MENOPOZ Prof.Dr. İnanç Mendilcioğlu Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

MENOPOZ NEDİR ?? Son menstrual periyoddur Oniki aylık bir süre ile menstruasyonun durmasıdır Overlerden folikül üretiminin durmasıdır Östrojenin azalmasıdır (<20 pg/ml) Overlerin cerrahi olarak çıkarılmasıdır

Tanımlar Klimakterium : Reproduktif durumdan nonreproduktif evreye geçiş dönemidir. Perimenopoz : Menopoz öncesi irregüler siklusların görüldüğü dönem ve FMP’tan sonraki 1 yıldır. Menopoz : Son menstrüasyon Postmenopoz : Menopoz sonrası dönemdir. M Perimenopoz Postmenopoz Klimakterik (Klimakterium)

PREMENOPOZ MENOPOZ POSTMENOPOZ KLİMAKTERİUM PREMENOPOZ MENOPOZ POSTMENOPOZ Ortalama menopoz yaşı 51’dir Klimakterium genelde semptomatiktir.Bu semptomlara ‘klimekterik sendrom’ veya ‘menopozal semptomlar’ adı verilir.

Menopozal Geçiş Menopozal geçiş ortalama 47 yaşında başlar ve yaklaşık dört yıl sürmektedir. Sigara kullanan kadınlar yaklaşık 2 yıl daha erken menopoza girmekteler. Yüksek parite, geç menopoz ile bağlantılı Kötü beslenme ve vejeteryanlık erken menopoz ile beraber.

MENOPOZ YAŞI Ortalama menopoz yaşı 51’dir. 44-59 yaşları arasında değişir. %1 kadın 40 yaş altında menopoza girer(Prematür). Kadınların 1/3’ünden fazlası hayatını menopozda sürdürmektedir. Menopozun en önemli belirleyicisi genetiktir.

Yaşam beklentisi ve Menopoz yaşı

EVRELER

Fizyoloji Menarşda overde 380 bin folikül vardır. Her siklusda bunların bir kısmı gelişmek üzere stimüle olur. Biri dominant follikül haline gelir,diğerleri atreziye uğrar. 35 yaşın üzerinde over gerilemeye,atrezik ve dejenere follikül içermeye başlar Oosit ve follikül kaybı en sonunda östrojen ve inhibinde azalma ile sonuçlanır

Rezerv Prenatal 6-7 milyon oosit Yenidoğanda 1-2 milyon oosit Puberte ile birlikte germ hücre sayısı 300-500 bin 38 yaş 25.000 folikül Menopozda 1000 folikül Reprodüktif dönem boyunca 400-500 ovulasyon Menopoz öncesi 10-15 yılda hızlanmış foliküler atrezi FSH , İnhibin B  ve IGF-1 

Menopozla birlikte ortaya çıkan hormon değişimleri FSH --------------- 10-20 Kat artar LH --------------- 3 “ “ Östradiol ------------- 5-10 “ azalır Androstenedion ----- 1/3-1/2 “ Testosteron------------- Değişmez DHEA ------------- “ DHEA-SO4------------ “

Menopoz

ÖSTROJEN EKSİKLİĞİNE BAĞLI PROBLEMLER Vazomotor semptomlar Atrofik değişiklikler Psikofizyolojik etkiler Kardiovasküler hastalıklar Osteoporoz Alzheimer hastalığı

Postmenopozal Sendromun Etkileri Vazomotor Sıcak Basması Terleme Çarpıntı Psikolojik Sempt. “Mood” değişimleri Irritabilite Depresyon Uykusuzluk Ürogenital Organlar Uriner semptomlar Vaginal akıntı, kuruluk, Dispareunia , vulvar kaşıntı,yanma

Postmenopozal Sendromun Uzun Dönemde Etkileri Osteoporoz Kalp hastalıkları Alzheimer hastalığı Libido Kaybı

VAZOMOTOR SEMPTOMLAR Östrojenin ani düşüşü ile meydana gelir. Ateş basması, terleme, çarpıntı, titreme en önemli semptomlardır. %15-20 hastada bu semptomlar görülmez. %15-20 hastada hergün izlenir. Ortalama 1-2 yıl sürer.%25 hastada 5 yıla kadar uzar.

