Düşük Doz Hormon Replasman Tedavisinin Postmenopozal Dönemdeki Yeri Nedir? Doç. Dr. Cavidan Gülerman Zekai Tahir Burak Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 6 Ekim 2011 Antalya

HRT – Ana Prensip Peri ve postmenopozal kadınlarda Sağlıklı diyet Fiziksel egzersiz Vücut ağırlığının azaltılması Kan basıncının düşürülmesi Sigaranın bırakılması gibi genel YTD önerilerinin yanı sıra, kadın sağlığının korunması için uygulanan tedavi seçeneklerinden biri olarak düşünülmelidir. Mosca L. Circulation 2011; 123(11): 1243-1262

Estrogen ve Progesteron Tedavi Araştırmaları Yararları Menopoz semptomları Vazomotor semptomları Ürogenital atrofinin tedavisindeki en etkili ajandır. Eklem, kas ağrıları, mood değişiklikleri, uyku bozuklukları HRT sırasında iyileşebilir. Osteoporozun önlenmesi Hafif risk artışı Meme Ca KKH İnme DVT Demans (65 y ­) Estrogen Tedavisi Risk artışı yok Meme Ca (WHI) KKH (WHI) NAMS Position Statement 2010 IMS Position Statement 2011

HRT’de Gelişmekte Olan Kavramlar Zamanlama (fırsat penceresi) Erken başlama Estrogenik faydaların sağlanması, yarar/risk Hasta seçimi Endikasyonlu kullanım Bireyselleştirme Dozun hastaya göre ayarlanması Yaşla birlikte devam etme süresinin ve dozun giderek azaltılması Menopause 2010; 17: 242-255

HT’nin Risklerini ve Yan Etkilerini Azaltmaya Yönelik Faktörler Tedaviye başlama yaşı Düşük doz Uygulama yöntemi Progestin tipi Yüksek risk faktörlerinin ortaya konması Shoupe D. Women’s Health 2011; 7(4): 475-485

Niye daha düşük HRT dozları? Etkinlik – Menopozal semptomların kontrolü mümkün Daha az yan etki Daha az risk? – Düşük dozlarla VTE, inme gibi majör riskler daha az Uzun süreli kullanım imkanıyla osteoporoz önlenebilir Kadınlar tarafından daha fazla kabul görme potansiyeli

Menopozla İlgili Semptomların Giderilmesinde Prensip Etkili en düşük dozda ve gerekli en kısa sürede tedavi verilmeli Lokal problemler için lokal çözümlerin uygulanması düşünülmeli

Kısa süreli tedavi: Postmenopozal HT: 2-3 yıllık tedavi süresidir 5 yıldan fazla değildir Postmenopozal HT: Osteoporoz önlenmesi ve tedavisinde first-line tedavi olarak düşünülmemektedir

Daha uzun süreli HT kimler için uygundur? Semptomların ortadan kalkmasıyla oluşan yararların, risklerinden daha fazla olduğunu hisseden kadınlar Semptomları olan ve osteoporoz riski bulunan kadınlar Osteoporoz riski olan ancak diğer tedavi seçeneklerini tolere edemeyenler

HRT Dozları Ultradüşük Düşük Standart Yüksek Konjuge equine estrogen (mg) 0,3 0,625 1,25 Oral mikronize 17b estradiol (mg) 0,5 1 2 4 Estradiol valerate (mg) Transdermal 17b estradiol (mg) 14 25 50 100

Halihazırdaki Kullanımdaki HRT Preparatları Oral Activelle tab : 1 mg E2 + 0,5 mg NETA Anjeliq tab : 1 mg E2 + 2 mg DRSP Divina tab : 2 mg E2V + 10 mg MPA Climen tab : 2 mg E2V / 2 mg E2V + 1 mg CPA Trisequens tab : 2 mg E2 + 1 mg NETA Estrofem tab : 2 mg E2 TD Estraderm TTS : 25, 50, 100 mg E2 Climara patch : 50, 100 mg E2 Krem Estriol krem : 1 mg/g estriol Estreva gel : 0,5 mg E2 Vaginal Vagifem : 25 mg E2 tab

