SANTRAL SENSİTİZASYON ve PREEMPTİF ANALJEZİ Dr. Volkan HANCI

SANTRAL SENSİTİZASYON ve PREEMPTİF ANALJEZİ - Tarihçe 1913, Crile Periferik reseptörlerin sensitizasyonu. Cilt hiperaljezisinin nosiseptör sensitizasyon sahasının dışına yayıldığını destekleyen çalışmalar santral mekanizmaları düşündürmüştür.

SANTRAL SENSİTİZASYON ve PREEMPTİF ANALJEZİ - Tarihçe Woolf, 1983, deneysel çalışmalar: Hiperaljezide santral mekanizmaların varlığını kanıtlamıştır. C liflerinin elektriksel uyarılması öncesi verilen sistemik opioidler & uyarılma sonrası verilen sistemik opioidler. Wall’ın 1988, “postoperatif ağrının önlenmesi” preemtif analjezi kavramı

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Uluslararası ağrı araştırmaları derneği (IASP) tarafından ağrı; Var olan veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu hasar ile tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duysal ve emosyonel deneyim.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi İnsan sinir sistemi ağrılı stimulusları sezen ve cevap veren mekanizmalar içerir. Bu sistemler; stimulusu tanıyan reseptörler, bunları üst merkezlere iletmek için gerekli yollar, bir santral mekanizma ve bir cevap mekanizması içerir.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Noksius uyaranın ağrı olarak algılanması dört aşamalı bir yol izler: Transdüksiyon: Aksiyon potansiyeli oluşumu Transmisyon: Miyelinli A delta ve miyelinsiz C liflerince iletim. Modülasyon: Medulla spinalis düzeyinde nöral etkenlerle değişim. Persepsiyon: Uyarının üst merkezlere iletilip, öznel deneyimlerle ağrının algılanması.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Ağrı reseptörleri, vucudun hemen tüm dokularında yer alan çıplak sinir uçlarıdır. Bu reseptörler yüksek şiddetteki mekanik, termal, kimyasal stimuluslara karşı hassastır. Reseptörün fonksiyonu; mekanik, termal ve kimyasal enerjiyi elektriksel sinyaller haline dönüştürmek ve uyarının primer afferent lifler yoluyla medulla spinalise iletilmesini sağlamaktır.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Ayrıca endojen algojenler: K iyonları, bradikinin, histamin, hidrojen, substance P ve diğer peptidler, prostaglandinler, lökotrienler, kininler ve bunlarla ilişkili bileşikler, seratonin gibi maddeler de nosiseptörlerin aktive olmasında ve primer hiperaljezide rol oynar.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Üst merkezlere çıkan yolların birinci nöronlarını iki tip afferent sinir oluşturur. Mekanoreseptörlerden orjin alan, miyelinli, kalın lifler: A-alfa ve A-beta lifleri Serbest sinir uçlarındaki spesifik ağrı reseptörlerinden orjin alan, ince, miyelinli A-delta ve miyelinsiz C lifleri.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi A-alfa afferent lifleri: Geniş çaplı, iletim hızı yüksek, ağrı oluşturmayan stimulusları iletir. Mekanoreseptörlerin stimülasyonuna cevap verir. Beyin, dokunma, ısı, pozisyon ve lokalizasyon hakkında ayrı ayrı bilgi sahibi olur. Bu sistemle taşınan uyarılar ağrı uyandırmaz. Ağrılı stimulus tarafından aktive edilen küçük liflerden gelen uyarının modifiye edilmesi için bilgi verir.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi İki tip ince sinir lifi, primer olarak noksious stimülusun santral merkezlere iletiminden sorumludur. Bunlar miyelinli A-delta ve miyelinsiz C lifleridir. Kalın miyelinli liflerden daha düşük ileti hızına sahip bu lifler termal, mekanik ve kimyasal uyarılara duyarlı olmaları nedeniyle multimodal özellik taşırlar.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi İnce afferent lifler paleospinotalamik sistemin orjinini oluşturur. İnce lif- reseptör üniteleri (A-delta ve C lifleri) birinci nörondur. Hücre gövdeleri dorsal kök ganglionunda bulunur. Arka boynuza girdikten sonra dallara ayrılarak ikinci nöron sinaps yaparlar.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Bir çok sinapstan sonra ikinci nöronun lifleri bir kısmı ipsilateral, bir kısmı da kontrlateral olarak ilerler ve ventrolateral kolonda yukarı doğru çıkarak bulbus, orta beyin ve talamus ventrobazal nükleusuna ulaşır. A-delta liflerinin aktivasyonu, keskin, lokalize bir ağrı oluştururken, C liflerinin tekrarlayan ağrılı stimuluslarla aktivasyonu, lokalize edilemeyen, dayanılmaz, şiddetli ağrıya neden olur.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Medulla spinalisin arka boynuzu hücre tiplerine, afferent bağlantılara ve histokimyasal özelliklerine göre laminalara ayrılır. Arka boynuz gri maddesi, birinci nöronların çoğunun sinaps yaptığı bölgedir. Rexed, arka boynuzu 10 laminaya ayırmıştır ve bu laminalarda spesifik reseptör-sinir lifi ünitelerini tanımlamıştır.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Ağrı lifleri ile sinaps yapan nöronlar lamina I, II ve V’de yer alır. Bunlardan lamina II ağrı modülasyonunda önemli rol oynayan substantia gelatinosa (SG)’yı oluşturur. Ağrı yollarının ikinci nöronunu lamina I’de yer alan nosiseptif spesifik nöronlar ve lamina V’de yoğun olarak bulunan ve dorsal boynuzdaki en yaygın hücre tipi olan wide dynamic range (WDR) nöronlar oluşturur.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi 2. nöron aksonlarının büyük bir bölümü comissura alba anteriorda çaprazlaşarak kontrlateral ön boynuzunda beyaz cevher içerisinde anterolateral olarak yukarı uzanan spinotalamik traktüsü oluştururlar. 2. nöronun lifleri bir kısmıysa ipsilateral olarak dorsal kolonda ilerler. Spinotalamik traktüs lateral (neospinotalamik) ve mediyal spinotalamik (paleospinotalamik) traktüs olarak ikiye ayrılır.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Lifler antero medial bir sıralama gösterir. Spinotalamik traktüs hipotalamus ve retiküler aktive edici sistem ve tegmentuma ulaşan kollateraller ile genel bir uyanıklık ve dikkat hali sağlar . Spinotalamik traktüs 3. nöronlar ile talamus posterolateral ventral nucleus, retiküler formasyon, periakuaduktal gri madde ve nukleus raphe magnusta sinapslar yapar.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi Talamusun posterolateral ventral nükleuslarından paryetal korteksin postsantral girusundaki I ve II. somatosensoriyal alanlar ile sylvian fissürün üst duvarına giden lifler burada 4. nöronlar ile sinaps yaparak ağrının algılanmasını ve lokalizasyonunu sağlar Talamusun intralaminer ve mediyal nükleuslarından anterior cyngulate girusa giden lifler de ağrının emosyonel komponentine aracılık eder.

