UYKUDA SOLUNUM BOZUKLUKLARININ KOMPLİKASYONLARI Prof.Dr. Oya İTİL DEÜTF Göğüs Hastalıkları AD DEÜTF Uyku Bozuklukları ve Epilepsi Merkezi İZMİR

Too many people die there!” Mark Twain “Don’t ever go to sleep. Too many people die there!” Mark Twain

Komplikasyonlar Uyku Apne GAUH Nörokognitif bozukluk Trafik kazaları Hipertansiyon Kardiyovasküler hastalık İnsülin direnci Nefrolojik Hematolojik

Kardiovasküler sistem Hipertansiyon Kardiak aritmiler Sol kalp yetmezliği Koroner arter hastalığı Sağ kalp yetmezliği / pulmoner hipertansiyon Serebrovasküler hastalık

KARDİYOVASKÜLER KOMPLİKASYONLARIN PATOFİZYOLOJİSİ (Dincer HE KARDİYOVASKÜLER KOMPLİKASYONLARIN PATOFİZYOLOJİSİ (Dincer HE. Respiration 2006;73:124–130) H. Erhan Dincer.Respiration 2006;73:124–130

Sistemik HT 1980 : OSAS – HT HT’da OSAS : % 30 OSAS’da HT : % 30-50 OSAS + Obezite : HT için risk faktörü OSAS’ ı olmayan obezlerde HT görülme riski , nonobezlere oranla 2.1 kat fazla OSAS’lı obezlerde bu risk , nonobezlerin 4.3 katı

OSAS VE HT PATOFİZYOLOJİSİ Wolk R, Shamsuzzaman ASM. Hypertension 2003; 42: 1067–1074.

OSAS’lılarda HT Mekanizmaları HİPOKSEMİ INTRATORASİK BASINÇ DALGALANMALARI BARORESEPTÖR FONKSİYONU VASKÜLER DİSFONKSİYON PLAZMA ADENOZİN DÜZEYİ 

Tüm HT’lulara OSAS’ın sık görülen semptomlarının sorulması gerekir. Semptom olmasa bile ; - 24 saatlik monitorizasyonda kan basıncında nokturnal % 10 veya daha fazla artış varsa - Holterde belirgin sinüs taşikardisi varsa - Sekonder nedenler ekarte edildikten sonra HT medikal tedaviye yanıt vermiyorsa OSAS düşünülmelidir !

HT’lu OSAS’lılarda İlaç Seçimi OSAS’ı kötüleştirmeden HT’u iyileştirmeli Reserpin , Clionidin uykululuğu arttırabilir β-blokerler bloğa neden olabilir , bradikardiyi arttırabilir. Metoprolol , REM’deki HT’a etkisiz kalır. İstirahat , egzersiz ve uykudaki kan basıncını düzenleyebilmeli Sol ventrikül HT’sini düzeltebilmeli Yan etkisi olmamalı

CPAP tedavisi ve HT

KARDİYAK ARİTMİLER OSAS’lıların yarısında aritmiler görülebilir Normal uykuda : Kalp hızı NREM’de azalır , REM’de hafif artar Apnede FAZ 1’de : Kalp hızı sabit kalır FAZ 2’de : NREM’de taşikardi REM’de bradikardi FAZ 3’de : Taşikardi

OSAS ve ARİTMİ En sık sinüs bradikardisi (%7), sinüs arrest(%8), A-V bloğu (%11) Ventriküler prematür atımlar, ventriküler taşikardi (%1-3), sinüzal taşikardi (%1-3) Guilleminault C. Am J Cardiol 1983; 52: 490–494. Gula LJ. Heart 2004 Mar;90(3):347-52. Review. OSAS’lıların yarısında aritmiler görülebilir Normal uykuda : Kalp hızı NREM’de azalır , REM’de hafif artar Apnede FAZ 1’de : Kalp hızı sabit kalır FAZ 2’de : NREM’de taşikardi REM’de bradikardi FAZ 3’de : Taşikardi Although most arrhythmias detected during sleep are benign, they may indicate an underlying disorder in need of investigation and treatment c Sinus bradycardia, sinus pauses up to two seconds in duration, and type 1 second degree atrioventricular block are commonly observed during sleep, and are generally benign c Nocturnal arrhythmias associated with structural heart disease or associated symptoms warrant investigation and consideration for specialist referral c Rates of sudden cardiac death, ventricular arrhythmias, and shocks delivered by implantable cardioverter-defibrillators are highest upon awakening in the morning hours, likely related to changes in autonomic tone c Obstructive sleep apnoea, a condition which may predispose to serious cardiovascular sequelae, can cause cyclic variation of the heart rate during sleep. This may be detected incidentally and provide a clue to the diagnosis c Sudden infant death syndrome is characterised by sudden death during sleep which is likely arrhythmic in origin. Recent evidence implicates repolarisation abnormalities as a possible underlying aetiology in a small proportion of patients c Sleep apnoea—central and obstructive—is prevalent among patients with chronic congestive heart failure. This predisposes to further cardiovascular events, including arrhythmias, which may be prevented by recognitio

