Hormon Replasman Tedavisi (HRT) - Meme Kanseri Güncel Durum Bathsheba at Her Bath 1654 Doç. Dr. Gülnur Özakşit Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Kadınlarda Kanser insidansı % Kanserden ölüm oranı % 2

Mortalite İleri Yaşta Artar 3

Meme Kanseri İçin Risk Faktörleri RR>4 RR 2-4 RR<2 -İleri yaş -Bir tane 1.derece akraba -Endojen estrojene (anne, kızkardeş) maruziyet(nulliparite geç gebelik) -BRCA1, BRAC2 genetik -Atipik duktal ve lobuler -HRT kullanımı mutasyonu hiperplazi -İki tane 1.derece akraba -Yüksek radyasyona -Hayat tarzı (sigara, (anne, kızkardeş) maruziyet obezite,alkol,fizik aktivite) -Mamografide >%75 -Artmış kemik yoğunluğu dens meme Hulka BS ve Moorman PG 2001 Maturitas 4

Meme kanseri - Östrojen ilişkisi Kadınlarda görülmesi Östrojenin etkili olduğu duktal ve alveoler lokalizasyonlarda görülmesi Geç menopoz ve erken menarşda riskin artması Obesitenin risk faktörü olması Düşük paritede riskin artması Prematür over yetmezliği ve erken ooforektomide riskin azalması

Hormonların Meme Dokusundaki Etkileri Lob3- 4 E (prolaktin...E rec.) Progesteron İnsülin ,kortizol, tiroxin, Glukokortikoıdler, IGF-1 E......duktal proliferasyon P......alveolar proliferasyon

Hormonlar ve Hücre Proliferasyonu Hormonal tedavilere bağlı riskin temeli hücre proliferasyonunun regulasyonu’ndadır. Yüksek hücre proliferasyonu neoplastik transformasyon riskini arttırır İn vitro çalışmalar Normal ve transforme olmuş meme hücrelerinde E proliferasyonu arttırır P eklenmesi bu etkiyi azaltır İn vivo çalışmalar Normal memede P proliferasyonu arttırır . Normal menstruel siklusta luteal fazda E rec. azalırken P rec. P düzeyi ile dogru orantılı olarak yüksek kalır.Ancak P ‘nun uzayan dozlarda proliferasyonu sınırladığını gösteren yayınlar vardır ( Fertil&Steril 1998)

Ekzojen hormon alınması

HRT ve Meme Kanseri Arasında İlişki Var mı? Mack et al, 1975 Hoover et al, 1976 Casagrande et al, 1976 Byrd et al, 1977 Wynder et al, 1978 Ravnihar et al, 1979 Jick et al, 1980 Ross et al, 1980 Hoover et al, 1981 Kelsey et al, 1981 Thomas et al, 1982 Hulka et al, 1982 Vakil et al, 1983 Gambrell et al, 1983 Sherman et al, 1983 Kaufman et al, 1984 Horwitz and Stewart, 1984 Hiatt et al, 1984 Nomura et al, 1986 McDonald et al, 1986 Brinton et al, 1986 Buring et al, 1987 Wingo et al, 1987 Hunt et al, 1987 Rohan and McMichael, 1988 Dupont et al, 1989 Mills et al, 1989 Bergkvist et al, 1989 All Studies (Dupont and Page, 1991) Steinberg et al, 1991 (ERT use <5 yrs)* Steinberg et al, 1991 (ERT use >15 yrs)* Kaufman et al, 1991 Palmer et al, 1991 Sillero-Arenas et al, 1992* Hulka, 1992 Natchtigall et al, 1992 Schairer et al, 1994 Colditz et al, 1995 Stanford et al, 1995 This graph indicates that in those trials that used old formulations of ERT, in the 1970s and early 1980s, the relative risk of breast cancer among ever users is increased. Trials of more recent lower-dose formulations shift to the middle and left, indicating no change in risk. References Bush, TL, Whiteman M, Flaws JA. Hormone replacement therapy and breast cancer: a qualitative review. Obstet Gynecol 2001;98:498-508. Relative risk 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Bush T et al. Obstet Gynecol 2001;98:498-508. 9

