KROMOZOMLAR VE ANOMALİLERİ Prof.Dr.İlhan Sezgin TIBBİ GENETİK 28.3.2006

Kromozomların Yapısal Anomalileri Bazen kromozomlar yapı ile ilgiIi anomaliler biçiminde karşımıza çıkmaktadırlar. Bunlar aşağıda ifade edilen yapılarda olmaktadır. I) Translokasyon 2) Delesyon ve ring kromozom 3) Duplikasyon 4) inversiyon 5) izokromozom 6) Sentrik fragment

KROMOZOMLAR insan kromozomları ilk defa 1857'de Virehow tarafından görülmesine karşın, kromozom ile kalıtım arasmdaki ilgiyi ortaya koyanlar Weissman (1883) Strasburger (1884) ve Von Kollieker (l885)'dir. Kromozom kelimesi ise ilk kez Waldeyer tarafından 1888 Yılında kullanılmıştır. İnsan kromozomlarının sayısının 46 olduğu Tjio ve Levan tarafından 1956 yılında, insan somatik hücre kültürlerinde gösterilmiştir. Bugün ise insan kromozomlarının sayısının kesin 46 olduğu. bunların 44‘ünün otozomal kromozom ve diger ikisinin cinsiyet kromozom olduğu belirlenmiştir. Cinsiyet kromozomları kadında XX, erkekte ise XY kromozomları biçimindedir.

Kromozom inceleme Metafaz karyotip

KROMOZOMLARIN İŞLEVLERİ I) Kromozomlar, organizmanın genetik yapıtaşları olan genleri taşırlar. Bu yüzden kromozomlarda meydana gelen sayısal ya da yapısal bozukluklar organizmada büyük defektler oluştururlar. 2) Kromozomlar hücre bölünmesi sırasında, çok sayıda olan genleri, düzgün ve kolay bir şekilde yavru hücreye aktaran paket görevi yaparlar. 3) Kromozomlar, birbirine yakın olan bağlı genlerin bu bağlılığını koruyacak biçimde yavru hücreye geçişini sağlarlar. Bu olay genetik yapıdaki belirli özelliklerin sürekliliği için gereklidir.

KROMOZOM MORFOLOJiSi 46 tek yada 23 çift olan insan kromozomları mikroskobu altında, hücre bölünmesinin metafaz evresinde kolaylıkla görülebilmektedir. İnsan testis dokusundan elde edilen haploid mayotik kromozomların incelenmesi de olasıdır. Kromozomlar, sentromerin kromozom kolları ile ilişkisi gözönüne alınarak sınıflandırılmaktadır. Sentromer, kromatidleri tam ortadan birbirine bağlayarak oluşuyorsa metasentrik. Bir uca daha yakın oldugunda submetasentrik, tam uçta olduğunda ise akrosentrik kromozom tipi olarak değerlendirilir.

Kromozomlar telomer p kolu sentromer q kolu Kardeş kromatidler

Kromozomlar Sentromerin yerine göre kromozomlar sınflandırılırlar Sentromere göre kısa ve uzun kol taşırlar.

KROMOZOMLAR Sentromerlerin pozisyonuna göre; 1.2,3 (A grubu) ile 19,20 (F grubu) kromzomlar metasentrik iken, 4.5 (B grubu) 6,7,8.9,10,11.12 (C grubu) ile X (seks kromozomu) ve 16.17.18 (E grubu) kromozomIarı submatesentrik, 13.14,15 (D grubu) ile 21.22 (G grubu) ve akrosentrik kromozomlar grubu olarak sınıflandırılmışlardır. . Kromozomların A, B. C. D. E, F, G harfleri ile gösterilen 7 gruba ayrılarak sınıflandırılması ise 1960 yıllarında Denver'da yapılmıştır. Daha sonraları Londra 1963. Chicago 1966 ve Paris 1971 gibi üç ayrı uluslararası toplantıda. kromozom standartizasyona tabi tutulmuştur.