Bradiaritmi Bradikardi ( 40 /dk altında kalp hızı ) % 7 1-3. derece AV blok % 11 2,5 sn’den uzun süren sinüs arresti % 8 İntratorasik negatif basınç direkt yolla vagal tonusu arttırır. Uzamış bradikardide myokardın perfüzyonu bozulur.

Taşiaritmi Hipoksi Arousal Vagal stimülasyon azalması Asidoz sempatik aktivite artışı

Ventriküler prematür atım Saturasyon > % 90 %40 < % 90 %80 AHİ > 40 % 70 Ventriküler taşikardi % 1-3 Sinüzal taşikardi % 1-3

İSKEMİK KALP HASTALIĞI Uyku sırasında tekrarlayan hipoksemiler Sistemik HT Artmış sempatik aktivite aterosklerozu kolaylaştırmaktadır !

KAH olan hastaların %50’sinde OSAS OSAS ve KAH Anjiografi ile KAH saptanan kadın hastaların %30’unda, erkek hastaların %37’sinde OSAS Mooe T. Chest. 1996;109:659-663 Mooe T. Am J Med. 1996;101:251-256 KAH olan hastaların %50’sinde OSAS Andreas S. Cor Art Dis. 1996;7:541-545

OSAS ve KAH PATOFİZYOLOJİSİ Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome: an oxidative stress disorder. Sleep Med Rev 2003;7:35–51.

Drager LF. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:613-18 OSA,geniş arterlerin yapısal ve fonksiyonel özelliklerini değiştirerek ateroskleroz riskini arttırır. Karotid arterde erken ateroskleroz, düşük arteriyel kompliyans Karotid intima-media kalınlığı ve çapında artış Drager LF. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:613-18

Altta yatan Koroner Arter Hastalığı (KAH) olan olgularda ST segment depresyonu Anjina pektoris Nokturnal anjinalar Özellikle uzun apnelerin olduğu REM döneminde iskemik episodlar Nitratlardan etkilenmezler.

ANİ ÖLÜM Kalp hızı değişiklikleri Malign aritmiler İskemik kalp hastalıkları AMİ

CPAP ve KARDİVOVASKÜLER OLAYLAR LLL

SOL KALP YETMEZLİĞİ Kapalı hava yoluna karşı yapılan inspiryum intratorasik (-) basınç artışı sağ kalbe venöz dönüş  interventriküler septumda sola kayma sol ventrikül dolum yetersizliği sol ventrikül stroke volüm  Bu duruma bradikardi eklenince kardiyak output % 30-50  Artmış sol ventrikül afterloadu kardiyak iş yükü  + sistemik HT sol kalp yetmezliği

KKY olanların %50'sinde OSAS Alchanatis M. Eur Respir J 2002; 20: 1239–124 OSAS KKY riskini 2.38 kat artırır. Nieto FJ. Sleep Heart Health Study. JAMA 2000;283: 1829–1836

OSA % 11-38, CSA % 33-42 KKY olan olgularda OSA açısından risk faktörleri Erkek cinsiyet Obezite ( erkekte ) ≥ 60 yaş ( kadında )

CSA açısından risk faktörleri Erkek cinsiyet ≥ 60 yaş Atrial fibrilasyon Uyanıklık PaCO2 ≤ 38 mm Hg OSA varlığında KKY riski 2.2 kat artar. Arzt M. Am J Respir Crit Care Med 2006;1300-8

CPAP ve KALP YETMEZLİĞİ

PULMONER HT VE SAĞ KALP YETMEZLİĞİ FAZ 1 : Sistolik ve diyastolik PAP hafif azalır. FAZ 2 : PAP artmaya başlar. FAZ 3 : PAP maksimum düzeye yükselir. REM döneminde bu değişiklikler daha belirgindir.

