Kromozomal Düzensizlikler

SAYISAL KROMOZOM BOZUKLUKLARI 46 kromozom dışında her hangi bir kromozom sayısı heteroploid olarak adlandırılır. Öploidi Anöploidi

Öploidi Haploid kromozom sayısının (n) tam katı kadar olan kromozom sayı değişikliklerini gösterir. Haploid (n = 23) Diploid (2n = 46) Poliploid: Triploidi (3n = 69) Tetraploidi ( 4n = 92) Gametlerin diploid olması ve Çekirdek bölünmesi olmasına karşın stoplazma bölünmesinin olmaması poliploidilere yol açar. Endomitoz Endoreduplikasyon

“Endomitoz” profaz ve metafaz normal olarak tamamlanır ancak anafazdan telofaza geçiş oluşmaz. “Endoreduplikasyon” kromozomlarda sentromer bölünmesi olmaz, 4 - 8 kromatidli kromozomlar ortaya çıkar.

Triploidi her kromozom için üç kopya taşıyan kişiler “triploid” dir. Karyotip; 69,XXX 69,XXY 69,XYY Nedenleri: İki spermle fertilize olmuş bir yumurta Haploid spermle fertilize olmuş diploid yumurta (1. mayozda hata) veya tersi kendiliğinden düşüklerde %17 yenidoğan ölümü /ölü doğumlarda %3

Fenotipik özellikler, triploid karyotipe yol açan fazla kromozom setinin anne ya da baba kaynaklı olmasına bağlı olarak değişir. Paternal set, anormal plasenta gelişimi ve parsiyel hidatiform mollere neden olur. Maternal set, gebeliğin erken dönemlerinde kendiliğinden gebelik kaybına neden olur.

Tetraploidi Haploid sayının dört kat fazla olduğu durumdur. Karyotip; 92,XXYY veya 92,XXXX Zigottaki erken dönem bölünme hatalarından kaynaklanır.

ANÖPLOİDİ Diploid kromozom sayısından bir/ bir kaç fazla veya eksik kromozom sayısını gösterir. (2n+1), (2n-1), … Otozomal ya da cinsiyet kromozomlarının sayısal farklılıklarıdır. Aynı anda birkaç kromozoma ait sayısal bozukluk birlikte olabilir, ancak genellikle tek kromozomda problem vardır. En sık görülen kromozom bozukluğudur, tüm gebeliklerin %3-4’ ünde görülür.

Hiperdiploidi: Trizomi (2n+1) 47,XX,+21 veya 47,XXY Tetrazomi (2n+2) 48,XXYY ya da 48,XX,+3,+3 Hipodiploidi: Monozomi (2n-1) 45, X Nullizomi (2n-2) 44,XX,-3,-3 En sık rastlanan anöploidi tipi trizomilerdir.

Temel kusur: Kromozom ayrılmaması (nondisjunction,sentromer bölünmesi olmaz) Anafazda geri kalma (anafaz lagging) Hata mitoz ya da mayoz bölünme sırasında olabilir.

Mayoz bölünmede hata

Mitotik hata

Normal 13,18, 21, X trizomi 18 ve trizomi 21 21 (green) 18 (Aqua)

Non-disjunction Dağılımı   Mayoz I Mayoz II Mitoz Maternal 21, 15, 16, X 18, 21, X 15, 18, 21, 8 Paternal X,Y 18, 21,X,Y 18, 21

Anöploidinin orjini Paternal % Maternal % Trisomy 13 15 85 45,X 80 20 47,XXX 5 95 47,XXY 45 55 47,XYY 100 0

Mozaisizm a ) Postzigotik b ) Prezigotik

Somatik mozaisizm Germinal mozaisizm Mozaiklik oranı yaşla ters orantılıdır! soma gamet Somatik mozaisizm Germinal mozaisizm

Kimerizm Bir bireyin farklı iki zigottan kaynaklanan iki veya daha fazla farklı genotipe sahip olması 46,XX/ 46,XY Kan transfüzyonu Kemik iliği nakli İkiz eşleri arasında kanama

Uniparental dizomi Homolog kromozomların her ikisinin de aynı Ebeveynden aktarılmasıdır. Kromozomların ikisi birden anneden ya da babadan aktarılır, Kromozom sayısı “46”, fenotip “anormal” 47 UPD olasılığı vardır; 22 otozomal ve Xmat/pat XY pat

Komplet UPD (holokromozomik) Mayoz 1 hatası Sıklıkla maternal UPD Mayoz 2 hatası, Mitotik/mayotik duplikasyon Sıklıkla paternal UPD Resesif mut. homozigotluğu