7 Grup A-G KARYOTİP- Kromozomların belirli bir düzende sıralanması (Boy, sentromer) 7 Grup A-G A grubu 1,2,3 met+sub B grubu 4,5 sub C grubu 6-12 sub D grubu 13-15 satellit-akro E grubu 16-18 sub F grubu 19,20 met G grubu 21,22 satellit-akro Seks X submetasentrik Y akrosentrik

KROMOZOMLAR

 Conferences and Documents  Year *  Denver Conference  1960  London Conference  1963  Chicago Conference  1966  Paris Conference  1971  Paris Conference (Supplement)  1975  Stockholm-1977 ISCN  1978  Paris-1980 ISCN  1981   ISCN  1985  Cancer Supplement ISCN  1991  Memphis-1994 ISCN  1995

KROMOZOMLAR Chicago toplantısında standardizasyona tabi tutulan kromozomlar için ortak terminoloji kabul edilmiştir. Bunda amaç kromozom anomalileri için ortak bir dilin kullanılmasıdır. Bu ortak dil ifadesi formül haline getirilmiştir. Böylece anlatllmak istenen bilgi bu formüller yoluyla açıklanmaktadır. Formüllerde total kromozom sayısı. Cinsiyet kromozomları ve onların yapısı. sonra da eğer var ise kromozom anomalisi belirtilir. Örneğin normal bir erkek 46. XY. normal bir kadın ise 46. XX şeklinde gösterilmektedir

Kromozom Nomenklatür Chicago'da kabul edilen şekliyle aşağıda gösterilmiştir. a) insan sitogenetiğinde kullanılan semboller; A-G : Kromozom gruplan 1-22: Otozomal kromozom numaralan X-Y: Cinsiyet kromozomları Diagonal (I) : Mozaik durumlarda ayrı hücre gruplarını gösterir. ( +) ve (-) : Eğer otozomal kromozom sayısı bu işaretlerden sonra yazılmışa, adı geçen kromozomun fazla ya da eksik olduğunu göstermektedir. Eğer bu işaretler bir kromozom kolundan sonra yazılmışsa ilgili kromozom kolunun fazlalık ya da eksikliğini anlatır. Soru işareti (?): Bir kromozom ya da kromozoma ait yapının kuşkulu olduğunu gösterir.

Kromozom Nomenklatür End : Endoreduplikasyon i : izokromozom inv : inversiyon inv (p+ q-) ya da inv (p- q+): Perisentrik inversiyon mat : Maternal pat : Paternal p : Kromozomun kısa kolu q : Kromozomun uzun kolu r : Ring (halka) kromozom s : Satellit t : Translokasyon

Kromozom Nomenklatür Kısaltma Anlam 46, XY Normal erkek 46, XX Normal dişi 45, X Turner sendromlu dişi 47, XXY Klinefelter sendromlu erkek 47, XYY Jacobs syndrome erkek 46, XY del (7q) Delesyon 7 47, XX+21 Dişi trisomi 21 46, XY t (7;9) (p21.1;q34.1) Erkek translokasyon

KROMOZOM ANOMALiLERi 1) Sayısal anomaliler 2) Yapısal anomaliler Kromozom anomalileri iki grupta incelenebilir. 1) Sayısal anomaliler 2) Yapısal anomaliler

1) Sayısal Anomaliler Kromozomların saylsal anomalisi iki önemli temel mekanizma ile meydana gelmektedir. a) Kromozomların ayrılamaması (non disjunction olayı). b) Kromozomların anafazda geri kalması (Anafaz lag olayı): Kromozomlar kutuplara çekilemezler. Ya kaybolur ya da bir tarafa katılırlar.

Kromozomların ayrılamaması (non disjunction olayı) Kromozom anomalilerini meydana getiren mekanizmalardan en önemlisi mayozda gametlere az, ya da çok sayıda kromozom gitmesidir. Bu durum ya mayoz ya da mitoz bölünmede olabilir. Meydana gelen bu olayın sonunda kromozom anöploidisi oluşmaktadlr. Nedeni ileri anne-baba yaşı, viral enfeksiyonlar, kimyasal ajanlar ve radyasyondur. Örneğin, Klinefelter Sendromu

Mayoz iki bölümlüdür. Kardeş kromatidler ayrılır Haploid Diploid Meiosis I (reduction division) Meiosis II (equational Homologlar ayrılır Her bir gamette bir kromozomdan bir kopya kalır..