Önerilebilecek Tedavi Dozları Ardışık Tedavi Estradiol 0,5-1 mg oral 25-37,5 mg TD 0,5 mg gel veya CEE 0,3-0,45 mg oral + NETA 0,5 mg/gün ayda 12 gün MPA 5-10 mg Mikronize P 100-200 mg CPA 1 mg Furness S,. Cochrane Database Syst Rev.2009

Önerilebilecek Tedavi Dozları Kombine Kontinü Tedavi Estradiol 0,5-1 mg oral 25-37,5 mg TD 0,5 mg gel veya CEE 0,3-0,45 mg oral + DRSP 1-2 mg/gün Mikronize P 50-100 mg NETA 0,1-0,35 mg MPA 1,5-2,5 mg Furness S. Cochrane Database Syst Rev. 2009

Vazomotor Semptomlar-Etkileri Çalışma hayatı Günlük aktiviteler Uyku siklusları Yorgunluk Konsantrasyon kaybı Depresyon Aile yaşamı Seksüel fonksiyon

Hot Flush’lar menopozdan sonra da birçok yıl devam eder. Ortalama natural menopoz yaşı: 49,5 Ortalama cerrahi menopoz yaşı: 43,7 n=501 29-82 yaş Kronenberg F. Ann NY Acad Sci 1990; 592: 52-86

Hot Flush’ların Tedavisi Oral estrogen – plasebo Hot flush’ların sıklığı: Estrogen %77 azalma (%95CI, 0.58-0.88) Plasebo %51 azalma (%95CI, 0.42-0.59) Cochrane collaboration 21 çalışma, n=2511 katılımcı Mc Lennan, Climacteric 2001; 4: 58-74

Women’s HOPE Çalışması Vazomotor semptomlar – Standart ve düşük doz 12 haftada hot flush sayısındaki değişim (n=241) Plasebo CE 0.625 CE 0.45 CE 0.3 Plasebo CE 0.625/MPA 2.5 CE 0.45/MPA 2.5 CE 0.3/MPA 1.5 12 12 12 12 8 8 Ortalama Sayı 6 Ortalama Sayı 6 4 4 2 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hafta Hafta Fertil Steril 2001; 75: 1065-79.

Estrogen Tedavisine Doz Cevabı Orta ve şiddetli hot flush sayısı Notelovitz M, et al. Obstet Gynecol 2000; 95: 726

Ultra-düşük Doz Oral Tedavi Orta ve şiddetli hot flush’lara etkisi Sayı Hafta Panay N. Climacteric 2007; 10: 120-131

TD E2 / LNG: 1 yıl sonunda hot flush sıklığındaki azalma Bazala göre % değişim Shulman LP. Menopause 2002; 9: 195-207

HRT - Osteoporozdan Koruyucu Etki HRT’nin standart dozda CEE+MPA’nın oral yoldan verilmesiyle fraktür koruyucu etkisi olduğu bilinmektedir. Standart dozdan düşük dozda verilen oral CEE ve 17b E2 ile TD 17b E2 verilimiyle de KMD üzerine koruyucu etkiler gösterilmiştir.

Ultra Low Dose Transdermal Estrogen Replacement Assessment Randomize, plasebo kontrollü 417 PM PM kadın (E2 n=208, plasebo n=209) 60-80 yaşlar arasında intakt uteruslu 5 yıldan uzun süredir postmenopozal dönemde KMD z-score > -2.0 Haftada bir transdermal E2 (0.014 mg/gün) –plasebo Amaç; serum E2 seviyesi 10-15 pg/ml Günlük kalsiyum (800 mg/gün) ve vitamin D (400 IU/gün) Çalışma süresi : 2 yıl 4 ayda bir kontrol Obstet Gynecol 2004; 104:443-451

0.014 mg E2’nin KMD üzerine etkisi Lumbar Spinal KMD p<0.001 %3,0 p<0.001 %2,3 %2,5 %0,5 %0,5

0.014 mg E2’nin KMD üzerine etkisi Total Femur KMD p<0.001 p<0.001 %0,9 %0,8 %1,5 %-0,2 %-0,7

Farklı HRT Dozlarının KMD Üzerine Etkisi Lumbar spinal bölge 26 ay sonra plaseboya göre % değişim Plaseboya göre KMD %’si değişimi * significant (p<0.005) Greenwald MW. Menopause 2005; 12(6): 741-748