PAP’daki değişikliklerin nedenleri Hipoksi Artmış intratorasik negatif basınç Artmış otonomik aktivite OSAS’lıların % 10-20’sinde PH Tedaviye rağmen gerilemeyen PH ve sağ kalp yetmezliği

Overlap sendromunda artmış PHT insidansı Weitzenblum E. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 345–349 Chaouat A. Chest 1996; 109: 380–386 OSAS hastalarında PHT görülme sıklığı %20- 41 Sanner BM. Arch Intern Med 1997; 157: 2483–2487 Sajkov D. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 416–422 Bady E. Thorax 2000; 55: 934–939 FAZ 1 : Sistolik ve diyastolik PAP hafif azalır FAZ 2 : PAP artmaya başlar FAZ 3 : PAP maksimum düzeye yükselir REM döneminde bu değişiklikler daha belirgindir

Hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon, remodeling (NO) CPAP tedavisi ile sağ ventriküler disfonksiyonda düzelme Nahmias J. Eur Respir J 1996; 9: 945–951

Pulmoner Sonuçları Overlap Sendromu Bronşial hiperreaktivite

OVERLAP SENDROMU OSAS’ın KOAH, astım, interstisiyel akciğer hastalıkları, kistik fibrozis gibi hastalıklarla birlikte görülmesi OSAS’lı olguların % 11’inde KOAH KOAH’lıların % 6’sında OSAS

BRONŞİAL HİPERREAKTİVİTE( BHR ) Apneler astım ataklarını provoke eder. Astımlı olmayan OSAS’lılarda da BHR gösterilmiştir ( %22 ) Apne sırasında oluşan hipoksi, karotid cismi uyarmakta, refleks bronkospazm oluşmaktadır. Müller manevrası ile N. Vagus uyarımı sonucu bronkokonstriksiyon oluşmaktadır. ÜSY çapının mekanik olarak daralması bronkokonstriksiyona neden olmaktadır.

Nörolojik Sonuçları SVO Gündüz aşırı uykululuğu Sabah baş ağrıları Nokturnal epilepsi Huzursuz ve yetersiz uyku

OSAS ve SVO İnme hastalarının %45-90'inde OSAS Mohsenin V. Arch Phys Med Rehabil 1995; 76: 71–76 Wessendorf TE. J Neurol 2000; 247: 41–47 Bassetti C. Sleep 1999: 22; 217–223 Ülkemizde 115.000/yıl iskemik stroke (Tahmini %50’sinde OSAS mevcut) Horlayanlarda SVO 1.8 kat fazladır. Hu FB. J Am Coll Cardiol 2000;35:308-313 167 inme vakasının 1/3’ünde uykuda m.g. Palomaki H. Stroke 1989;10:1311-1315 Normal uykuda NREM’de serebral kan akımı ve intrakranial basınç azalır , REM’de artar. OSAS’lılarda ise hipoksi ve apne süresi ile bağlantılı olarak TA ve intrakranial kan basıncı artar ve hiperkapninin yol açtığı serebral vazodilatasyonla serebral kan akımı azalır. Ancak frontal bölgede kortikal arousallara bağlı olarak serebral kan akımı artmaktadır

OSAS ve İNME FİZYOPATOLOJİSİ İnme OSAS’a mı neden olmakta? Yoksa OSAS mı inme için risk oluşturmakta? Patofizyolojisi Silvestrini M. Stroke 2002;33: 1782-85. Netzer N. Stroke 1998; 29: 87–93. Hoffstein V. Chest 1994; 106: 466–471. SA ↓

Sabah baş ağrısı Gece boyunca tekrarlayan hipoksemi Hiperkapni Serebral kan akımında bozulmalar Sistemik kan basıncında artış İntrakranyal kan basıncında artış Sık tekrarlayan arousallar nedeniyle uyku bölünmeleri Uyku sırasında oluşan anormal motor aktivite

Nokturnal epilepsi Tekrarlayan apne ve arousallar otonom sinir sistemi aktivasyonu motor aktivite  nokturnal epilepsi

GAUH % 22-75 OSAS’lıların trafik kazası yapma oranı normal popülasyondan 2-7 kat fazla

OSAS ve TRAFİK KAZASI Uykulu araba kullanma trafik kaza riskini 8.2 kat artırmakta Connor J. Accid Anal Prev33;31-41 OSAS’ı olanlarda 2.5 kat fazla trafik kazası riski (metaanaliz) Sassani A. Sleep2004; 27: 453-458 Trafik ve İş Kazaları 2-7 kat fazla Sarhoş sürücülere eşdeğer performans GAUH olanların yarısında trafik ,yarısından fazlasında iş kazası 156 kamyon sürücüsünün % 87’sinde OSAS %46’sı orta veya ağır

316 kamyon şoförü % 29.7 trafik kazası Kaza yapanların % 20.2’si uyuma sonucu % 78.9’unda horlama Boyun çevresi ve VKİ Fidan F. Tuberk Toraks 2007; 55:278-84

OSAS’lı hastaların sürücülük performansları kanındaki alkol düzeyi yüksek olan kişilerinkine yakın bulunmuştur.

