Endokrin Sistemin Gelişimi Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu

Steroid hormonlar yağda çözünür Steroid hormonlar yağda çözünür. Plazmada taşıyıcı proteinlere bağlı olarak bulunur. Polipeptid hormonlar suda çözünür. Taşıyıcı proteinlere bağlı olmayarak plazmada bulunurlar. Kısa peptid veya a.a. hormonların karakteristiklerinin bazıları, önceki iki grubun karakteristikleri arasında kalan özellikler gösterir.

Peptid hormonların ve katekolaminlerin bağlanma bölgeleri hücrelerin membranlarının içinde veya üzerindedir. Steroid hormonların ve tiroid hormonlarının reseptörleri hücrelerin içindedir.

Reseptör direnci ile oluşan bozukluklar - İnsülin rezistansı - Testiküler feminizasyon (androjen duyarsızlığı) - Cüceliğe yol açan bazı durumlar - Nefrojen diabetes insipidus - Psödohiparatiroidizm

Polipeptid ve katekolamin hormonlar sekretuar granüller içinde saatler – günler boyunca normal hızda sekresyonu sağlayabilecek miktarda depolanmış olarak bulunurlar.

Steroid hormonlar depolanmazlar. Sekresyon hızı : sentez hızı Steroid sentezi kolesterolle başlar.

Adrenal ve gonadal steroidler + Almaç Adenilat siklaz aktive olur cAMP artar Etki

G proteini alfa subunitesinde aktive edici mutasyon- McCune Albright sendromu LH almacında aktive edici mutasyon Testotoksikoz

Almaçların azalması Plazma hormon düzeylerindeki değişikliğin tersi yönünde almaç sayısı değişir(genellikle) Hormonun plazma konsantrasyonu yüksekse almaç sayısı azalır :”down regulation” veya desansitizasyon. Örnekler: - Obesite- fonksiyonel insülin reseptörleri azalır - GnRH analogları ile tedavi

Almaçların artması Ters yönde regülasyon “up regulation” Overde gelişmekte olan folikülün LH almaçlarının sayısı östrojen ve FSH’ın lokal konsantrasyonları artıkça artar.

Bir hormonun esas fonksiyonu hedef hücrelerin metabolik aktivitesini (belli) spesifik bir yönde regüle etmektir. Endokrin sistem regüle edilen sistemlerin durumu hakkında sürekli çabuk bilgi alır : “Feedback” Geri Besleme

negatif geribesleme Metabolit Kortizol – ACTH CRH Tiroid hormonları – TSH TRH

Kısa “geri besleme” TSH-TRH ACTH- CRH

Pozitif “geri besleme” Tek örnek hipofizogonadal östrojen –LH artınca , FSH artar

HİPOFİZ GELİŞİMİ

BÜYÜME HORMONU Pituiter bezde en fazla bulunur. Tek zincir alfa-helikal nonglikolize polipeptid. 191 aminoasit ve iki intramoleküler disülfid bağından oluşur. 22kDa moleküler ağırlığı % 75 20kDa %10-25 N-asetile ve desamine formları veya oligomerler

BH BH-BHBP BH reseptörünün ekstraselüler parçası

Büyüme hormonu GH-1 geni tarafından kodlanır. 17q 22-24 kromozomu üzerine lokalizedir.

BH sekresyonu İki hipotalamik hormon kontrolu altında Growth hormone releasing hormone(GHRH) Somatotropin release-inhibiting factor (SRIF, somatostatin)

GHRH 44 amino asitli protein Vazoaktif intestinal polipeptid/ glukagon ailesinden

BH sekresyonu

İnsan Büyüme hormonu (hGH) İnfantlarda nonpulsatil BH sekresyonu BH salgılanım sıklığı ve amplitüdü azalır ve tonik sekresyon kaybolur prepubertal döneme kadar. Çocukluk dönemi boyunca kademeli olarak 24 saatlik integre BH salınımı artar. Pubertede BH salgılanım amplitudu artar (gonodal steroidlerin GHRH üzerine etkisi) Yapımı yaşla birlikte azalır fakat hayat boyu devam eder.

GH-releasing peptides (GHRP)veya GH-sekretuarları(GHS) BH salınımını arttıran insan yapımı ligandlar GHRH veya SRIF reseptörlerini kullanmaz. GHS-R G-protein bağlı res protein kinaz C hipotalamusta, hipofizer somatotroflarda

Ghrelin GHS-R için endojen ligand. Sıçanlarda BH sekresyonunu arttırır (intraselüler Ca arttırarak). Beslenmenin fizyolojik mediatörü

BH etkisi GH-binding protein (GHBP)’e bağlı olarak (en az %50si) GHBP, GH-R ‘nün hücre dışı parçasıdır.