Düşük doz estrogen + progesteron tedavisinin 1 ve 2 yıllık endometrial hiperplazi oranları Women’s HOPE Study Hiperplazi oranı (%) Pickar JH. Fertil Steril 2003; 80: 1234-1240

Unopposed ultra-low-dose transdermal estradiol (ULTRA) Endometrial etkiler: (2 yıl, n:417, 14 mcg E- Plasebo) Proliferasyon %8,5 vs. %1,1 p=0,6 Kanama %12,4 vs. %8,6 p=0,3 Atipik hiperplazi x1 Adenosarkom x1 Sonuç: Bu tedavi endometrial stimülasyona yol açmaz veya çok az oranda görülebilir. Johnson SR. Obstet Gynecol 2005; 105: 779-787

E-P Kullanımı-Endometrium Vaginal progesteron kullanımı veya progestin içeren Intra Uterin Sistemler, diğer yollara göre daha az sistemik progestogenik etki oluşturarak endometrial proteksiyon sağlayabilir. Bu uygulama yollarınının uzun süreli kullanımına ait veriler yoktur.

HRT – Amenore Oranları HRT preparatı 1 ay 6 ay Standart doz ccHRT (2 mg E2 / 1 mg NETA) %67 %79 Hammer, 1998 Düşük doz ccHRT (1 mg E2 / 0,5 mg NETA) %73 %83 Archer, 1999 Ultra-düşük doz ccHRT (0,5 mg E2 / 0,1 mg NETA) %89 (0,5 mg E2 / 0,25 mg NETA) %90 Sturdee, 2006

Ürogenital Atrofi Semptomları Vulvovaginal Vaginal yanma Vaginal akıntı Vaginal kuruluk Koital problemler Vaginal ve vulvar kaşıntı Mesane Tekrarlayan mesane enfeksiyonları Sık idrara çıkma Noktüri Disüri

Yaşlanma ve Vaginal Kuruluk * * Dennerstein L. Obstet Gynecol 2000; 96: 351-358

Atrofik Vaginit-Epidemiyoloji Menopozal kadınlar atrofik vaginitten yakınmaktadırlar. Sistemik HRT alanlar Sistemik HRT almayanlar Sistemik hormon tedavisi alan birçok kadın ürogenital semptomlardan şikayetçidir. Notelovitz M. Obstet Gynecol 2002; 99: 556-562

Vaginal Atrofi – Estrogen Tedavisi Atrofik vaginit semptomlarının giderilmesinde en etkili tedavidir. Hasta ve klinisyenler tarafından en çok tercih edilen tedavidir. Vaginal atrofiyi düzeltir. Vaginal hücrelerin gelişim ve matürasyonunu indükler. Vaginal dokudaki kan akımını iyileştirir. pH’yı azaltır.

Vaginal atrofi tedavisinde vaginal estrogen tedavisi sistemik tedaviden daha etkili görülmektedir. Meta-analiz, 58 çalışma Etkinlik Vaginal tedavi: %80-90 Sistemik tedavi: %75 Cordozo N. Obstet Gynecol 1998; 92: 722

Vaginal Estrogen – Doz ve Süresi Semptomlar hastadan hastaya değişir. Tedavi semptomlara göre bireyselleştirilmelidir. Atrofik vaginitin progresif yapısından dolayı tedavi rölatif olarak daha uzun sürebilir Yan etkilerinin düşük riskli olması nedeniyle sürekli kullanılabilir. (ancak yapılan klinik çalışmalar birer yıllıktır.) Vagifem tab 25 mg, estradiol hemihidrat 2 hafta her gün 1x1, sonra haftada 2 kez 1x1

Düşük Doz Vaginal Estrogen – Etkinlik Cochrane Database Syst Rev 19 çalışma, n=4162 Vaginal atrofinin giderilmesinde lokal krem,vaginal tablet, vaginal halkalar eşit etkinlikte İlaç formunun seçiminde Sistemik absorbsiyon Hasta tercihi Uygunluk rol oynar. Vulvar atrofi, fissür varsa krem, sonra tablet Suckling J. Cochrane Database Syst Rev 2006; 18 (4): CD001500

