Protein ve Amino Asit Metabolizması Dr. Suat Erdoğan Kasım 2013

Içerik Proteinlerin önemi Sindirimi Amino asitlerin yıkımı Transaminasyon ve deaminasyon reaksiyonları Amonyak açığa çıkışı Üre sentezi Karbon iskeletin metabolizması Amino asit metabolizması hastalıkları

Proteinli beslenme En önemli beslenme problemi, diyetle az protein alınmasıdır. Az gelişmiş ülkelerin başlıca beslenme sorunudur. Gelişmekte olan ülkeler ile gelişmiş ülkelerde ise özellikle hamile, emzirmekte olan kadınlar, yeni doğan bebekler, fakir ve yaşlı kişiler ile hayat tarzı olarak proteince zengin gıdaları almayan kişiler arasında görülmektedir.

Diyetteki proteinlerin başlıca fonksiyonları Içerdikleri amino asitler, vücut proteinlerinin sentezi için kullanılırlar. Amino asitlerin karbon (C) iskeletleri enerji elde etmek üzere okside olabilirler. Karbon ve azot (N) atomları N içeren metabolitlerin sentezinde kullanılabilirler. Glikoz gibi N içermeyen moleküllerin sentezinde kullanılabilirler.

Diyetteki ve vücuttaki proteinlerden sağlanan amino asitler ile başlıca karaciğerde olmak üzere vücutta sentezlenen amino asitler organizmanın genel amino asit havuzunu (pool) oluşturur. Besin proteini Vücut proteini AMİNO ASİT HAVUZU N Metabolik ara ürünler

Protein turnover Catabolism Synthesis Amino acids Protein Gut Deposition Catabolism Gut Synthesis Degradation

Proteinler depo edilemez Karbonhidrat ve lipidlerin aksine proteinler ve amino asitler, vücut tarafından özel hücrelerde depo edilemezler. Buna karşın proteinler yapısal oluşum, biyokatalizör (enzim), hormon ve büyüme faktörleri gibi şekillerde bütün hücrelerde bulunurlar. Açlık durumunda, başta albumin olmak üzere çok miktarda plazma proteini, hücre içi enzimler (proteazlar) tarafından amino asitlerine hidroliz olurlar.

Proteinlerin sindirimi Diyetteki proteinler sindirim sistemindeki proteolitik enzimler ve peptidazlar tarafından amino asitlerine parçalanırlar. Proteinler, ince barsaklardan emilemeyecek kadar büyüktürler bu sebeple amino asitlerine kadar parçalanmaları gerekir. Ancak çok az miktarda olmak üzere bazı küçük proteinler ve peptitler barsak tarafından doğrudan emilebilirler.

Besinsel proteinlerin sindirimi Üç aşamada gerçekleşir Mide: Pankreas: İnce bağırsak:

Mide Proteinlerin mideye geçişi gastrik mukozada G hücrelerinden gastrin salınımını uyarır. Bu da kan yoluyla yine gastrik mukozaya etki ederek parietal hücrelerden HCL, seröz hücrelerden pepsinojen salgına neden olur. Pepsinojen pepsin’e dönüşür. Pepsin asidik ortamda etkindir ve metiyoninin katıldığı peptit bağlarını yıkımlar.

Pankreas Asidik mide içeriği ince bağırsağa gelmesiyle gastrointestinal sistem hormonları olan sekretin ve kolesistokinin salınır. Pankreasın asiner hücrelerinden endopeptidaz ve karboksipeptidazlar salınır. Sekretin de bikarbonat salınımını sağlar. İnce bağırsağa gelen proteinler tripsin, kimotripsin ve elastaz enzimler tarafından daha küçük yapıdaki oligopeptit ve amino asitlere parçalanır.

İnce bağırsak İntestinal (bağırsak) hücre yüzeylerinden salınan aminopeptidazlar ve dipeptidazlar sindirimi sürdürür. İnce bağırsak epitel hücreleri, serbest amino asitleri ve dipeptitleri absorbe eder. Hücrelerin sitozolünde dipeptitler amino asitlere yıkılır. Portal sisteme yalnızca serbest amino asitler geçebilir.