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI Doku hasarına cevap: Kan akımı artması, doku ödemi, nosiseptör sensitizasyonu. Ağrının modülasyonu periferde nosiseptörlerde, santral olarak da spinal kordda ve ya supraspinal yapılarda gerçekleşir. Hiperaljezi: Duyarlılıkta artış ve algılama alanının genişlemesi. Yetersiz ağrı kontrolünün bir bulgusudur. Ağrı eşiği düşer, eşik üstü uyarılara yanıt artar ve spontan aktivite görülür.

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI

Ağrı Terminolojisi, Anatomisi ve Fizyolojisi

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON A- ve C lifleri uyarılmasıyla P maddesi ve nörokinin A gibi taşikininler ile glutamat salınır ve yavaş sinaptik potansiyeller oluşur. Normalde primer duysal liflerin taşıdığı uyarıların çok az bir kısmı spinal nöronlarda aksiyon potansiyeli oluşturabilir. Ancak düşük frekanslı ve tekrarlayan türde nosiseptif uyarılar mevcutsa, oluşan yavaş potansiyellerin sumasyonu söz konusudur.

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON Dorsal boynuz nöronlarında, özellikle lamina V’de yer alan WDR nöronlarında, C lifi uyarısı kesildikten sonra bile devam eden uzun süreli, progressif olarak artan depolarizasyon ortaya çıkar (Wind-up fenomeni). Dorsal boynuz nöronlarındaki artmış spontan aktivite: reseptif saha çapında genişleme, eşik üstü stimuluslara verilen cevap büyüklüğü ve süresinde artış, uyarı eşiğinde azalma, mekanoreseptörlere alışılmışın dışında cevap vermeye şeklinde eksitabilite artışı oluşur.

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON Artmış depolarizasyon glutamat ve aspartatın N metil D aspartik asid (NMDA) reseptörlerini; P maddesi ve nörokinin A gibi taşikininlerin ise taşikinin reseptörlerini uyarmasıyla oluşur. Reseptörlerin aktivasyonyla hücreye kalsiyum girişi, guanidin tri fosfat bağlayan proteinlerin aktivasyonu oluşur ve spinal korddaki ikinci haberci düzeyleri değişir. İkinci haberciler protein kinaz aktivitesini değiştirerek arka boynuz nöronlarındaki bazı proteinlerin fonksiyonlarını etkiler.

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON Protein kinaz aktivitesinin değişmesi NMDA reseptörlerinin uyarılmasını kolaylaştırır ve hiperaljezi oluşumuna katkıda bulunur. NMDA ve taşikinin reseptör antagonistlerinin santral sensitizasyonun gelişimini önledikleri deneysel olarak gösterilmiştir. İkinci haberciler ayrıca dinorfin, enkefalin gibi bazı endojen peptidlerin düzeylerini de, yapımlarını etkileyerek, değiştirir.