Mayoz I : Redüksiyon Bölünmesi Profaz I (erken) (diploid) (geç) Metafaz I Anafaz I Telofaz I Nukleus İğ iplikleri zarı

Kromozomlar kondense olur. Nucleus zarı parçalanır. Profaz I Erken profase Homologlar eşleşir. Krossing over olur. Geç profaz Kromozomlar kondense olur. İğ oluşur. Nucleus zarı parçalanır.

Metafaz I Homolog kromozomlar ekvator plağında yerleşirler.

Anafaz I Homologlar ayrılır ve Kutuplara hareket ederler. Kardeş kromatidler Sentromerle bağlı olarak kalır.

Telofaz I Nucleus zarı oluşur. İğ yok olur. Citokinez hücreyi ikiye böler.

Mayoz II : Ekvasyon bölünmesi Profaz II (haploid) Metafaz II Anafaz II Telofaz II İdentik olmayan 4 yavru hücre

Profaz II Nucleus zarı parçalanır İğ oluşur.

Metafaz II Kromozomlar ekvator plağında dizilirler.

Anafaz II Kardeş kromatidler ayrılırlar ve zıt kutuplara giderler.

Telofaz II Nukleus zarı oluşur. Kromozomlar dekondanse olurlar. İğ kaybolur. Sitokinezle iki hücre oluşur.

Mayoz’un sonuçları Gametes 4 haploid hücre Her kromozomdan bir kopya Her genin tek alleli Farklı allellerin kromozom boyunca değişik yerleşimleri

Non-disjunction

1.Kromozomların Sayısal Anomalileri a) Öploidi (Euploidi) b) Anöploidi (Aneuploidi)

ÖPLOİDİ Bu durumda kromozom sayısı o organizma türü için normal olan haploid sayısının tam katları biçiminde artmaktadır. Örneğin insanda haploid sayı 23'tür,diploid sayı ise 46'dır. Haploid sayının 3 kat artması ile triploidi oluşmaktadır (bu durumda total kromozom sayısı 69 dur). 4 katı artması halinde tetraploidi oluşurken kromozom sayısı 92 olmaktadır. Genelde bu katlar şeklindeki artışa poliploidi denmektedir.

ÖPLOİDİ Poliploidinin nedeni hücre çekirdeği bölündüğü halde sitoplazma bölünmemesinin meydana gelmemesidir Yani sitokinez olamamaktadır. Buna en iyi omek endoreduplikasyon olayıdır. Endoreduplikasyon olayında kromatidler böliündüigü halde hücrede bölünme olmadığından, sentromerlerden bitişik 4-8 kromatid bir arada aynı hücrede goriilmektedir. Poliploidiye en iyi örnek insan kotü huylu tümor dokusunda ve spontan düşük materyalinde gösterilmiştir. Haploid sayısını "n" olarak gösterirsek,tirploidi 3n, tetraploidi 4 n'dir.

ÖPLOİDİ Triploidi (3n) genellikle ya yumurta hücresinin iki sperm tarafından döllenmesi ,ya da spermin veya yumurtanın olgunlaşma bölünmesi sürecinde birindeki yetersizlikle diploid bir gametin oluşması ve döllenmeye katılması ile gerçekleşir. 69,XXX 69,XXY 69,XYY En sık görülen;69,XXY

Triploid Karyotip

ÖPLOİDİ(EUPLOİDİ) Tetraploidi(4n) Haploid sayısının 4 katı olan koromozom takımı ile oluşmaktadır .Oluş mekanizması genelikle ilk zigot bölünmesinin tam yetersizliğidir . Tetraploidi normal rejenere karaciğer hücreleri ile diğer doku hücrelerinde görülmektedir .Bu durum endomitotik redüblikasyon olup ,kromozomlar iki kez bölünürken hücre bir kez bölünmektedir . Poliploidi normal olarak insan kemik iliği hücrelerinde bulunmaktadır .Megakaryositlerde haploid sayının 8-16 katı kadar kromozom bulunmaktadır.