Peptid bağının hidrolizi

Proteinlerin hidrolizi (sindirimi)

Protein, peptit ve amino asitlerin yıkılımları ve rezorpsiyonu Proteazlar (proteolitik enzimler) Midede salgılananlar: Pepsin Gastriksin (çocuklarda) Pankreastan salgılananlar: Tripsin Kimotripsin Karboksipeptidaz A Karboksipeptidaz B Elastaz Bağırsaklardan salgılananlar: Aminopeptidazlar

Digestion and absorption of proteins

Peptit ve amino asitlerin absorpsiyonu Sindirilen proteinlerden oluşan serbest amino asitlerin duodenumda kalış süreleri çok kısadır. Absorbe edilen amino asitler portal dolaşımla karaciğere taşınırlar. Bebeklerde peptitler de (globulinler) absorbe edilirken erişkinlerde sadece amino asitler bağırsaklardan emilebilir. Bağırsaklardan aktif transport ile emilirler Mukoza hücrelerindeki bu transport Na+ varlığına bağlıdır.

Yıkım olayları genelde uzun ve karmaşıktır Katabolizma sırasında ortaya çıkan pek çok ara ürün biyolojik moleküllerin sentezinde öncül madde olarak kullanılırlar Omurgalılarda amino asit katabolizması büyük oranda karaciğerde, daha az oranda ise böbreklerde gerçekleşir.

Amino asitlerden azot ayrılması Amino asit katabolizmasının ilk basamağı α-amino grubunun ayrılmasıdır. 1. Transaminasyon 2. Oksidatif deaminasyon

Transaminasyon Bir amino asitin amino grubunun, bir α-ketoaside taşınması sonucunda yeni bir amino asit (glutamat) ve bir α-ketoasit meydana gelir. Reaksiyonda serbest amonyak çıkışı olmaz. Bu reaksiyonu katalizleyen enzimlere transaminazlar (aminotransferazlar) adı verilir.

α-ketoglutarat + Amino asit Glutamat + α-keto asit Transaminaz PLP α-ketoglutarat + Amino asit Glutamat + α-keto asit

Aspartat transaminasyonu AST Aspartat + α-ketoglutarat OAA + Glutamat PLP OAA: okzalasetik asit PLP : pridoksal fosfat (B6) AST : aspartat amino transferaz Glutamat = Glutamik asit α -ketoglutarat = α-ketoglutarik asit

Alanin transaminasyonu ALT C=O C=O PLP

Klinik önemi bulunan transaminazlar Metabolik ve klinik açıdan en önemli olanları Aspartat aminotransaminaz (AST) Alanin aminotransaminaz (ALT)

Oksidatif deaminasyon Amino asitin NH2 grubu amonyak (NH3) olarak açığa çıkar. Açığa çıkan amonyak çoğunlukla NH4+ (amonyum) formundadır. bu yüklü formu olduğundan daha az zararlıdır. Enzim glutamat dehidrojenazdır.

Amino asitlerin dekarboksilasyonu

Dekarboksilasyon Amino asitlerde karboksil (COO-) grubunun CO2 şeklide ayrılması ve geriye primer aminlerin kalması reaksiyonudur. Primer aminler veya bunların türevi olan aminler fizyolojik olarak son derece önemlidirler. Örn. Histamin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, seretonin, tiramin, melatonin, 5-hidroksitriptamin, kadaverin, putressin, gibi. Not: bu yol amino asitlerin metabolizmasında ana yol değildir.

Bazı aminler Glutamat dekarboksilaz Glutamik asit γ-aminobutirik asit (GABA) + CO2 Histidin Histamin + CO2 Triptofan 5-hidroksi triptofan Histidin dekarboksilaz Fenilalanin hidroksilaz Triptofan dekarboksilaz CO2 Serotonin

Önemli bazı biyojen aminler Histamin: alerjik aşırı duyarlılığın oluşması sonucu damarlarda genişleme, yangısal reaksiyonlar ve nörotransmitter madde. GABA: beyinde bulunan öneli bir nörotransmitter molekül Serotonin: uykuyu düzenleyen, zindelik oluşturan bir hormondur

Amonyak (NH3) Amonyak dokularda protein metabolizması sonucu sürekli üretildiği halde kanda düşük düzeylerde bulunur. Bunun nedeni, karaciğerin kandaki amonyağı hızla uzaklaştırması ve pekçok dokunun, özellikle beyin ve kasın amino asit azotunu serbest amonyaktan çok glutamin veya alanin olarak dolaşıma vermesidir.

Kandaki amonyak kaynakları Amino asitler: en büyük kaynaktır. Glutamin: böbreklerde enzimatik olarak glutaminden amonyak açığa çıkar. Bağırsakta ürenin bakteriyel yıkımıyla amonyak oluşur. Aminler: hormon veya nörotransmitter olan aminlerden açığa çıkar. Pürin ve primidinler: yıkımları sonucunda halkalara bağlı olan amino grupları amonyak olarak ayrılır.

