDA, 1993) Advers olayların (tıbbi cihazlar dahil) gönüllü bildirimine dayanan programı Medwatch başarıları: chaparral (diyet suplemanı); hepatoksisite norplant (implante kontraseptif); uygulama bölgesi infeksiyonları, trombositopeni fenfluramin + fentermin; kalp kapakçığı rahatsızlığı

Safety of Medicines, A guide to detecting and reporting adverse drug reactions, World Health Organization, Geneva 2002

İlaçlarla ilgili bilgileri doğru yorumlamak “vijilans” gerektirir. “Şu an bu ilacı kullanıyorum, ne yapmalıyım?” Aynı gruptan diğer bir ilaç kullananların aldığı risk nedir? Güvenilir bilgiye nereden ulaşabiliriz?

Güvenilir bilgiye nereden ulaşabiliriz?

Piyasadan geri çekilme örnekleri Rofekoksib 2004 Rosiglitazon 2010

Rofekoksib Endikasyonları (FDA, Mayıs 1999): osteoartrit bulgu ve semptomlarının hafifletilmesi yetişkinlerde akut ağrı menstrüal semptomların tedavisi yetişkin ve çocuklarda romatoid artrit bulgu ve semptomlarının hafifletilmesi SO-2 inhibitörleri ABD’de piyasaya çıktıktan yaklaşık 6 sene sonra rofekoksib, selekoksib ve valdekoksibin KV risklerine ait yeni kanıtlar üç adet randomize, plasebo-kontrollü klinik deneme sonuçlarına dayanarak ortaya konulmuştur.

Firmanın açıklamaları-I Kalp krizi ve inme gibi KV olayların göreli riski tedavi başlangıcından 18 ay sonra plaseboya göre artış göstermekte Klinik deneme durduruluyor. Müstahzar 80’den fazla ülkede pazarlanmış (1999 -). 2003 dünya çapında satışı 2.5 milyar dolar www.merck.com, www.vioxx.com

FV her ülke için gereklidir! Ülkeler ve hatta ülke içerisindeki bölgeler arasındaki farklılıklar: Hastalık sıklığı ve reçeteleme pratikleri Farmasötik ürün ve bileşimi etkileyecek ilaç üretim süreci Geleneksel ve tamamlayıcı tıp ürünleri (bitkisel ilaçlar) ile olan etkileşmeler There are differences among countries (and even regions within countries) in the occurrence of ADRs and other drug-related problems. This may be due to differences in e.g.:

Türkiye’de FV Çalışmaları 1985- TADMER (Türk İlaç Advers Etkilerini İzleme ve Değerlendirme Merkezi) 1987- TADMER, DSÖ Uluslar arası İlaç İzleme İşbirliği Merkezine üyeliğine kabul edilmiştir. Klinik araştırma çalışmalarını düzenleyen yönetmeliğin yayınlanması

Türkiye’de FV Çalışmaları 1999- TADMER “Avrupa FV Toplantısı” “İlaç Advers Etkilerinin İzlenmesi Hakkında Yönetmelik” 2000-200?

Ulusal Öncelikli Bir Konu İlaca bağlı istenmeyen olaylar: başlıca halk sağlığı problemi AİR’larının anlaşılması ve önlenmesi ulusal bir öncelikli bir konudur. The centers for education and research on therapeutics risk assessment workshop participants, Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2003; 12; 653-662

Sonuç Tüm sağlık çalışanları FV aktivitelerinin hasta bakımı ve sağlık bütçesi (ve dolayısıyla ülke ekonomisi) üzerine önemli katkısını anlamalıdır. Halk sağlığını korumak için etkili yasal önlemler alınsa da bunların işlevselliği ancak tüm sağlık çalışanlarının desteği ve işbirliğine bağlıdır Spontan bildirimde bulunmak ve bildirimlerin kalitesi oldukça önemlidir.

‘People who are vigilant do not die; people who are negligent are as if dead’. - Shakyamuni Buddha Teşekkür: Yrd. Doç. Dr. Kemal BUHARALIOĞLU