“Heterodizomi” 1. mayoz bölünme hatası sonucu, bir ebeveynin iki homoloğu birden aktarılır, heterozigot ve homozigot segmentler içerir. “İzodizomi” 2. mayoz bölünmede hata vardır, tek bir kromozomdan orjin alır, bu nedenle üzerindeki tüm segmentler için homozigottur.

izodizomi heterodizomi

Kendiliğinden düşükler Doğumsal morfolojik bozukluklar Kromozomların sayısal bozukluklar fenotipi etkiler Kendiliğinden düşükler Doğumsal morfolojik bozukluklar Kısırlık (infertilite) Kromozom sendromları

Yapısal kromozom bozuklukları 1. Dengeli bozukluklar (genetik kayıp yoktur) a. Yerdeğiştirme (translokasyon) karşılıklı (resiprokal) sentrik füzyon (robertsonian) araya girme (insersiyon) b. Ters dönme (inversiyon) parasentrik perisentrik

2. Dengesiz bozukluklar (genetik kayıp vardır) a. Kromozom parça kaybı (delesyon) Terminal İnsersiyonel b.Artma (duplikasyan) c. Yüzük (ring) kromozomu d. Izokromozom e. Marker kromozom

Translokasyon iki kromozomun kollarının tümü veya bir parçasının yer değiştirmesidir. * Her hangi bir gen veya kromozom parçası kaybolmadığı için dengelidir. * Bireyler fenotipik olarak normaldir. * Dengesiz gamet oluşumu söz konusudur.

Resiprokal Translokasyonlar Non-homolog kromozomlar arasında karşılıklı parça değiş tokuşu olur. En sık karşılaşılan translokasyon tipidir. Krossing-over sonrası gametlere dağılım (segragasyon) 2:2 , 3:1 veya 4:0 şeklinde olabilir. En sık görülen segregasyon tipi 2:2 dir. 3:1 segregasyon

t (3q;11p)

Komşu 2 Komşu 1 alternate

Robertson tipi Translokasyonlar Akrosentrik kromozomlar arasındaki sentrik füzyon sonucu oluşur. Taşıyıcılarda kromozom sayısı 45 dir. Kromozom veya gen kaybı olmadığı için dengeli anormalliktir. Fenotipi normal olan bu bireylerde gametlerde dengesiz dağılım olur. *rob(13q14q) en sık gözlenen tiptir.

İnsersiyonel translokasyonlar Oluşumu için üç kırık gerekir bu nedenle nadir olarak gözlenir Direk insersiyon, kopup araya giren parça orjinal konumunu yeni yerleşiminde korur Ters(inverted) insersiyon, kopan parça ters dönerek yerleşmiştir Dengesiz gamet oluşumu nedeniyle anormal bebek riski %50 dir

İnversiyon (tes dönme) Kromozomda iki kırık oluşur ve ayrılan parça ters dönerek tekrar aynı kromozoma yerleşir Kromozom kırığının aynı kolda veya her iki kolda birden olmasına göre iki tiptir; 1. Perisentrik 2. Parasentrik

Perisentrik İnversiyon Kromozom morfolojisi değişir Sitogenetik olarak kolay saptanır Mayoz 1 deki krossing over sırasında düğümlenme olur Kromozom parçasının duplikasyonu veya delesyonunu içeren dengesiz gametler oluşur. Bunların yanında Normal kromozom ve inversiyon taşıyıcısı İki dengeli gamet oluşur

hc-forum.net

Parasentrik İnversiyon Aynı kolda iki kırık oluşur ve ayrılan parça ters dönerek yapışır Kromozomda şekil bozukluğu yapmaz band özelliğini değiştirir Sitogenetik olarak saptanması her zaman mümkün değildir, moleküler sitogenetik yöntemler tanımlamada yardımcı olabilir Normal ve dengeli inversiyon taşıyan Gametler yanında tipik olarak asentrik veya disentrik Kromozomlar içeren gametler vardır Son ikisi yaşamla bağdaşmaz Parasentrik inversiyon taşıyıcılarının yaşayan çocuklarında bu nedenle anormal karyotip beklenmez!

