Antagonistlerin IVF Dışı Kullanımı Prof.Dr.Gürkan Uncu Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite BursaART - ÜYTE Merkezi III. Üreme Tıbbı Derneği Kongresi 5-9 Ekim 2011

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Tedavi Nedeni açıklanamayan infertilite Erken evre endometriozis Ağır olmayan erkek faktörü Gonadotropin kullanımı 2-3 folllikül varlığında başarı daha yüksek % 20 prematür luteinizasyon – Siklus İptali IVF sikluslarından elde ettiğimiz bilgi ve tecrübelerle; IUI sikluslarında GnRh antagonistlerini kullanmak bir çözüm olabilir mi ?

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Gonadotropin sikluslarında antagonist eklenmesinin luteal faza etkileri Serum LH düzeyleri antagonist grupta baskılanmış olmasına rağmen, luteal dönem progesteron düzeyleri ve gebelik oranlar ( % 14.3 / % 12.2 ) Antagonist kullanımın luteal dönem üzerine zararlı etkisi yoktur. Ragni G, Comparison of luteal phase profile in gonadotrophin stimulated cycles with or without a gonadotrophin-releasing hormone antagonist Hum Reprod.2001 Nov;16(11):2258-62.

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Retrospektif HCG günü LH 10’un üzerinde - 75 hasta ve 135 IUI siklusu Multipl regresyon analizi >14 mm ve üzeri follikül ve çok sayıda küçük follikül varlığı ile yüksek estradiol düzeyi prematür luteinizasyon için risk faktörüdür GnRH antagonist kullanımı için bu değişkenler kriter olarak kullanılabilir. Cunha-Filho JS Premature LH and progesterone rise in intrauterine insemination cycles: analysis of related factors. Reprod Biomed Online.2003 Sep;7(2):194-9.

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Çok merkezli – prospektif – randomize – kontrollü KLİNİK SONUÇLAR Antagonist N:52 Kontrol N:66 P Gebelik/Siklus % 7 % 12 ANLAMSIZ Endometrial kalınlık Gelişen follikül sayısı Pik estradiol düzeyi AYNI Midluteal progesteron üzeyi Kullanılan FSH miktarı Williams RS A andomized, multicenter study comparing the efficacy of recombinant FSH vs recombinant FSH with Ganirelix during superovulation/IUI therapy. Am J Obstet Gynecol.2004 Aug;191(2):648-51

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Gómez-Palomares JL Timing ovulation for intrauterine insemination with a GnRH antagonist. Hum Reprod.2005 Feb;20(2):368-72.

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Gómez-Palomares JL Timing ovulation for intrauterine insemination with a GnRH antagonist. Hum Reprod.2005 Feb;20(2):368-72.

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI KLİNİK SONUÇLAR Antagonist N:184 Kontrol N:183 p Follikül sayısı 2.4 ± 1.3 1.3 ± 1.09 ˂ 0.05 Gebelik/Siklus % 23 % 11 Monofollikül gelişen sikluslarda gebelik oranları arasında fark bulunamamıştır Gómez-Palomares JL Multifollicular recruitment in combination with gonadotropin-releasing hormone antagonist increased pregnancy rates in intrauterine insemination cycles. Fertil Steril.2008 Mar;89(3):620-4.

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI KLİNİK SONUÇLAR ANTAGONİST % KONTROL P Siklus Başına Gebelik 13.6 13.0 ANLAMSIZ Siklus Başına Devam Eden Gebelik 12.6 12.0 İkiz 15.4 16.7

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Tedavi başlangıç dozu 75-150 U 14 mm’ye geldiğinde Antagonist başlanmış..