Sıcak basması (Hot flushes) Sıcak basması (ateş basması, hot flush) yüz, boyun,göğüs bölgesinde ani başlayan sıcaklık hissidir. Sıcak basmaları menopoza geçiş döneminin geç safhalarında maksimum prevalans gösterir ve kadınların %65’inde görülmektedir. Kadınların %10-15’nde sıcak basmaları menopoz sonrası uzun bir süre devam edebilir.

Sıcak basması(Hot flushes) Teoriler: 1) Vücut ısı ayar noktasının düşürülmesi. 2) LH yükselmesi sonucu, 3) GnRH teorisi 4) Sex steroidlerin santral nörotransmitterlere etkisi sonucu, 5) Estrojen ve progesteron çekilme teorisi.

Nöropsikolojik Semptomlar Kadının yapısına, egzersiz, diyet, sosyokültürel faktöre ve etnik faktörlere bağlı olarak değişmektedir. Sex steroidleri nöroprotektif bir etki göstermektedir.

Nöropsikolojik Semptomlar -Depresyon - Dikkatsizlik -Uykusuzluk - Güvensizlik -Konfüzyon - Ağlama isteği -Hafıza bozukluğu - Halsizlik,yorgunluk -Panikleme - İştah değişmeleri -Sinirlilik,irrtabilite - İnstabilite -İsteksizlik -Konsantrasyon kaybı

Ürogenital Sistem Değişiklikleri Ürogenital sistemi oluşturan dokularda sex steroidlerine ait reseptörler bulunmaktadır. Menopozda estrojen eksikliği ile bu dokularda metabolik ve organik değişikliler meydana gelmektedir. Tipik olan olay ATROFİ’dir.

Vaginal atrofi Semptomlar Bulgular Tedavi Disparoni Solukluk Vag. E2 Vag. kuruluk Peteşi Lubri. Kaşıntı Ruga yokluğu İrritasyon

Ürogenital Sistem Değişiklikleri Vajinal enfeksiyon sıklığında artış Uterovajinal prolapsus Memelerde küçülme, sarkma, yumuşama İYE ve üriner inkontinans sıklığında artış (urge ve stress)

Arteriosklerotik Kardiovasküler Hastalık KVH yönünden 55 yaşın altındaki erkekler,kadınlardan 5-8 kez daha risklidir. Risk 55 yaştan sonra eşitlenir. Yaşlanma ile ; Kolesterol LDL Koroner Trigliserid VLDL kalp hastalığı HDL L(a) riski

Kardiyovasküler Sistem Değişiklikler Progestinler,Estrojenler HDL Estrojen Tabii progesteron Drospirenon MPA Levonorgestrol (↑↑) (-) (↓) Progestin and cardiovascular risk markers.Steroids 2000

TRİGLİSERİT DÜZEYİNİ YÜKSELTİRLER LDL KATABOLİZMASINI ARTTIRIRLAR ÖSTROJENLER TRİGLİSERİT DÜZEYİNİ YÜKSELTİRLER LDL KATABOLİZMASINI ARTTIRIRLAR LİPOPROTEİN AKTİVİTESİNİ ARTTIRIRLAR HEPATİK LİPAZ ENZİM AKTİVETESİNDE DÜŞME (HDL’de yükselmeye neden olur) SONUÇTA LDL DÜZEYİ DÜŞER L(a) “ “ HDL DÜZEYİ YÜKSELİR

ARTERİOSKLEROTİK LEZYONLARI ÖSTROJENLER ARTERİOSKLEROTİK LEZYONLARI İNHİBE EDERLER LİPİT VE PROTEİNLERE ETKİSİ ARTERLERDE ENDOTEL VE DÜZ KASLARDAKİ ÖSTROJEN VE PROGESTERON RESEPTÖRLERİNE ETKİSİ KOLESTEROLÜ DÜŞÜRMESİ PLATELET AGREGASYONUNU AZALTMASI (PG ) DÜZ KAS HÜCRE PROLİFERASYONUNU İNHİBE ETMESİ VAZODİLATATÖR PROSTOGANDİN SENTEZİNİ ARTTIRMASI ile sağlar