GH-R sitokin ailesi reseptörlerinden 620 aa protein Plazma membranında bulunur. Hücre dışı parçası Tek transmembran heliks Hücre içi parçası

IGF’ler (somatomedin) GH IGF’ler (somatomedin) Proinsuline benzer Ekstrauterin büyüme üzerine etkisi IGF-1ile (70aa polipeptid)

IGF-1 düzeyinin azaldığı durumlar BH eksikliği Hipotiroidi Malnütrisyon Kronik hastalıkları

Fetal IGF-1 gestasyonel yaş ile korele Yeni doğanlarda IGF-1 düzeyleri adult düzeylerin %30-50 kadar Çocukluk döneminde artar ve pubertal dönemde adult düzeylerine erişir Gonadal steroidler IGF-1 yapımını arttırır. Pubertede adult düzeylerinin 2-3 katına çıkar Osteoblastik aktiviteyi ve kollajen sentezini arttırarak uzun kemik büyümesini stimule eder

IGF’ler bağlayıcı proteinlere (IGFBP) bağlanırlar. Hedef hücreye transport IGF res ile ilişkisini modüle eder 6 farklı IGFBP klonlanmıştır IGFBP-3 %90, BH bağımlı

IGF-1 res Yapısal olarak insulin res benzer(2 alfa,2beta subunitesi)

BH salınımını arttıranlar GHRH Arjinin,lösin Alfa adrenerjik agonistler (alfa 2 adrenarjik) Beta adrenerjik antogonistler Dopamin, asetilkolin Hipoglisemi Uyku Egzersiz

BH salınımını azaltanlar Hiperglisemi Obezite Serbest YA artması Glukokortikoid fazlalığı Hipotiroidizm Artmış adrenerjik tonus Psikososyal çöküntü

Tiroid bezin gelişimi Tiroid bezi, primitif farenksden (T4 üreten folliküler hücrelerin prekürsörü) ve 4. farengeal keseden (parafolliküler kalsitonin (C) sektrete eden hücrelerin prekürsörü) gelişir. Tiroid bezinin gelişimi ve boyuna inişi TITF1/NKX2, FOXE1 ve PAX 8 gibi transkripsyon faktörlerinin düzenli ve uygun bir şekilde çalışmaları sonucunda gerçekleşir.

Embryogenez Farengeal tabandan, tyroglossal keseden köken alır ve embryogenezin 1. ayından sonra görülür hale gelir. İntrauterin 8. haftada Tg sentezi başlayınca tiroid aktivitesi de başlamış olur 10. haftada iyot tutulumu başlar 12. haftada kolloid formasyonu başlar ve hipofizden TSH salınımının başlaması ile T4 sentez edilmeye başlanır Bu sentez artan hipotalamik maturasyona bağlı olarak 18. haftadan itibaren progresif olarak hızlanır

TİROİD HORMONLARININ BİYOSENTEZİ Tiroid kolloidi tiroglobulin Protein sentezi Çekirdek DNA/RNA sentezi G proteini Damar

Tiroid hormon sentez basamakları Uptake İyot dolaşımdan iyot pompası aracılığıla aktif transport ile alınır

Tiroid hormon sentez basamakları Organifikasyon İyot + tiroglobulin MIT DIT

Tiroid hormon sentez basamakları Birleşme MIT + DIT T3 DIT +DIT T4 Tiroid peroksidaz(TPO)

TİROKSİN (T4) I I I I (fenol halkası) (tirozil halkası) COOH HO O CH2 5’ 6’ 5 6 HO 4’ b 1’ O 4 a 1 CH2 CH NH2 3’ 3 2’ 2 I I Tip I-II monodeyiodinaz Tip III monodeyiodinaz 5’ - monodeyidinasyon 5 - monodeyidinasyon I I R R R R O O I I I I T3 rT3

Organifikasyon ve birleşme reksiyonları TSH bağımlı basamaklardır. Follikül içersinde kolloid ana komponenti tiroglobulin içersinde protein bağlarıyla tutunu

SERUM TİROİD HORMON KONSANTRASYONLARI TT3¯ TT4¯ TBG¯ rT3/T4­

TİROİD HORMONLARININ ETKİLERİ-I Büyümeyi gelişmeyi sağlıyor O2 kullanımı Isı yapımı Sinir fonksiyonları Lipidlerin, Proteinlerin Nükleik asitlerin Vitaminlerin İnorganik iyonların Diğer hormonların Metabolizmasını etkiler