HRT meme kanseri riskini arttırır mı? Üç önemli çalışma Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer – metaanaliz Million Women Study (MWS) - Prospektif kohort Women Health Initiative (WHI) - Prospektif randomize MWS: The National Health Service Breast Screening Programme (NHSBSP) invites all women in the UK aged 50–64 years for routine screening once every 3 years. From May, 1996, to March, 2001, the NHS breast-screening centres participating in the Million Women Study included the study questionnaire together with their letter of invitation for routine mammography.11 This letter is generally posted 2–6 weeks before the woman's screening appointment. The questionnaire is returned before women are screened Collab. Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet . 1997;350:1047 Beral V et al. Lancet. 2003;362:419 Rossouw JE et al. JAMA 2002;288:321 Chlebowski SABCS 2010 Abstract # 1151

Collaborative Grup Çalışması 51 çalışmadan oluşan metaanaliz 52705 meme kanseri ve 108411 kontrol 5 yıldan uzun süreli HRT kullanımında, meme kanseri riski 1.35 kat ↑.(CI: 1.21-1.49) Hastaların yalnız %39 unda HRT tipi biliniyor Hastaların yalnız %12 si kombine HRT kullanmış Lancet. 1997;350:1047-59

Milyon Kadın Çalışması Meme Kanseri ve HRT 1.084.110 kadın (50-64 yaş) (1996-2001) Meme kanseri riski (RR) Halen kullananlar: 1.66 Risk kullanım süresine bağlı olarak artmaktadır Geçmişte kullananlarda risk artmamaktadır Kombine HRT preparatlarında kanser riski kullanılan spesifik östrojen ve progesterona, progesteron protokolüne, uygulama şekline, dozuna (düşük-standart) göre farklılık göstermemektedir BMI düşük olanlarda risk fazla. Natl cancer Inst 2000 92:328-32 JAMA 2000283:485-91 12

Milyon Kadın Çalışması 2.894/392.757 3.202/285.987 991/115.383 1.934/142.870 184/18.186 93/9.548 HT hiç kullanmayanlar 1.00 (0.97-1.04) Şu anda kullanan 1.66 (1.60-1.72) Sadece estrojen 1.30 (1.22-1.38) Estrojen+Progestagen 2.00 (1.91-2.09) Tibolon 1.45 (1.25-1.67) Bilinmeyen / diğer 1.44 (1.17-1.76) Sadece progestagen 2.02 (1.05-3.89) 1.084.110 kadın(50-64 yaş 1996-2001 arası 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Meme kanseri sıklığı Relatif Risk (95% GA) 13

WHI (The Women’s Health Initiative) Randomize plasebo kontrollü (50-79) E+P 8 506 / plasebo 8102 Çalışma 1996- 2002 5.2 yıl (meme ca. ,CVS) E 5310 / 5429 plasebo 2004 7.1 yıl (stroke riski)

WHI E + P E HR 95% CI Koroner hastalıklar 1.29 1.021.63 0.91 0.751.12 Stroke 1.41 0.862.31 1.39 0.971.99 Venöz tromboemboli 2.11 1.263.55 1.33 0.862.08 Meme Ca 1.26 1.001.59 0.77 0.591.01 Kolon Ca 0.63 0.321.24 1.08 0.631.86 Endometrium Ca 0.83 0.292.32 - Kırık 0.76 0.630.92 0.70 0.590.83 15

HRT ve Meme Kanseri Riski Odds Ratio (95% CI) Sequential HRT Kontinü Kombine HRT Hormon Kullanımı ERT 5 Yıl Kullanım Başına 1.06 (0.97-1.15) 1.38* (1.13-1.68) 1.09 (0.88-1.35) Vaka Sayısı 1-5 yıl 5-10 yıl >10 yıl 353 151 238 218 75 27 59 23 Ross RK, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:328-32. 16

HRT ve Meme Kanseri Riski Toplam Olgu Sayısı ET/EPT Kullanımı RR (%95 GA) ET halen kullanıyor EPT halen kullanıyor 4 yıldan daha kısa süredir 4 yıl ya da daha uzun süredir Zayıf ≥4 yıllık kullanım Zayıf olmayan, ≥4 yıllık kullanım 243 77 26 22 26 13 1,1 (1,0-1,3) 1,4 (1,1-1,9) 1,1 (0,8-1,7) 1,5 (1,0-2,4) 2,0 (1,3-3,0) 1,3 (0,7-2,4) Toplam vaka sayısı = 2082. Schairer C at al. JAMA. 2000;283:485-91. 17