Progestinlerin Etkisi Androjen orijinli progestinler(19 Karbon): HDL Tabii progestinlerin HDL üzerine etkisi yoktur. Levonorgestrel(250 mcg) Norethindrone(5 mg) HDL Megestrol Acetate(5 mg) (Ayda 10 gün)

MPA(10mg) HDL’de hafif düşme Oral östrojen + MPA HDL Progestinlerde; Süre-Doz önemli ÖSTROJEN TEDAVİSİNE PROGESTİN İLAVE EDİLİRSE ÖSTROJENİN TRİGLİSERİTLERİ YÜKSELTİCİ ETKİSİ ORTADAN KALKAR.

Östrojenlerin lipoproteinler,trigliserid düzeyleri ve damar cidarları üzerine pozitif etkisine rağmen son çalışmalarda; Horman Tedavisi’nin kardiovasküler sistem üzerine yararlı bir etkisi olmadığını, hatta bazı durumlarda koroner kalp hastalığı riskini de arttırdığı öne sürülmüştür. Eldeki verilerle ters düşen bu sürpriz sonuçlar Hormon Tedavisi’nin kardiovasküler hastalıkları önleyici bir etkisi olduğu yönündeki klasik bilgileri de temelden sarsmıştır.

Sonuç olarak; Günümüzde Hormon tedavisi’nin,kalp hastalıklarından korunma amacı ile kullanılmaması gerektiğini söyleyebiliriz. Daha önce kalp hastalığı bulunan kişilerde Hormon Tedavisi’ne başlamamalı,uzun süredir Hormon Tedavisi(HT) kullananlarda ise kalp hastalığı belirtileri ortaya çıkarsa Hormon Tedavisi’nin kesilmesi gündeme gelmelidir.

OSTEOPOROZ Kemiğin mineral/matriks oranı değişmeden kemik kütlesinin azalmasıdır ve kemik kırıklarına yol açar.

Tanım Osteoporoz hastayı artmış kırık riskine maruz bırakan kemik gücünde azalma ile karakterize sistemik bir iskelet hastalığıdır. Kemik gücü kemik yoğunluğu ve kemik kalitesinin bileşimidir. NIH Consensus Development Conference 2000 JAMA 2001 Kemik mineral dansitesinin genç erişkinler için belirlenen zirve kemik değerinin (T skoru), -2.5 SD altında olması WHO J Bone Miner Res 1994

Osteoporoz kemik gücünü azaltır kırık riskini artırır kalitesi Kemik yoğunluğu Kemik gücü + Mikromimari Turnover Hasar birikimi Mineralizasyon Kolajen kalitesi aBMD = g/cm2 vBMD = g/cm3

OSTEOPOROZ Spinal kemikte kayıp 20li yaşlarda başlar, menopoza kadar yavaştır. 30’lu yaşlarda trabeküler kemikte, rezorbsiyon %0.7/yıl geçer. Menopozdan sonra bu kayıp %5 / yıl (trabeküler kemikte) Total kemik kütlesindeki kayıp %1-1.5 / yıldır.

KMD (Kemik Mineral Dansitesi) Standard x-ray Single-photon absorptiometry Dual-energy absorptiometry Dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) Quantitative CT

Postmenopozal Kadınlarda Osteoporoz Tanı Kriterleri (WHO) Normal: T-skoru > –1 Düşük kemik kütlesi (osteopeni): T-skoru –1 ve –2.5 arası Osteoporoz: T-skoru  –2.5 Şiddetli Osteoporoz: T-skoru  – 2.5 +  1 frajilite kırık öyküsü The World Health Organization (WHO) has established diagnostic categories for osteoporosis in postmenopausal women that are based on the young adult mean value for BMD (ie, T-score of 0). In addition to the WHO categories listed above, a fourth category, severe (or established) osteoporosis is defined as a T-score below –2.5 in the presence of one or more fragility fractures. Note that while use of the term “osteopenia” has become more common in the medical and lay literature, the term “low bone mass” more accurately describes this category and is therefore preferred when referring to patients with BMD T-scores between –1.0 and –2.5. It is important to note that the diagnostic categories apply only to T-scores for postmenopausal women. Use of these diagnostic categories to interpret BMD T-scores of healthy premenopausal women is not appropriate. WHO Study Group. WHO Technical Report Series. 1994;843:5-6.