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI SİKLUS ÖZELLİKLERİ Antagonist N:144 Kontrol N.158 P değeri FSH dozu 1072.5 ± 422.01 1257.4 ± 521.6 0.009 Stimulasyon süresi 9.2 ± 1.6 9.7 ± 2.7 Anlamsız 16 dan büyük foll. 3.08 ± 1.2 3.2 ± 1.2 Estradiol 828.9 ± 434.3 858.9 ± 441.7 LH 3.3 ± 3.3 9.9 ± 7.9 < 0.0001 Prg 1.3 ± 1.1 2.1 ± 1.9 Prematüre LH 10/144 ( 7 ) 54/154 (35) Prematür Prg 18/144 (12.5) 56/144 (36.4) Ant kullanım süresi 3.5 ± 0.8

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI SİKLUS ÖZELLİKLERİ Antagonist N:144 Kontrol N.158 P değeri Gebelik 28 16 Klinik gebelik Oranı (%) 28/52 (53.8) 16/52 (30.8) 0.017 Düşük (%) 7/28 (25) 4/16 (30.8) Anlamsız Çoğul Gebelik (%) 4/28 (14.3) 1716 (6.3) İkiz 4 1 OHSS

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI LİFE TABLE ANALYSIS SİKLUS Hasta Sayısı Gebelik Drop Out Siklik Gebelik % Kümülatif Gebelik Antagonist 1 52 11 21.2 2 40 8 20 36.5 3 30 7 23.4 50 4 32 9.1 53.8 Kontrol 13.5 44 18.2 28.8 3.1 30.8

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Checa MA, Use of gonadotropin-reeleasing hormone antagonists to overcome the drawbacks of intrauterine insemination on weekends Fertil Steril 2006;85:573-7

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Checa MA, Use of gonadotropin-reeleasing hormone antagonists to overcome the drawbacks of intrauterine insemination on weekends Fertil Steril 2006;85:573-7

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI 10 çalışma- 4 tanesi dışlanmış 1’i sadece luteal fonks değerlendirilmesi 1’ine FSH doz farklılıkları var 1 ‘i retrospektif 1’i review 6 çalışma – 4 ‘ü HR, 1 ‘i FS, 1’ AJOG 2 İspanya 1 ABD 1 İtalya 2 Çok merkezli 1 Kanada 1 ESHRE Kosmas P, Effects and clinical significance of GnRH antagonist administration for IUI timing in FSH superovulated cycles: a meta analysis Fertil Steril 2008;90:367-72

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI KLİNİK SONUÇLAR Antagonist N: 521 Kontrol N: 548 OR (%95 CI) Gebelik % 16.9 (88/521) % 11.5 (63/548) 1.56 (1.05 – 2.33) Süre 9.47 ± 1.6 8.71 ± 1.3 Anlamsız Siklus İptali % 6.78 % 5.67 Çoğul gebelik % 1.9 (10/521) % 1.0 (6/548) NNT LH pikini önlemek için 4 % 95 CI ( 3-6 ) Gebelik elde etmek için 20 % 95 CI (10-81) Kosmas P, Effects and clinical significance of GnRH antagonist administration for IUI timing in FSH superovulated cycles: a meta analysis Fertil Steril 2008;90:367-72

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI Kosmas P, Effects and clinical significance of GnRH antagonist administration for IUI timing in FSH superovulated cycles: a meta analysis Fertil Steril 2008;90:367-72

KOH+ IUI’ da ANTAGONİST KULLANIMI LH’nın erken yükselmesini engellediği çok açık Gebelik oranları artmış görünüyor? Önceki siklusunda prematüre LH artışı varsa endike olabilir Yaşlı ve düşük over rezervi fayda görebilir. Yaşlı overlerde GnSAF salgısı azdır ? IUI’ ın başarısını artırmak lazım, belki de bu antagonistlerle olabilir. Antagonistlerin işe yarayacağı bir grup tanımlanabilir mi? Kosmas P, Effects and clinical significance of GnRH antagonist administration for IUI timing in FSH superovulated cycles: a meta analysis Fertil Steril 2008;90:367-72

% 18.1 Gonadotropin + IUI n.662 PL oranı % 11.5 PL ( + ) Gebelik % 22.4 (17/76) PL ( - ) Gebelik % 17 (104/586) P YÜKSEK Gebelik % 10.7 (3/28) P NORMAL Gebelik % 29.2 (14/48) Gebelik % 18.1 6 olguda prg yüksek !! 2. Siklus + Antagonist N:22 Martinez-Salazar J – IVI MADRİD GnRH antagonist ganirelix prevents premature luteinization in IUI cycles: rationale for its use. Reprod Biomed Online.2009 Aug;19(2):156-61.