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON

AĞRININ MODÜLASYON MEKANİZMASI SANTRAL SENSİTİZASYON Santral sensitizasyonun süresi farklı tipteki uyarılarla farklıdır. Cerrahi sırasında olduğu gibi, doku hasarında durum daha karışıktır ve santral stimulasyonun süresini tahmin etmek kolay değildir. Çünkü afferent uyaran geçici değildir ve periferik sensitizasyon da işin içine girmektedir. Santral sensitizasyon oluştuktan sonra yapılan ağrı tedavilerinin santral değişiklikleri hemen elemine etmesi beklenemez.

PREEMPTİF ANALJEZİ Postoperatif dönemde sağlanacak iyi bir analjezi, komplikasyonları azaltmakla kalmayıp hızlı iyileşmeyi de sağlar. Perioperatif dönemde oluşan ağrılı uyar postoperatif ağrı oluşumunu arttırabilir. Günümüz anestezi uygulamalarında postoperatif ağrının kontrol altına alınmasına yönelik girişimlere preoperatif dönemden başlanması öngörülmektedir. Preemptif analjezi: santral hipersensitivitenin oluşmasını önlemeye yönelik antinosiseptif tedavi şekli.

PREEMPTİF ANALJEZİ Nonsteroid antiinflamatuvar (NSAİİ) ilaçlar Sistemik Opioid Cerrahi insizyon yerine yapılan lokal anestezi Santral Bloklar ve Sinir Blokları NMDA Antagonistleri Diğer antinosiseptif ilaçlar Genel Anestezikler

PREEMPTİF ANALJEZİ Klinik Çalışmalar Mc Quay ve ark. 1988: opioid premedikasyonu ve/veya operasyon öncesi lokal anesteziklerle yapılan sinir blokları: İlk analjezik talep etme süresi opioid alan yada sinir bloğu uygulanan hastalarda, tedavi almayan gruba göre anlamlı olarak uzun. Kiss ve Lilian 1992: LDH öncesi opioid kullanımı analjezik tüketimini azaltır, ilk analjezik talep etme süresini uzatır. NSAİİ, opiatlar, lokal anesteziklerle sinir blokları insizyon öncesi kullanılarak preemptif etki

PREEMPTİF ANALJEZİ Klinik Çalışmalar Postinsizyonel/ postop. tedavi grubu İntraoperatif ya da postop. faktör ayırt edilemez. NSAİD/ lokal anestezi santral faktörler ?

PREEMPTİF ANALJEZİ Klinik Çalışmalar 1992 Dierking ve ark lokal anestezikler inguinal herni tamiri önce/sonra: gruplar arasında fark yok 1992 Dahl ve ark. epidural bupivakain ve morfin infüzyonu: cerrahi öncesi/cerrahi sonrası: Gruplar arasında fark yok 1992 Ejlerson ve ark. preinsizyonel grupta daha az ek analjezik, ilk analjezik talep etme süresinin uzun

PREEMPTİF ANALJEZİ Klinikte preemptif analjezi çalışmalarında çelişkili sonuçların elde edilmesi: Preemptif analjezi öncesi başlayan ağrılarda, uygulama öncesi santral sensitizasyon gelişir. Preemptif analjezinin başarılı olmasında operasyonun türü ile preemptif yöntemin uyumu da önemlidir. Düşük yoğunluktaki uyaranlar santral sensitizasyona neden olmayabilirler. Opioidlerin preemptif etkileri vardır ancak santral hipereksitabiliteye engel olan dozları ?

PREEMPTİF ANALJEZİ Klinikte preemptif analjezi çalışmalarında çelişkili sonuçların elde edilmesi: Azot protoksit’in de preemptif analjezik etkileri deneysel olarak gösterilmiştir. Ancak diğer inhalasyon anesteziklerinin preemptif etkileri ? Preoperatif, peroperatif ve erken postoperatif dönemde kontrol grubunda antinosiseptif tedavi uygulanması preemptif etkinin değerlendirilmesini zorlaştırır. HKA kullanımında analjezik tüketimi ağrı yoğunluğu dışında bir çok faktörden etkilenir.

PREEMPTİF ANALJEZİ Lokal anestezikler, opioidler, NSAİİ’ın preemptif etkile üretebileceği hakkında kanıtlar bulunmaktadır. Preemptif analjezi konusunda henüz sınırlı ve birbirleriyle çelişen çalışmalar bulunsa da, gelecekte uzun süreli genişletilmiş klinik çalışma sonuçları ile preemptif analjezinin önemi daha belirgin olarak ortaya konabilecektir. Preemptif tedavi: Santral hipereksitabilite oluşmasının önlenmesi.

PREEMPTİF ANALJEZİ