HRT / İnvaziv Meme Kanseri Oranı Hazard ratio (95% CI) WHI (E + P) Total hasta sayısı (n=16.608) 1,26 (1,00-1,59) Hiç HRT kullanmayanlar 1,06 (0,81-1,38) Önceden 5 yıl kullananlar 2,13 (1,15-3,94) 5-10 yıl kullananlar 4,61 (1,01-21,02) WHI (ERT) Total hasta sayısı (n=10.739) 0,77 (0,59-1,01) Million Women Study (n=1.084.110) Tüm HRT kullanıcıları 1,70 (1,56-1,86) Sadece ERT kullananlar 1,30 (1,21-1,40) Ross et al (n=3.534) HRT almayanlar 1,10 (1,02-1,28) Sadece ERT alanlar 1,06 (0,97-1,15) Schairer et al (n=46.355) E + P 1,4 (1,06-1,6) ERT 1,1 (1,0-1,3 Lancet 2005 18

Kombine E ve T Kullanımı RR (95% Cl) Hiç HRT kullanmayanlar 1.00 Eski HRT kullanıcıları 0.91(0.84-0.99) Halen HRT kullananlar E 1.18 (1.08-1.30) E+T 1.87 (1.29-2.71) T 2.69 (0.86-8.43) T, invaziv meme ca riskini artırır Arch Intern Med. 2006;166:1483-1489

HRT MMG Bulgularını Değiştirir mi ? HRT meme dansitesini artırmakta, bu da Mamografi duyarlılığını azaltmaktadır, dolayısıyla: İnterval kanser atlanabilir (MMG sensitiviteyi %7-21 azaltmakta). Ortaya çıkan yalancı (+) sonuçlar anksiyeteye yol açabilir (MMG, spesifiteyi %12-50 azaltmakta) Uzun süreli HRT kullanımında meme ca riski artmaktadır. Ancak, daha sık tarama ile sonuçlar değişmemektedir. 20

HRT- Mamografi (WHI) Mamografi yoğunluğu artışı E+P 1. yılda %6 (kontrolde %0.91 ) 2. yılda %4.9 (kontrolde %0.8 ) McTiernan A et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1366 E 1. yılda %2.6 (kontrol grubuna göre) 2. yılda %2.9 (kontrol grubuna göre) McTiernan A et al. J Clin Oncol. 2009;27(36): 6135

HRT- Mamografi (WHI) Anormal Mamografi E+P %9.4 , kontrol %5.5 1 yıl takip sonunda Chlebowski RT et al JAMA 2002; 288:321 E %7.3 , kontrol %7.0 7.2 yıl takip sonunda NAMS 2010

HRT- meme biyopsisi gerekliliği E+P %10 (kontrol gr. %6.1) Rowan T et al.Arch Intern Med.2008; 168(4):370-77 ET %12.5 (kontrol gr. %10.7) Rowan T et al . J. Clin Onc 2010; 28:2690

HRT kullanım süresi ve meme kanseri riski E+P 5 yıl RR 1.35 (Collab. Group) E 20 yıl RR 1.42 (NHS) ER+ / PR+ meme ca. riski15 yılda RR 1.48 E alanlarda 5 yıldan önce de risk artışı görülmüş (MWS)

WHI Sonuçları: İnvaziv Meme Kanseri Yıllara Göre Genel Özet 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 Ağırlıklandırılmamış HR = 1.24 Ağırlıklandırılmış Z = 2.98, p = 0.003 WHI Sonuçları: İnvaziv Meme Kanseri Yıllara Göre Genel Özet E + P Plasebo Zaman (yıllar) E+P Plasebo 8506 8102 1 8396 8006 2 8309 7905 3 8209 7611 4 7963 7609 5 5771 5448 6 3027 2707 7 1316 981 HT s (%) Plasebo s (%) Hazard Ratio* Yıl 1 2 3 4 5 6+ 12 (0,14) 26 (0,31) 29 (0,35) 44 (0,54) 43 (0,61) 45 (0,61) 19 (0,24) 32 (0,40) 22 (0,28) 27 (0,35) 21 (0,32) 29 (0,45) 0,60 (0,29-1,23) 0,77 (0,46-1,30) 1,26 (0,73-2,20) 1,54 (0,95-2,49) 1,99 (1,18-3,35) 1,35 (0,85-2,16) s = hasta sayısı; (%) = 5,6 yıllık sürede ortalama maruz kalma düzeyinden hesaplanan yıllık yüzde. *bütün yılları kapsayan eğilim için z skoru = 2.56; zamana bağımlı tedavi etkileriyle birlikte Cox orantılı tehlike modelini esas alan eğilim testi. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2003;289:3243-3253. 25