Osteoporotik Kırık Risk Faktörleri Değiştirilemez Kadın cinsiyeti İleri yaş Beyaz ırk Erişkinlikte kırık öyküsü Ailede osteoporoz öyküsü Erken / Prematür menopoz Değiştirilebilir Düşük BMD Düşük vücud ağırlığı /BMI Sigara içimi Düşük kalsiyum alımı Vitamin D eksikliği Yetersiz fizik aktivite Glukokortikosteroid kullanımı Estrojen eksikliği Yüksek düşme riski Documented risk factors for postmenopausal osteoporosis include being female, advanced age, estrogen deficiency, Caucasian race, and smoking. A low body weight, family history of osteoporosis, history of fracture as an adult, low calcium intake, and history of inadequate physical activity also increase a woman’s risk for osteoporosis.1,2 Risk of falling can be increased by frailty and associated poor conditioning, poor visual acuity, impaired hearing, use of medicines that impair neuromuscular reflexes, and physical environment factors.1 Physical environment factors that can be altered to reduce the risk of falling are minimizing household clutter; anchoring of rugs; removal of loose wires; installation of handrails in bathrooms, halls, and stairways; improved lighting; and wearing low, sturdy shoes.1 The use of hip protectors is recommended in patients who are predisposed to falling.1 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2003;9:544-64; National Osteoporosis Foundation. Physician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. 2003:1-37 1American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2003;9:544-64; 2National Osteoporosis Foundation. Physician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. 2003:1-37.

Kimler osteoporoz için taranmalıdır ? * Majör Risk faktörleri Minör Risk faktörleri  > 65 yaş Romatoid artrit Vert. kompresyon kırığı Klin. Hipertiroidi öyküsü Frajilite kırığı > 40 ** Kr. antikonvülsan tedavisi Ailede ostop. kırık öyküsü Düşük diet kalsiyumu > 3 ay sistemik GC. alımı Sigara Malabsorpsiyon sendromu Aşırı alkol tüketimi Primer hiperparatiroidi Aşırı kafein tüketimi Düşmeye yatkınlık ≤ 57 kg ağırlık ; < 21 kg / m Röntgende belirgin osteopeni 25 yaş kilosundan 10 % düşme Hipogonadizm Kr. heparin tedavisi Erken menopoz < 45 yaş * 1 majör veya 2 minör faktör ; > 50 yaş 2 **kafatası, yüz, ayak bileği, topuk, parmak kemikleri dışında Cadarette SM et al.Osteoporosis Int. 2004;15:361-6

MENOPOZDAKİ HASTALARA YAKLAŞIM Öykü Fizik muayene Meme muayenesi Pelvik muayene/PAP test, Tv-USG Kan şekeri,lipid profili,KCFT Mammografi KMD

Kanser(Meme,uterus,SSS,melanom) Hipertansiyon Kardiovasküler hastalık POSTMENOPOZAL TEDAVİ TEDAVİ ÖNCESİ YAKLAŞIM a.Dikkatli bir hikaye: Kanser(Meme,uterus,SSS,melanom) Hipertansiyon Kardiovasküler hastalık Osteoporoz Sklerotik veya zedelenmiş damarlar

Beslenme Beslenme şekli Alkol Kahve Sigara Rutin vücut ekzersiz programları Güneş ışığına maruz kalıp kalmadığı

B.Fizik muayene: Meme muayenesi(Kitle, sekresyon) Pelvik muayene Vaginal smear(Kanser,östrojen indeksi) Endometrial biyopsi Pelvik ultrason(Endometrial kalınlık) C.Rutin kan biokimyası Mammografi+Meme ultrasonu