Sayı anormallikleri Poliploidi- Triploidi (3N) 69,XXX 69,XXY 69,XYY Yaşamla bağdaşmaz. Tetraploidi (4N) 92,XXXX 92,XXYY

ANÖPLOİDİ(ANEUPLOİDİ) Bu tip anomalide kromozom sayısı normal diploid sayıdan (46),bir yada birkaç adet daha fazladır veya eksiktir.Euploididen farkı ,buradaki değişimin kromozomun haploid katları şeklinde olmayışıdır . Bir yada birkaç kromozom azlığına HİPOPLOİDİ Hipoploidiye en iyi örnek monozomidir. Örneğin;45;X0 Turner Sendromu Bir yada birkaç kromozom fazlalığına ise HİPERPLOİDİ denmektedir. Hiperploidiye en iyi örnek trizomidir. Örneğin; 47,XXY Klienfelter Sendromu 47,XX,+21 Down Sendromu 47,XX,+13 Patau Sendromu 47,XX,+18 Edward Sendromu

47,XX, 21 +

47,XX,+18

47,XY,+13

47,XYY

47,XX,+18

47,XYY

48,XX,+15,+16

47,XY,+13

Kromozomların Yapısal Anomalileri Bazen kromozomlar yapı ile ilgiIi anomaliler biçiminde karşımıza çıkmaktadırlar. Bunlar aşağıda ifade edilen yapılarda olmaktadır. I) Translokasyon 2) Delesyon ve ring kromozom 3) Duplikasyon 4) inversiyon 5) izokromozom 6) Sentrik fragment

I) Translokasyon Translokasyon kromozomlar arasında kromozomal materyalin transferidir. şöyle ki. her iki kromozomda oluşan kırıklar anormal yeni düzenlemeler yaparlar. Bu değişiklik ya da düzenlemede, herhangi bir DNA kaybı yoktur ve birey klinik olarak da normaldir. Buna dengeli translokasyon denmektedir. Böyle translokasyonun tıbbi anlamı gelecek nesil içindir. Çünkü bir dengeli translokasyon taşıyıcısı. dengesiz bir kromozom taşıyan çocuk sahibi olabilir.

I) Translokasyon Üç tip translokasyon bilinmektedir. a) Resiprokal translokasyon b) Sentrik füzyon (Robertsonian translokasyon) c) insersion (transpozisyon)

a) Resiprokal translokasyon Kromozomlar arasındaki materyal degişiminde, karşılıklı iki kromozomun distalinde kırık olmakta ve bunlar yer degiştirmektedirler. Böylece materyalce dengesiz iki kromozom meydana gelmektedir.

a) Resiprokal translokasyon

Translokasyon (2;15) Karyotip

b) Sentrik füzyon (Robertsonian translokasyon) İki akrosentrik kromozomda sentromere yakın kırıklar olduktan sonra bu iki parçanın sentromerde birleşmesi olayıdır. Özellikle D ve G grubu kromozomlar arasında olmaktadlr. Bu işlem sonucu iki akrosentrik kromozomdan bir normal görünümlü kromozom oluşmaktadlr.

ROBERTSONİAN TİPİ TRANSLOKASYON

Robertsonian translokasyon

Robertsonian translokasyon

Krosing over

KROSİNG OVER

c) insersion (transpozisyon) İnsersiyonal translokasyon için üç kırık gereklidir. Kromozomun birinde iki kırık oluştuktan sonra, kırılan parça başka bir kromozomda oluşan kırığın arasına girmektedir.