Amonyağın toksisitesi Yüksek amonyak seviyesi beyne direk toksik etki gösterir. Klor ve sodyum-potasyum pompalarını bozar. Ayrıca enerji metabolizmalarını bozar.

Amonyak zehirlenmesi Plazmadaki düşük düzeyleri bile Serebral (beyin) bozukluklara Ellerde titreme Konuşma ve Görme bozuklukları İştah azalması Koma ve ölüm

Amonyağın detoksifikasyonu Dokularda amino asitlerden açığa çıkan toksik amonyak uygun bir şekilde detoksifiye edileceği karaciğer taşınmalıdır. Karaciğerde ise amonyak nontoksik üreye dönüştürülür.

Amonyağın karaciğere taşınması Amonyak perifer dokulardan karaciğere Glutamin ve Alanin şeklinde taşınır.

Üre sentezi Üre, amino asitlerin amino gruplarının başlıca atılım yoludur ve idrardaki azotlu bileşiklerin yaklaşık % 90’ını oluşturur. Ürenin bir azotu serbest amonyaktan, diğeri aspartattan gelir. Karbon ve oksijen ise CO2’den sağlanır. Üre karaciğerde sentezlenir. Kanla böbreklere gelir ve idrarla atılır.

Üre döngüsü Döngü 5 basamaktır. ilk 2 reaksiyon mitokondride, diğerleri sitozolda gerçekleşir. Üre, karaciğerden böbreklere taşınır ve idrarla atılır. Her bir üre molekülünün sentezinde 4 ATP tüketilir.

Niçin üre? Çünkü; Elektriksel yükü sıfır Toksik değil Biyolojik membranlardan kolay geçer ve dolayısıyla böbreklerden atımı kolaydır. Tek dezavantaj ise atılması için büyük hacimlerde su gerekmesidir. HCO-3+ NH+4 + NH3 H2N-C-NH2 + 2 H2O O

Urinary nitrogen excretion LIVER Amino acids keto acids NH3 CO2 Urea Blood KIDNEY Urea Urine

Üre döngüsünün genetik bozuklukları Üre döngüsü bozuklukları hiperamonemi, ensefalopati ve solunumsal alkaloz

Amino asitlerin karbon iskeletlerinin metabolizması

Karbon iskeletinin metabolizması Amino asit yıkımı sırasında önce NH2 grupları transaminasyonla ayrılır, ardından karbon iskeletleri metabolize edilir. C-iskeletleri metabolizması başlıca 7 ürün üzerinden işler: Prüvat Asetil CoA Asetoasetil CoA α-ketoglutarat Süksinil CoA Fumarat Okzaloasetat

Karbon iskeletinin metabolizması... Bu 7 ürün ara metabolizma yollarına girerek; Glikoz veya Lipid sentezine ya da Sitrik asit döngüsüne katılır.

Esansiyel olmayan amino asitlerin sentezi Esansiyel olmayan amino asitler ara metabolizma üzerinden veya, Sistein ve tirozinde olduğu gibi esansiyel amino asitlerden sentezlenebilir.

Amino asitlerin azot içeren bileşiklere dönüşümü Histidin türevleri: histamin Triptofan türevleri: serotonin Tirozin türevleri: dopamin, epinefrin, norepinefrin, melanin Arjinin türevleri: nitrik oksit

Protein sentezi (pozitif azot dengesi) Protein anabolik faktörler, amino asitlerin karaciğerden kaslara doğru göçünü ARTIRIRLAR (miyotrop). İnsülin, testesteron, büyüme hormonu (GH) Amino asitler Enerji düzeyi yüksek besinler (karbonhidratlar ve lipitler)

Protein yıkılımı (negatif azot dengesi) Kaslardan karaciğere amino asit akışı Protein veya enerji yetmezliklerinde Anabolik hormonların yetersizliği (insülin, GH, testesteron) Hipertiroidizm (yüksek T3 ve T4) Stres (yüksek glikokortikoidler)

Amino asit ve protein metabolizması hastalıkları

Plazma protein düzeyleri Sağlıklı erişkin bir kişide serum total protein düzeyi 6,3-8,3 g/dL arasındadır. Bu referans aralığı dışındaki düzeyler (hiperproteinemi ve hipoproteinemi), plazma hacmindeki değişiklikler ile bir veya daha fazla spesifik protein düzeyinde izlenen değişikliklerle ilgili olabilir.