OSAS ve TARİHTEKİ FACİALAR CHERNOBYLE, EXXON VALDEZ

CPAP TEDAVİSİ ve TRAFİK KAZASI Findley L. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:857-859

OSAS-TRAFİK KAZALARI GENELGE 26-EYLÜL-2006 TARİHLİ RESMİ GAZETEDE SÜRÜCÜ BELGESİ ALMAK İÇİN GEREKLİ ŞARTLARI DÜZENLEYEN GENELGE YAYINLANMIŞTIR 3) Uyku bozuklukları (Obstrüktif Uyku Apnesi Sendromu, gündüz aşırı uyuklama hali) ile ilgili; a) Her sürücü adayına uygulanacak anketin incelenmesi sonucunda horlama, tanıklı uyku apnesi ve/veya yoğun gün boyu uyuklama hali olup ilgili uzman hekim tarafından Obstrüktif Uyku Apnesi Sendromu olduğu düşünülen adaylardan polisomnografi raporu istenir. Profesyonel ehliyet talep eden 45 yaşından büyük ve vücut kitle indeksi 25 ve üzerinde olanlardan ise mutlaka polisomnografi raporu istenir (Bu kişiler çalıştıkları sürece her sene bu testi tekrarlamak ile yükümlüdürler.) b) Polisomnografi raporuyla apne/hipopne indeksi 15'den yüksek olanların profesyonel ehliyet alabilmeleri için medikal ve/veya cerrahi müdahaleler ile indeksleri 15'in altına inmeli ya da sürekli CPAP veya BPAP kullanmalıdırlar. Tedaviye hasta uyumu ile birlikte semptomların kontrol altına alındığının ve/veya apne/hipopne indeksinin 15 veya altına indiğinin ilgili uzman hekim tarafından rapor ile tespit edilmesi halinde ve yıllık kontrol muayeneleri şartıyla ehliyet verilebilir. Aksi taktirde her iki gruptaki adaya da sürücü olur raporu verilmez veya verilmiş olan sürücü belgesi geri alınır.

Endokrin Sonuçları İNSULİN REZİSTANSI GROWTH HORMON SALINIMINDA AZALMA (OBESİTE) LİPİDO AZALMASI, İMPOTANS METABOLİK SENDROM

Libido azalması ve empotans % 28-50 Hipotalamik-hipofizer-testiküler fonksiyon bozukluğu AHİ ile korele

OSAS ve EMPOTANS OSAS’lıların % 28-50’sinde empotans görülmektedir OSAS’lılarda empotans nedenleri : Depresyon, hipotalamik-hipofizer-testiküler fonksiyon bozukluğu Empotans ile AHİ korelasyon gösterir Margel D. Urology. 2004 Mar;63(3):545-9 Hafif OSAS’lıların % 53.8’inde ,ağır OSAS’lıların ise % 54.5’unda libido azalması Köktürk ve ark. CPAP ile testesteron düzeyi artar Goncalves MA. Sleep Med. 2005 Jul;6(4):333-9

Obezite Normalde yavaş dalga uykusunda salınan Growth hormon, OSAS’lılarda derin uyku kaybı nedeniyle supresedir lipoliz bozulur obezite  OSAS’lı çocuklarda büyüme ve gelişme geriliği Hiperinsülinemi J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):5052-7 Leiberman A. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2006;70(10):1675-82

İnsülin direnci AHİ ve SaO2 ile insülin direnci arasında net bir ilişki vardır. Metabolik etkiler oksijen desaturasyonuyla ilişkili OSAS’da % 20 CPAP kullanımına başladıktan 3 ay sonra metabolik bozukluk düzelir.