MENOPOZDA TEDAVİ Semptomatik Tedavi Osteopeni ve Osteoporoz Tedavisi Hormon Tedavisi Tibolone Selektif seratonin reuptake inhibitörleri (SSRI’s) Fitoestrojenler Osteopeni ve Osteoporoz Tedavisi Kalsiyum:500 mg diet ile/östorojen alıyorsa 1000 mg, almıyorsa 1500 mg/gün Vit D 400 IU/gün Bifosfonatlar SERM (Raloksifen) Strontium Ranelate Paratiroid Hormonu (PTH) Kalsitonin

HORMON TEDAVİSİ EKSİLENİ YERİNE KOYMAK BU AMAÇLA İLK HEDEF ÖSTROJEN

Hormon Tedavisi’nde Kullanılan Gruplar ÖSTROJENLER PROGESTAGENLER TİBOLON SERM ANDROJENLER

Estrogen Eşdeğer Dozları CEE : 0.625 mg 17 estradiol : 1-2 mg Etinil estradiol : 0.02 mg Transdermal estradiol : 0.025- 0.050 mg

Östrojenler Doğal ve doğala yakın östrojenler -17-Beta estradiol -estradiol valerat -mikronize estradiol -estriol Konjuge östrojenler -konjuge equine estrogenler Sentetik östrojenler -etinilestrodiol (Hormon tedavisinde kullanılmaz. KOKlarda mevcut)

Veriliş Yolları Oral yol(Oral Östrojenler) Paranteral yol(Paranteral östrojenler) 1.Transdermal 2.Vaginal 3.İmplantlar 4.İntranazal ve sublingual 5.Enjektabl

ÖSTROJEN/PROGESTERON TEDAVİ ŞEKİLLERİ Devamlı rejim Ardaşık rejim

SERM kavramı S elektif E strojen R eseptör M odulatörü Concept of a SERM Selective estrogen receptor modulators (SERMs) are non-hormonal agents that bind to estrogen receptors, but produce estrogen agonist effects in some tissues while blocking the effect of estrogen in other tissues. Estrojen değildir Estrojen reseptörlerine bağlanır Bazı dokularda estrojen benzeri etki Bazı dokularda estrojenin etkisini bloke eder

Sermlerin klasifikasyonu 1.Triphenyl ethylene deriveleri Tamoxifen,Clomiphene v.s... 2.Benzothiophene Raloxifen ve Deriveleri 3.Tabii Serm’ler Fito-östrojenler

SERM(Selektif estrojen reseptör modülatörü) Bu gruptaki ilaçlardan menopozda sadece raloxifen kullanılmaktadır. Kemik ve lipid üzerine estrojenik, meme ve endometrium üzerine estrojen antagonisti olarak etki gösterir.

SERM’ler, HT’ni tolere edemeyen veya hormon almak istemeyen kimselerde OSTEOPOROZUN ÖNLENMESİ ve KOLESTEROL PROFİLİNİN DÜZELTİLMESİ yönünden iyi bir seçenektir

Karşılıksız Östrojen Rejimi TEK BAŞINA ÖSTROJEN HİSTEREKTOMİ GEÇİRMİŞ OLGULAR DEVAMLI ARALIKLI

Histerektomi Uygulanan Olgularda Progesteron Tedavisi Endikasyonları Endometrium kanseri Over endometrioid tümörleri Endometriozis Osteoporoz yönünden riskli olgular (Östrojen+progesteron birlikte daha etkin). Trigliserid yüksek olanlarda progesteron tedaviye eklenir(Progesteron,östrojenin trigliseriti yükseltici etkisini azaltır.).

Hormon Tedavisi’nde Yan Etkiler Vaginal kanama Siklik tedavi alanlarda ilaç kesimini takiben çekilme kanaması olur.Uzun süre kullanımda bu kanama azalıp,kaybolabilir. Devamlı tedavi alanlarda bazen kaçak kanamaları veya vaginal atrofiye bağlı kanama olabilir. Bu olgularda malignite hiçbir zaman göz ardı edilmemeli ve biopsi alınmalıdır.