Beslenme bozukluğuna (malnutrisyon) hastalıklar Kwashiorkor, tam bir protein alımı eksikliğidir, biyolojik değeri yüksek hayvansal proteinlerle beslenemeyenlerin hastalığıdır. Ödem, deri ve saç değişmeleri, mide-bağırsak bozukluğu, ruh bozuklukları, kansızlık gibi bulgular saptanır. Marasmus, kalori ve protein eksikliği durumudur, aşırı ağırlık kaybı ile belirlenir.

Amino asit metabolizması bozuklukları Fenilketonüri (FKU) Albinizm Alkaptonüri Harnup hastalığı Sistinüri Homosistinüri Maple şurup idrar hastalığı Üre siklusu bozuklukları Gut

Fenilketonüri (FKU) Genetik olarak FOH yetersizliği

FKU Semptomları Tedavi edilmez ise Mikroensefali Hipopigmentasyon (açık renkte göz, deri ve saç) Felç, EEG anormallikleri Koordinasyon bozuklukları Düşük IQ Hiperaktivite Dikkat bozuklukları

Albinizm Tirozinaz enzimi kalıtsal olarak yoktur Saç, deri, tırnak ve gözlerde (iris ve retinada) renk pigmentleri bulunmaz Görme netliği zayıftır ve Işığa karşı duyarlılık vardır Albino insanlar normal yaşam sürelerini tamamlarlar ve gerçekte anormallikler yoktur Fakat özellikle sebebini bilmeyen toplumlarda sosyal izolasyon sorunları olabilir

Hartnup hastalığı Triptofan ve nötral amino asitlerin (serin, tireonon, tirozin, sistein) bağırsak ve böbreklerdeki emilim bozukluğdur. Özellikle triptofandan seratonin, melatonin ve NAD üretileceği için önemlidir. Klinik olarak sessiz gelişebilir Sinirsel semptomlar Işığa duyarlılık Ataksi ve kaşıntı Niasin ile tedavi (örn. Pellegra)

Akçaağaç şurubu (Maple şurup) idrar hastalığı Dallı zincirli amino asitlerin (valin, izolösin, lösin) yıkımlanmasında görev alan α–ketoasit dehidrojenaz yetersizliği sonucu gelişir Kalıtsal özellik gösterir Plazma ve idrarda α–ketoasit analogları (asetil CoA, propionil CoA, asetoasetat) birikir Sinirsel problemler (beyin için toksik) Beslenme, kusma ve ciddi metabolik asidoz Koma Görünme sıklığı 1:200 000 Yüksek ölüm riski Ağır hastalıklarda dializ uygulması B1 (tiamin) enjeksiyonları yarar sağlar İdrarın kokusu akçaağaç şurubuna benzer

Gut Ürik asitin yüksek üretimi ya da vücuttan atılım bozukluklarıdır. Ürik asit, insanda pürinin yıkılması sonucu meydana gelir. Ürik asit atılım bozuklularına örnek: Lesch-Nyhan sendromu, yüksek PRPP, G6P yetersizliği) Kanda yüksek ürik asit varlığı eklemlerde ve sıvılarında ürat kristalleri şeklinde birikimine neden olur.

Gut hastalığına yatkınlık Genetik yatkınlık Kanser ve kan bozuklukları Alkol bağımlılığı Obezite Hipotiroidizm Purin içeren besinlerin fazla tüketimi Kurşun zehirlenmesi Radyasyon tedavisi Yaş Uzun süreli açlık Böbrek bozuklukları Farmakolojic ajanlar (thiazides, cyclosporine, pyrazinamide, nicotinic acid, Varfarin, low dose salisilatlar)

Gut hastalığı tedavisi NSAIDS CORTICOSTEROIDS ANTI-GOUT (colchicine) ALLOPURINOL (anti-ksantin oksidaz ürik asit ve pürin sentezlerini baskılar) URICOSURICS (idrar söktürücüler)

Gut hastalığında klinik görünüm

Bunları bilin Proteinlerin sindiriminde rol alan organ ve enzimler Transaminasyon, deaminasyon ve dekarboksilasyon reaksiyonları ve önemi Amonyak toksikasyonu, taşınması Üre sentezinde kullanılan başlıca moleküller, sentez organı ve atılması Amino asitlerin karbon iskeletinin metabolizması Amino asit metabolizması hastalıkları