İNSERSİYON DELESYON NORMAL

2) Delesyon ve ring kromozom Bir kromozomun herhangi bir kısmının kaybına delesyon denir. Delesyon genellikle iki kırık arasındaki parçanın kaybı şeklinde olur (interstial delesyon). Delesyon bir sentromer kaybı yapacak kadar büyükse, oluşan asentrik kromozom bir sonraki hiicre bölünmesinde kaybolur. Bir kromozomun iki ucunda (telomerde) kırık olursa, geriye kalan klslmlar yapışma özelliği göstereceğinden, birleşerek ring kromozomunu oluşturur. Çünkü sadece telomer yapısı yapışma özelliği göstermemektedir.

DELESYON

TERMİNAL DELESYON

Deletion 16 Karyotype

Deletion 16 Karyotype

RİNG KROMOZOM

RİNG KROMOZOM

3) Duplikasyon Bir kromozom segmentinin iki kopyasısının bulunması halidir.Duplikasyon mayoz esnasında eşit olmayan krossing over sonucu oluşmaktadır.Bu durumda karşılıklı parça değişimi bir delesyonla sonuçlanmaktadır.Duplikasyon aynı zamanda translokasyonlu,inversiyonlu ya da izokromozomlu bir anne –babada oluşan mayotik olaylar sırasında olmaktadır. Duplikasyon delesyondan çok daha yaygındır ve genelikle daha az zararlıdır.

DUPLİKASYON

4) inversiyon İki kırık arasındaki kromozom parçasının kendi üzerinde 180 derecelik bir dönüş yaparak, tekrar kromozoma yapışmasıdır. İnversiyon kromozomun yalnızca bir kolunda olursa ve sentromeri içermezse parasentrik inversiyon denmektedir. İnversiyon sentromerin iki yanındaki kollarda kırıklar oluşturacak olursa ,yani sentromeride kapsarsa perisentrik inversiyon denir. Genellikle gen bölgelerindeki bu degişiklik klinik anormallikler içermemektedir. Ancak bir sonraki soyda kalıtsal olarak dengesiz soy üretebilir.

4) inversiyon İnversiyon olayı mayoz sırasında oluşan krossing over sonucu bazı dengesizliklere neden olmaktadır. Parasentrik inversiyon , bir krossing over ilmek içinde meydana gelirse olay disentrik ve asentrik kromatid oluşumuyla sonuçlanır. Bu her iki yapı, hücre bölünmesini üstlenmede yetersiz ve dengesizdir. Anormal soy üretmez: Aksine perisentrik inversiyonda kross-over ilmek içinde oluşursa, oluşan iki kromatidin her biri hem duplikasyona hem de delesyona sahip olacaktlr. Sonuçta normal olmayan çocuk meydana gelecektir.

PARASENTRİK İNVERSİYON

PERİSENTRİK İNVERSİYON

İnversion 3 ve İdeogram

İnversion 3 ve İdeogram

5) izokromozom Normalde bir kromozom boyuna (longütidinal) bölündügu halde, kromozomun (transvers) enine bölünmesidir. Böyle bir bölünmede, replikasyon sonucunda uzun kolun duplikasyonu olmaktadlr. Genellikle bu tür olay sentromerin üzerinde enine bölünme şeklinde bir yol izlemektedir. En sık gorülen X izokromozomdur. Bu tür bölünme olayında klinik anomali, kısa kolun monozomisi ve uzun kolun trisomisi biçimindedir. Y izokromozomu canlı dogumlarda görüldüğü halde. diğer kromozomların izokromozomu spotan düşük ile sonuçlanmaktadır.

6) Sentrik fragment Genellikle rutin karyotip sırasında rastIanan küçük., ek, metasentrik fragmenlerdir. Bazen ailesel ve ana-babalarda ya da atalarında mayoz sırasında oluşan sentrik füzyon ve translokasyon sonucunda meydana gelmektedir. Sentrik fragment yalnızca repetetiv olarak ribozomal DNA içermektedir. Klinik bir problem vemez. Bazen transkribe genlerin varlığı çocuklardaki anomalilerIe ilişkili olabilir.