Hipoksinin glikoz metabolizması üzerine etkisi İnsülin duyarlılığında azalma Kortizol ve norepinefrin düzeyinde artma

Adipoz doku kaynaklı inflamatuvar mediatörler IL-6 insülin direnci TNF- insülin direnci Adipoz doku kaynaklı leptin Obezlerde yüksek Leptin direnci hiperinsülinemi OSAS’da hipoksi leptin 

Tip-2 DM OSAS’da Tip-2 DM % 30 Tip-1 diyabetli çocuk hastalarda ve diyabetik nöropatili erişkin hastalarda sık Sleep Heart Health Study OSAS ve Tip-2 DM arasında bağımsız bir ilişki var DM bazal ventilatuvar fonksiyonları baskılar

2668 habitüel horlamalı erkek 10 yıl sonunda yüksek diyabet insidansı 69852 kadın 10 yıl sonunda yaş, VKİ, sigara ve aile öyküsünden bağımsız olarak horlayanlarda diyabet 2 kat fazla

Metabolik Sendrom Temel patofizyolojik olay insülin direnci ve hiperinsülinizm Artmış bel çevresi Yüksek kan basıncı Yüksek AKŞ Yüksek TG düzeyi Düşük HDL kolesterol düzeyi

Mikroalbuminüri Hiperkoagülopati Artmış inflamasyon Endotelyal disfonksiyon Sempatik aktivasyon OSAS’da prevalans yüksek

OSAS ve METABOLİK SENDROM OSAS’ı olan hastaların %53’ünde beraberinde metabolik sendrom mevcuttu. M Ambrosetti M. J Cardiovasc Med 2006;7:826-829

Nefrolojik Sonuçları Noktüri ( %28 ) Apne sırasında tekrarlayan hipoksi ve intraplevral negatif basınçtaki dalgalanmalar sonucunda sağ atrium duvarında oluşan gerilmelerle ANP salınımı artar renin-anjiotensin-aldosteron sistemini baskılar, idrar ve sodyum atılımı artar. Proteinüri Nokturnal enürezis

Noktüri miktarı AHİ ile doğru orantılı ANP artışı sonunucu OSAS’lıların %28’inde gece 4-7 kez tuvalete gitme (Noktüri ve nokturnal enürezis) Umlauf MG. Sleep. 2004 Feb 1;27(1):139-44. Patwardhan AA. Sleep. 2006 Oct 1;29(10):1301-6 Noktüri miktarı AHİ ile doğru orantılı Proteinüri sıktır , ancak mekanizması bilinmemektedir ve n-CPAP ile düzelmektedir Iliescu EA. Clin Nephrol. 2001 Mar;55(3):196-204

Gastrointestinal Sonuçları GÖR ÜSY obstrüksiyonu sırasında , artmış solunum çabası ve abdominal basınçla gastrik basınç artışı GÖR Geceleri göğüste yanma Zanation AM. Sleep Med Rev. 2005 Dec;9(6):453-8 Talwar V. Dig Liver Dis. 2006 Feb;38(2):82-4. Epub 2005 Dec 19

Lipid metabolizması ve hepatik steatoz İntermittan hipoksemi Hiperlipidemi Hepatik steatoz % 50 OSAS

Hematolojik Sonuçları Sekonder polisitemi %10 Normalde uykuda eritropoetin azalırken, OSAS’lılarda bu azalma olmaz. Choi JB. Sleep Breath. 2006 Sep;10(3):155-60

Psikiyatrik sonuçları Depresyon (%30) Anksiyete ve ajitasyon Bilişsel bozukluk

Kişilik değişiklikleri Agresiflik , irritabilite Karar verme yeteneğinde azalma, hafızada zayıflama, unutkanlık, konsantrasyon güçlüğü, dikkat azalması Kişilik değişiklikleri Agresiflik , irritabilite El-Ad B. Int Rev Psychiatry. 2005 Aug;17(4):277-82 Yantis MA. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 1999 Oct;37(10):28-34

OSA, majör depresif bir epizodun semptomlarını kolaylıkla taklit edebilir.

Depresyon, OSAS’da görülen en sık ruh durumu bozukluğudur.

Kadınlarda depresif semptomlar daha fazla Smith R. Chest 2002;121:164-72 Shepertycky MR. Sleep 2005;28:309-14 Pillar G. Chest 1998;114:697-703 Quintana –Gallego E. Respir Med 2004;98:984-9

Diğer İşitme kaybı Glokom Mortalite Yıllık mortalite % 2-3

Horlama sonucu İŞİTME KAYBI (gürültü şiddeti 65 dB)

Tedaviye dirençli glokomlarda OSAS? Tekrarlayan apneler sırasında intrakranial basınç artışı sonucu göz içi basınç artışı GLOKOM Tedaviye dirençli glokomlarda OSAS? Adatia FA. Can Fam Physician. 2005 Sep;51:1229-37