WHI Tek Östrojen Sonuçları 2004 The Women’s Health Initiative Steering Committee, JAMA 2004;291:1701

Milyon Kadın Çalışması ERT E + P 1 yıldan az 0,81 (0,55-1,20) 1,45 (1,19-1,78) 1-4 yıl 1,25 (1,10-1,41) 1,74 (1,60-1,89) 5-9 yıl 1,32 (1,20-1,46) 2,17 (2,03-2,33) 10 yıldan fazla 1,37 (1,22-1,54) 2,31 (2,08-2,56) 0-1 yıl önce bırakan 1.14 (1.01-1.28) 0-5 yıl önce bırakan 1.04 (0.95-1.12) 5-9 yıl önce bırakan 1.01 (0.88-1.16) 10 yıl önce bırakan 0.90 (0.72-1.12) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Meme kanseri sıklığı Relatif Risk (95% GA) 27

Progestagen Tipi ve Meme Kanseri E3N cohort study: 1990-2002 yılları arasında 80377 postmenapozal kadından 2354’ünde meme kanseri saptanmış Meme kanseri RR E 1.29 E+Progesteron 1.0 E+Dydrogesterone 1.16 E+ Diğer P 1.69 Agnes F et al. Breast Cancer Res Treat . 2008; 107:103-111

HRT Tipine ve Kullanım Süresine Göre Meme Kanseri Hormon kullanım süresine göre meme kanseri RR <2 YIL 2-4 YIL 4-6 YIL 6+ E 1.26 1.13 1.5 1.31 E+Progesteron 0.71 0.95 1.22 E+Dydrogesterone 0.84 1.16 1.28 1.32 E+Diğer P 1.36 1.59 1.79 1.95 Agnes F et al. Breast Cancer Res Treat . 2008; 107:103-111

Son Kullanım Süresi ve HRT Tipine Göre Meme Kanseri 0-2 Yıl-RR 2-5 Yıl-RR ≥ 5 Yıl-RR E 1.22 2.1 1.17 E+Progesteron 1.03 1.93 - E+Dydrogesterone 0.78 0.28 E+Diğer P 1.75 1.07 0.85 Agnes F et al. Breast Cancer Res Treat . 2008; 107:103-111

HRT Başlama Zamanı – Meme Kanseri 1.3 milyon kadın , 15759 meme kanseri (7017 HRT kullanan) HRT Tipi Menapoz öncesi veya hemen sonrası başlama-RR Menapozdan 5 yıl sonra başlama- RR E 1.43 1.05 E+P 2.04 1.53 Tibolon 1.45 1.35 Valerie B et al. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:296-305

HRT ve Meme Kanseri Prognozu WHI Çalışması E+P kullananlarda Aynı grade ve histoloji, daha fazla LN(+) RR 1.78 Daha fazla meme kanserine bağlı ölüm RR 1.96 Grade 3 (grade 1 ve 2 ye göre) 2010 yılı analizine göre(HRT) kesildikten sonra ~7.9 yıllık takipte %27 si önceden HRT alıyor, HRT başlama yaşı ~63 Rowan T et al. JAMA 2010 ; 304:1684-92

HRT ve Meme Kanseri Prognozu Gözlemsel Çalışmaların sonuçlarına göre: Tümör çapı daha küçük Tümör daha iyi diferansiye Tümör daha lokalize Tanı daha genç yaşta olmakta Rekürrens oranları daha az Mortalite daha az

Meme Kanserinde HRT Gözlemsel çalışmalar HRT nin meme kanseri rekürrensini artırmadığı yönünde Klinik çalışmalar(sonuçları çelişkili !): HABITS STOCKHOLM