Antagonist Kontrol p OR Monofollikül sikluslarda Gebelik 9/68 (%13) 9/66 (%14) 0.95 0.97 Multifollikül Sikluslarda Gebelik 20/166 (%12) 28/176 (%16) 0.31 0.72

Özellik Antagonist ( n:114) Kontrol (n:120) P Değeri rFSH Dozu (U) 795 ± 241 714 ± 217 ˃.05 Tedavi Süresi(gün) 8.4 ± 2.6 7.7 ± 2.3 Endometrial Kalınlık (mm) 9.8 ± 2.1 9.3 ± 2.2 11-15 mm follikül sayısı 1.52 ± 0.55 1.46 ± 0.95 16 mm ˃ follikül sayısı 2.1 ± 1.08 1.0 ± 0.95 ˂.05 Prematür Luteinizasyon 2 (1.7) 21 (17.5) Abortus 3(12) 2(14.2) LH IU/L 4.1 ± 1.7 8.8 ± 0.29 P (ng/mL) 0.51 ± 0.23 0.87 ± 0.29 Bakas P, Role of gonadotropin-releasing hormone antagonist in the management of subfertile couples with COH IUI Fertil Steril 2011;95:2024-8

SİKLUS BAŞINA KLİNİK GEBELİK ORANI ( Intention to treat analiz) Siklus sayısı Hasta (n) Gebelik (n) Siklus Başına Gebelik (%) Antagonist Grup 1 53 11 20.7 2 52 8 19.0 3 34 6 17.6 Kontrol Grup 49 5 10.2 44 11.4 39 4 Bakas P, Role of gonadotropin-releasing hormone antagonist in the management of subfertile couples with COH IUI Fertil Steril 2011;95:2024-8

PCOS: ANTAGONİST KULLANIMI PCOS , Üreme çağında % 10 civarında Androjenler çoğunlukla yüksek İnsülin çoğunlukla yüksek % 85 olguda LH yüksek LH YÜKSEKLİĞİ Yumurta kalitesini düşürür ! İmplantasyon oranını düşürür ! Abortus oranını artırır !

PCOS: ANTAGONİST KULLANIMI SİKLUS ÖZELLİKLERİ Kontrol (121) Antagonist (105) P FSH dozu 926 ± 298 1004 ± 312 0.23 Süre 10.9 ± 3.7 11.7 ± 2.5 Foll. 11-16 mm 2.7 ± 1.3 1.9 ± 0.6 .0003 Foll. ˃16 mm 1.6 ± 1.1 1.1 ± 0.3 .004 LH 6.7 ± 1.9 3.8 ± 1.8 <.001 0.8 ± 0.3 0.5 ± 0.2 Estradiol 1235 ± 462 689 ± 311 Prematür Luteinizasyon 32 ( 26.4) 10 (9.5) Siklus İptali 11 (9.1) 2 (1.9) .02 Ertunç D, Gonadotropin-releasing hormone antagonist use in controllede stimulation and intrauterine insemination in women with polycystic ovary syndrome Fertil Steril 2010;93:1179-84

PCOS: ANTAGONİST KULLANIMI SİKLUS BAŞINA KLİNİK SONUÇLAR Kontrol N: 121 Antagonist N: 105 p Gebelik Klinik 13 (10.7) 16 (15.2) .31 Devam eden 15 ( 14.3) .42 OHSS Hafif 10 (8.3) 3 (2.9) .08 Ertunç D, Gonadotropin-releasing hormone antagonist use in controllede stimulation and intrauterine insemination in women with polycystic ovary syndrome Fertil Steril 2010;93:1179-84