Düşük Doz Vaginal Estrogen – Güvenlik Preparatlar, serum E2 seviyelerinde geçici ve az bir artışa yol açar, ancak seviyeler postmenopozal değer aralığındadır. Vaginal akıntı beklenebilen bir yan etkidir. Sistemik yan etkiler görülmez, ancak 1 yıldan uzun süreli risk analizleri yoktur. Ballagh SA. Semin Reprod Med 2005; 23: 126-140 Kuhl H. Climacteric 2005; 8: 3-63

Uzun Süreli Düşük Doz Vaginal ET – Endometrial Risk Endometrial proliferatif değişiklikler veya progestine endometrial cevap ; %5 oranda Atipik hiperplazi veya endometrial Ca rapor edilmemiş Uterin kan akımı üzerine estrogen etkisi,vaginal uygulama bölgesine göre değişir. Serviks veya posterior fornikse uygulama: artmış akım Distal vaginaya uygulama: değişiklik yok

Uzun Süreli Düşük Doz Vaginal ET – Endometrial Proteksiyon Endometriumu koruma amaçlı progestin ilavesi, vaginal ET 3-6 aydan daha kısa süreli kullanılacaksa gerekmemektedir. - 6-12 aydan daha uzun süreli kullanacaklarda, - Tekrarlayan ve belirgin uterin kanama olanlarda: Endometrial değerlendirme Pelvik USG EB Ofis H/S D/C Meme Ca öyküsü olanlarda sonuçlar değişken

Düşük Doz (DD) TD HRT inme için oral formlardan daha az risklidir. United Kingdom’s General Practice Research Database 1987-2006, 50-79 yaş arası, 870.000 kadın 15.710 inme, 59.958 kontrol (vaka kontrol çalışması) Oral HRT DD: 0,625 mg CE ¯ YD: 0,625 mg ­ 2 mg E2 ¯ 2 mg ­ TD HRT DD: 50 mg ¯ 50 mg ­ HRT Kullanımı – İnme İlişkisi HRT Tipi RR TD DD 0,81 (%95CI 0,62-1,05) TD YD 1,88 (%95CI 1,15-3,11) Oral DD 1,25 (%95CI 0,75-1,38) Oral YD 1,31 (%95CI 1,20-1,52) Renoux C, Suissa S. BMJ 2010; 340: c2519

KEEPS 42-58 yaşları arasında 720 postmenopozal kadın Kronos Early Estrogen Prevention Study 42-58 yaşları arasında 720 postmenopozal kadın 5 yıl boyunca çalışılmakta 3 yıldan daha az süredir postmenopozal dönemde Günlük 0.45 mg CEE veya 50 mcg 17β TD estradiol plasebo ile randomize ediliyor. Tüm kadınlar her ay 12 gün, 200 mg/gün oral mikronize progesteron alıyor U/S carotid arter I/M kalınlık CT koroner kalsiyum skorları ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol)

TSEC: Tissue Selective Estrogen Complex Aprela: 20 mg Bazedoxifene + 0.45 mg CEE Vazomotor semptomlar geriler KMD ­, osteoporoz ¯ Vulvovaginal atrofi önlenir Endometrial hiperplazi önlenir (Progestin gerekmiyor) Memede hassasiyet azalır Trombotik olay oranı, E’nin tek başına verilme oranlarına benzer (pıhtılaşma üzerine sinerjistik etkisi yok) SMART: Selective Estrogens, Menopause And Response to Therapy (2 yıllık, RCT, n:7492, Faz-3) Lobo RA (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009; 92: 1025-1038

Düşük dozlar, HT’nin bireyselleştirilmesinde daha genişletilmiş seçenekler sunar. Vazomotor semptomlar geriler, vaginal atrofi önlenir. Özellikle tedavinin ilk aylarında daha az endometrial kanama insidansı mevcuttur. Etkili endometrial koruma sağlanır. Postmenopozal kemik kaybı önlenir.

Sonuç Erken menopozal dönemdeki kadınlarda vazomotor semptomlar ve vulvar vaginal atrofi semptomları için düşük dozlu hormon tedavisi güvenli ve etkili bir seçenektir.