Daha az tamoxifen alan, daha fazla LN(+) grup HABITS: 442 meme kanseri olan kadın hasta çalışmaya alınmış- 4 yıllık takip Estradiol ± NETA HRT kullanan 221 kadından 39 unda, HRT kullanmayan 221 kadından 17 sinde yeni meme kanseri görülmüş Daha az tamoxifen alan, daha fazla LN(+) grup Natl Cancer Inst 2008; 100: 475-482

STOCKHOLM Çalışması HRT ile meme kanseri rekürrensi arasında ilişki gösterilemedi(RR 0.82) Estradiol ± MPA J Natl Can Inst 2005;97(7):533-535

Meme Kanserini Önlemede Tamoxifen National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study (NSABP-1) International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-1) HRT opposed to low dose tamoxifen (HOT)

NSABP-1 13.388 kadın- 5 yıl 6707 kontrol – 6681; 20 mg/gün tamoxifen 60 yaş 35-59 yaş RR (Gail) = 1.66 olan Lobuler carcinoma insitu 6707 kontrol – 6681; 20 mg/gün tamoxifen TMX grubu: invaziv meme ca. %49 (ER+ de %68 ) Non invaziv meme ca. %50 Lobuler ca. insitu %56 Atipik hiperplazi %86 TMX grubunda inme, pulmoner emboli, DVT ve endometrial ca. , kemik kırıkları

IBIS-1 7145 meme ca. riski taşıyan kadın –5 yıl(35-70 yaş) %40 önceden HRT alan 3575 kontrol 195 meme ca 3579 tmx 20 mg/gün 142 meme ca TMX grubunda ER+ meme ca. %34. 10 yıla kadar devam eden takiplerde azalma devam etmiş, TMX’ in yan etkileri azalmış TMX’ in profilaktik etkisi, HRT hiç kullanılmayan veya çalışma öncesi kullananlarda görülmüş, çalışma sırasında kullananlarda görülmemiş.

HOT 5408 histerektomize 35-70 yaşlarında kadın hastaya - 5 yıl 20 mg/gün tmx veya plasebo uygulandı 79 meme ca. görüldü ( 34 tmx grubunda, 45 plasebo grubunda) ERT kullanan 1580 kadının 23 ünde meme ca görüldü ( 6 tmx grubunda, 17 plasebo grubunda) Faz III çalışması olarak; HRT + Low doz tmx – plasebo - devam etmektedir.

Meme Kanserinde Azalma? 49-55 yaş grubunda HRT kullanımında 2001-2006 yılları arasında %70 azalma saptanmıştır Buna karşın aynı yaş grubunda Meme Kanserinde azalma sadece %4.9 olmuştur Bu durumda: Tanıda gecikme? Taramalarda aksama?

Hastalara Ne Söyleyeceğiz? Hayatta “sıfır risk” yoktur HRT kullanımı, meme kanseri riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir (166 kadın X 5 yıl=1 ekstra meme Ca) HRT meme kanserini başlatıcı değil, hızlandırıcıdır. Risk artışı, alkol kullanımından veya şişman olmaktan daha fazla değildir. Uzun süreli kullanımda risk belirginleşmekte (>4-5 yıl) tedavi kesilince risk azalmaktadır. Düzenli takiplerle oluşabilecek hastalıklar erkenden farkedilecektir. 42

Kimlere HRT Uygulanmamalı? Son 5 yıl içinde meme Ca tanısı olanlar DCIS, ADH tanısı olanlar Artan mikrokalsifikasyonlar nedeniyle yakın takipte olanlar Ailede 1.dereceden akrabalarda birden çok meme kanseri olanlar HRT-meme konusunda bilgilendirildikten sonra hala isteksiz olan kadınlar 43

Sonuç EPT, 3-5 yıl kullanım güvenli görünmekte P’un siklik-kombine kullanımının fark oluşturup oluşturmayacağı aydınlanmamış (gözlemsel çalışmalar siklik P) Progestagen tipi önemli EPT başlama zamanı önemli E’nin tek başına kullanımı EPT’ye göre daha güvenli. 10-15 yıl geçince risk artıyor Meme kanseri olanda HRT kullanımı ? Yüksek riskli grupta TMX kullanılabilir