Meme Hassasiyeti Östrojen ve progesteronun meme dokusunu stimüle etmesine bağlı olarak meme hassasiyeti meydana gelebilir.Fibrokistik meme değişiklikleri olabilir. Mood Değişiklikleri Progesteron PMS’a benzer psikolojik değişikliklere neden olabilir.

Kilo artışı ve Su Retansiyonu Östrojenin direkt olarak kilo artışına neden olan bir etkisi yoktur.Fakat bazı kadınlar eksternal östrojen ve progesterona son derece hassas olup kilo artışı ve su retansiyonu gösterebilirler.

Hormon Tedavisi(HT) ve VTE Riski (RR 2.14) HT başlanırken rutin trombofili araştırmasına gerek yoktur. HT başlanırken kişisel ve ailesel VTE öyküsü alınmalıdır. Kişisel ve ailesel VTE öyküsü durumunda trombofili taraması yapılmalıdır.

Hormon Tedavisi ve Alzheimer Hst Önlenmesi Bilişsel fonksiyonlarda ya da Alzheimer hst nın önlenmesi veya ertelenmesi HT ile söz konusu değildir.

Hormon Tedavisi ve Kanser Riski Meme ca: Kısa süreli kullanım riski artırmaz. 4 yıllık kullanımla risk artar (WHI). Endometrium ca: Kontinü kombine E+P kullanımıyla risk artmaz. Ovaryan ca: 10 yıldan fazla kullanımla minimum risk artışı olabilir. Cx ca: Risk yoktur. Kolorektal ca: Risk azalır.

ERT kullananlarda meme kanserinden ölüm riski daha düşük (0.82). Ailesinde meme kanseri olanlarda risk artıyor.

HormonTedavisi’ nin KONTRAENDİKASYONLARI Kesin Endometrium Ca Meme Ca Akut Karaciğer Hastalıkları Tromboemboliler Myokart enfarktüsü Tanı konmamış uterin kanama Relatif Epilepsi Migren HT Ailesel hiperlipidemi Safra kesesi hastalıkları Uterin Myomlar

Hormon Tedavisi Kullanımında ACOG Guidelines Hormone Therapy & Menopause Care Hormon Tedavisi Kullanımında ACOG Guidelines Kardiyak hastalıklar ya da osteoporoz önlemesinde kullanılmamalı Menopoza bağlı semptomların tedavisi için kullanılabilir En düşük doz ,mümkünse en kısa süreli kullanılmalı Talking Points In response to the discontinuation of the E-P arm of the WHI in 2002, professional societies and governmental agencies released opinion statements or revised practice guidelines for HT. American College of Obstetricians and Gynecologists Guidelines: Women using HT for prevention of cardiac disease or osteoporosis should discontinue use. HT may be appropriate to treat menopause-related symptoms, depending on an individual woman’s risks and benefits. If HT is used for menopause-related symptoms, it should be used for the shortest possible duration in the smallest effective dose. The most recent ACOG guidelines were released in 2004. Reference American College of Obstetricians and Gynecologists. Hormone Therapy: Executive Summary. Obstet Gynecol; 2004 Oct; 104(4 Suppl):1S-4S. - - - Original content for this slide submitted by the ARHP Clinical Advisory Committee for Hormone Therapy and Menopause Care in March 2005. Original funding received from Solvay Pharmaceuticals through an unrestricted educational grant. Last reviewed/updated by Barb Malat, CNP, PA-C, Sarah B. Freeman, PhD, ARNP, FAANP, and Catherine Juve, PhD, MSPH, MN, CNP, RN, in January 2007. This slide is available at www.arhp.org/core. ACOG. 2004. Slide 68

Osteoporoz Tedavisi Mutlaka kalsiyum ve D vitamini başlanır. Diğer osteoporoz ilaçlarından bir tanesi yan etki profilleri düşünülerek eklenir. Kalsiyum:500 mg diet ile/östrojen alıyorsa 1000 mg, almıyorsa 1500 mg/gün Vit D 400 IU/gün Bifosfonatlar SERM (Raloksifen) Strontium Ranelate Paratiroid Hormonu (PTH) Kalsitonin