PCOS: ANTAGONİST KULLANIMI STİMÜLASYON ÖZELLİKLERİ Değişken FSH FSH+Ant (Flexible) FSH + Ant (Stim günü) P değeri Ant. kullanılan gün 3.4 ± 2.0 12.3 ± 4.2 ˂ 0.01 HCG yapıldığı gün 14.8 ± 4.9 14.8 ± 4.2 15 ± 4.1 NS FSH doz ( IU ) 1317 ± 752 1358 ± 995 1360 ± 606 Pik Estradiol 710 ± 602 668 ± 758 658 ± 659 HCG günü LH 10.4 ± 8.2 3.7 ± 4.0 ˂ 0.0001 HCG günü Progesteron 1.5 ± 0.8 1.1 ± 0.5 0.9 ± 0.4 0.009 16 ˃ follikül sayısı 2 ± 1.5 2.2 ± 1.8 2.1 ± 1.8 Stadtmauer LA, The impact of a gonadotropin-releasing hormone antagonist on gonadotropin ovulation induction cycles in women with polycystic ovary syndrome: a porspective study Fertil Steril 2011;95:216-20

PCOS: ANTAGONİST KULLANIMI TEDAVİ GRUPLARINDA KLİNİK SONUÇLAR Grup 1 Grup 2 Grup 3 P değeri Siklus Başına Klinik Gebelik 12/53 (22) 19/54 (35) 9/47 (19) .15 Biten Siklus Başına Klinik Gebelik 12/50 (24) 19/51 (37) 9/41 (22) .16 Siklus Başına Canlı doğum 10/53 (19) 18 /54 (33) 7/47 (15) .08 Biten Siklus başına Canlı Doğum 10/50 (20) 18/51 (35) 7/41 (18) Abortus 2 1 3 NS Canlı Doğum Başına Çoğul Gebelik Stadtmauer LA, The impact of a gonadotropin-releasing hormone antagonist on gonadotropin ovulation induction cycles in women with polycystic ovary syndrome: a porspective study Fertil Steril 2011;95:216-20

KLİNİK GEBELİK ORANI ˃10 10˂ % 9 % 26 ANTAGONİST KULLANILMAYAN 1. GRUPTA LH DÜZEYİ İLE KLİNİK GEBELİK İLİŞKİSİ LH DÜZEYİ KLİNİK GEBELİK ORANI ˃10 10˂ % 9 % 26 Stadtmauer LA, The impact of a gonadotropin-releasing hormone antagonist on gonadotropin ovulation induction cycles in women with polycystic ovary syndrome: a porspective study Fertil Steril 2011;95:216-20

Prematür Luteinizasyonu önler Klinik Gebelik Oranlarını , istatistiksel anlamlı farklı olmamakla birlikte, % 15 fark için 128 hasta gerekli, ama antagonist kullanalım der.. 3. gruptaki düşmeyi, uzun antagonist kullanımına bağlıyorlar. Uzun supresyon, endometrial implantasyonu bozar mı? Yüksek doz gonadotropin kullanımında anlamlı olabilir. Stadtmauer LA, The impact of a gonadotropin-releasing hormone antagonist on gonadotropin ovulation induction cycles in women with polycystic ovary syndrome: a porspective study Fertil Steril 2011;95:216-20

SONUÇLAR; KOH IUI sikluslarında antagonist kullanımı “rutin olarak kullanılmalıdır” dedirtecek kadar kanıta sahip değildir fakat özellikle Yüksek doz gonadotropin kullanılan Follikül sayısının kontrol edilemediği sikluslarda Önceki siklusunda prematür luteinizasyon gelişmiş olgularda sonraki IUI sikluslarında kullanılması uygun tedavi seçeneği olarak durmaktadır.

SONUÇLAR; Literatürde, endikasyonlara göre başarının değerlendirildiği sonuçlar yoktur. Olgu sayılarının az olması nedeniyle, açıklanmayan infertilite, ki bunların bir kısmının endometriozis olduğu kaçınılmazdır, erken evre endometriozis ve erkek faktörü varlığında yapılan IUI + Antagonist siklus sonuçlarının, kullanılan gonadotropin dozu ve gelişen follikül sayıları ile olan ilişkinin bağımsız analizlerinin yapılması gibi özellikler mümkün olmamıştır ve elde veri olmadığı içinde yorum yapmak mümkün değildir.