Diğer Anomaliler 1)Mozaizm 2)Kimerizm 3)Hidatiform Mole

1)Mozaizm Bir bireyde zigotun ilk bölünmesinden sonra "ayrılmama" (non-Disjunction) ya da anafaz-lag (anafazda geri kalma) mekanizmasl ile, farklı kromozom sayıs taşıyan hücrelerin birlikteliğidir. Böylece normal hücre dizisi ile kromozom aberasyonu gösteren hücre dizileri beraber gorülür. Sık rastladığımız mozaik hastalar 46. XXI 47,XX+21 trizomisidir . Normal hücre serisinin varlığı klinik belirtilerde hafiflemeye yol açmaktadır. Anormal hücre serisi gonadla sınırlanmışsa, bazen normal, bazen de anormal çocuk oluşumu birbirini izleyebilir (gonadal mozaisizm).

2)Kimerizm Bazi bireylerde iki ayrı zigottan köken almış hücreler birarada olabilir. Bu durum. ayrı yumurta zigotlarında erken dönemde füzyon sonucu olabildigi gibi, yumurta ve kutup hiicresinin beraberce fertilizasyonu sonucu gerçekleşebilir.

3)Hidatiform Mole Anormal koriyonik trofoblast yapısının bulunduğu ve beraberinde embriyon formasyonunun oluşmadığı, koriyonik villüsların varlığı ve fötal damarlanmanın yokluğu ile beraber giden yapılardır. Villuslar şişip üzüm salkımı gorünümü almaktadırlar. Trofoblastik epitelyum değişim geçirerek koriyokarsinomaya dönüşebilir. Karyogram analizinde kromozom yapısı 46, XX olarak gorülmüştür. Ancak kromozomlar yalnızca babadan kaynak almıştır (androgenik) ve mole her lokusta homozigottur. Bu durum dollenmiş yumurta hücresinin kadın pronükleosunun dejenere olması ve erkek pronükleosunun diploidizasyonu sonucu oluşur.

OTOZOMAL KROMOZOM BOZUKLUKLARI 1- TRİZOMİK SENDROMLAR 2- DELESYON SENDROMLARI 3- PARSİYEL TRİZOMİ SENDROMLARI 4- KROMOZOM KIRIKLARI İLE SEYREDEN SENDROMLAR

TRİZOMİK SENDROMLAR Genellikle kalıtsal değildir. Sporadik İntrauterin, ekstrauterin gelişme geriliği Mikrosefali, zeka geriliği, çoklu konjenital boz.(MALFORMASYON) Dismorfi Merkezi sinir sis., kas bozukluk. Karekteristik dermatoglifik çiz.

DOWN SENDROMU (Trizomi 21) 1866 Langdom Down -Mongoloid İdiocy 1959 Jerome Lejeune 47,XX +G XY 1960 Polani ve Günalp translokasyon % 95 Klasik Down 47,XX,+21 veya 47,XY,+21 % 4 Translokasyon 46,XX,t(14;21) % 1 Mozaik 46,XX / 47, XX,+21

Maternal non-disjunction % 95 Mayoz I % 5 Mayoz II Görülme sıklığı 1 / 600 - 1 / 700 Anne yaşı 35 ğ% 1-2

Çekik badem göz, Dil dışarda pürüzlü Aşırı sekresyon Dişler geç ve düzensiz Boyun kısa ve geniş Ekstremiteler kısa Parmaklar künt- kısa Kalp has. % 40 öl. Zeka gerisi (Yürüme, tuvalet, konuşma ) Erkek infertil, kadın fertil

Simian çizgisi (%70) Oblik palpebral fissur (%100) Katarakt (%2) Epilepsi (%10) Basık burun kökü Brakisefali Klinodaktili Epikantus Skrotal dil Displastik kulak yapısı

KONJENİTAL KALP HASTALIĞI(%36) -Endokardial yastık defekti (% 41.33) -Ventriküler septal defekt (VSD)(%30.55) -Atrial septal defekt (% 16.6)

Down sendrom downslanting palpebral fissür

DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKÜR EDERİZ