45, XY,-14 B. 46, XX,-12,+18 C. 47, XXY D. 46, XX, t(3;5)(q21;p13) E. 46, XY, inv(9)(p11q12) F. 45, XX, rob(13q;14q) G. 46,XX,dir ins(2)(p13q21q31) Monozomi Monozomi ve Trizomi Trizomi Resiprokal translokasyon İnversiyon Robertsonian translokasyon Direk insersiyon

DENGESİZ YAPISAL KROMOZOM ANORMALLİKLERİ Homojen staining region(hsr) Delesyon Duplikasyon Ring kromozom İzokromozom Disentrik kromozom Asentrik kromozom Marker kromozom Homojen staining region(hsr) Double minute

Delesyon: kromozomun bir parçası kayıptır Kromozomun uç kısmında (terminal delesyon) Kromozomun içinde (insersiyonel delesyon) İnsersiyonel tip daha çok görülür Nedenleri: 1. Spontan krossing-over hataları. 2. Translokasyon ve inversiyon gibi dengeli kromozom yapı bozukluğu taşıyıcılarının gametogenezisi. Sıklığı 7000 canlı doğumda 1 dir Gen kaybı nedeniyle dengesiz yapısal bozukluktur.

Duplikasyon: kromozomun bir parçasından iki kopya vardır. Genellikle delesyondan daha az zararlıdır ancak dengesiz genetik materyal nedeniyle fenotip anormaldir. Nedenleri: 1. Krossing-over hataları. 2. İnversiyon ve translokasyon taşıyıcılarının gametogenezi sırasındaki hatalar. Tandem ters tandem nontandem

Ring Kromozomu Kromozomların her iki kolunda terminal kırık sonucu yapışkan uçların birleşmesi ile oluşur. Her kromozomda olabilir ancak X kromozomunda sıktır. Tümör dokularında ve spontan düşüklerde sık rastlanır.

İzokromozomlar Kromozomun bir kolunun kaybı, diğer kolunun ayna görüntüsü şeklinde duplikasyonu söz konusudur. Sentromerik bölünme yatay olursa izokromozom meydana gelir. En sık X kromozomunda görülür Turner sendromuna neden olur.

Disentrik ve Asentrik kromozomlar Bir kromozomda iki sentromer olması ya da hiç sentromer olmaması durumudur. Çoğunlukla inversiyon taşıyıcılarının mayozdaki krossing-over hatalarından kaynaklanırlar. Disentrik kromozom diğer nedenleri; 1. Sentromer taşıyan iki akrosentrik kromozomun birleşmesi (Rob. Trans.) 2. Non homolog sentromerli iki kromozomun kırık sonrası birleşmesi

Marker kromozom (Supernumerary kromozom, extra structurally abnormal chromosome) Tanımlanamayan fazla bir kromozom parçasıdır. Genellikle 15 veya X kromozomuna ait bir parçadır. Tanımlanması için özel teknikler kullanılır (C bant NOR bant, FISH vb). İçerdiği genlere bağlı olarak fenotipik bozukluklara yol açar. Genellikle mozaik olarak saptanırlar. De novo olarak saptanma olasılığı 1/ 2500 .

47,XY,+ mar 47,XY,+idic(15)(q10q10)

KROMOZOM ADLANDIRILMASI - I p kısa kol q uzun kol cen sentromer del delesyon 46,XX,del(5p) der derivatif kromozom der(1) dic disentrik kromozom dic(X;Y) dup duplikasyon dup(5p) fra frajil bölge 46, Y,fra(X)(q27.3) i izokromozom 46,X,i(Xq) ins insersiyon inv inversiyon inv(3)(p25q21) mar markır kromozom 47,XX,+mar mat maternal orijin 47,XY,+der(1)mat pat paternal orijin

KROMOZOM ADLANDIRILMASI - II r ring kromozom 46,X,r(X) rcp resiprokal translokasyon rob Robertson tipi translokasyon 45,XY,der (13;21)(q10;q10) t translokasyon 46,XX, t(2;8)(q21;pI3) ter terminal (uç) 46,X,Xq-(pter q21) + kromozom kazancı 47,XX,+21 - kromozom kaybı 45,XX,-14,-21,+t(14q;21q) : kopma 5qter 5p15: :: kopma ve birleşme 2pter 2q21::8p13 8pter

46,X,i(Xq) X kromozomunun ........ Kolunda........ 46,XY,r(1) ....... 1 kromozomu 47,XX,+mar Kromozom sayısı .... Fazladan bir.......... Kromozom var 45,dic(X;Y) X ve Y kromozomları ........... Olduğu halde birleşmiş 46,XY,del(5p) 5. Kromozomun ....... Kolunda ........... Var 46,XX,del(6)(q11 q36) 6. Kromozomun ........ Kolu 11 ve 36. ......... Arası.........