TİROİD HORMONLARININ ETKİLERİ-II

TİROİD HORMONLARININ ETKİLERİ-III SANTRAL SİNİR SİSTEMİ Hücre migrasyonunu ve maturasyonunu stimüle etmek Dendritik arborizasyonu ve sinaptik yoğunluğu stimule etmek Myelinogenesisi arttırmak BÜYÜME VE GELİŞME ÜZERINE Hipofizden büyüme hormonu sentezini ve sekresyonunu uyarmak Büyüme hormonunun IGF-1üzerine olan etkilerini arttırmak Büyüme faktörlerinin yapımını arttırmak (epidermal büyüme faktörü, sinir büyüme faktörü, eritropoetin) Kemik metabolizmasını ve büyümesini uyarmak TERMOJENİK ETKİLERİ Mitokondriyal enzim sentezini uyarmak Kahverengi yağ dokusunda ve kasta UCP-1 ve UCP-3’ü uyarmak Membran Na, K –ATP azını uyarmak METABOLİK ETKİLERİ Karaciğerde , Lipojenik enzimleri uyarmak, hepatik glutamin sentetaz ve α-amiolevulinik asit sentetazı stimüle etmek, prolaktinin laktalbumin sentezini arttırmak, büyüme hormonunun beta 2 euglobulın sentezini artttırmak Plazma membranında, Glukoz transportunu uyarmak Adrenerjik reseptor bağlanmasını arttırmak

TİROİD FONKSİYONU REGÜLASYONU-I

TİROİD FONKSİYONU REGÜLASYONU-II CAMP İyot yakalanması­ G Proteini TSH Adenilat siklaz İyodotirozin sentezi ATP Tg sentezi Glukoz oksidasyonu Kolloid pinositozu Hormon salınımı Tiroid büyümesi

TİROİD FONKSİYONU REGÜLASYONU-III Fizyolojik sınırlarda Tiroid membranının iyot yakalamasını ­ İyot alımı Farmakolojik dozlarda TPO aktivitesini ¯ TSH’nın CAMP stimulasyonu engellenir - - İyot organifikasyon (Wolf Chaikoff etkisi) Tg sentezi Hormon salınımı Tiroid büyümesi

İYOT METABOLİZMASI Tiroid hormon sentezi için esansiyeldir. 15-20 mg ® VA’nın %0.02x10-3’ü kadardır. I 60-80 mg I hız kısıtlayan substrattır ­ I ® Wolf Chaikoff etkisi T4 90 mg T3 6.5 mg

Hayatın Çeşitli Dönemlerin Diyetle Alınması Gereken İyot Miktarı Yaş ve hayatın dönemleri Diyetle alınması gereken günlük iyot miktarı (g) 6 ayın altında 30 6-12 ay 40 1 yaşın altında iyot eksikliği olan bölgelerde 90 1-10 yaş 60-100 Adolesan ve adultlerde 100 Hamile ve süt veren kadınlarda 150

İYOT KLİRENSİ I I2 I + TSH (+) Follikül hücresi dolaşım ATPaz bağımlı Na-I simporter I I2 %20 I Pasif reabsorbsiyon %80 + GFR İdrarla iyot atılımı

Günlük idrarla atılan iyot ölçümü ile alım değerlendirilir. İYOT KLİRENSİ Tiroid iyot klirensi=10-35 ml/dk Böbrek iyot klirensi = 35 ml/dk DİYETLE DENGENİN SAĞLANDIĞI DURUMLARDA İDRARLA ATILAN İYOT MİKTARI DİYETLE ALINANA EŞİTTİR. Günlük idrarla atılan iyot ölçümü ile alım değerlendirilir.

İyota bağlı hipertiroidizm (Jodbasedow etkisi) Otonom fonksiyon bölgeleri olan tiroid stimülan antikorları olmayan nodüler tiroid hastalığı İyota bağlı hipertiroidizm (Jodbasedow etkisi) Tiroid stimulan antikorları ile birlikte olan diffüz guvatr Jodbasedow etkisi sadece TSH’dan bağımsız fonksiyon gören tiroid bezinde gelişiyor.

İYOT EKSİKLİĞİ İyot eksikliği bozuklukları (IEB) global sağlık sorunudur. Dünyanın en sık endokrin hastalığıdır. Dünyada guvatr ve hipotiroidinin en sık nedenidir.

İYOT EKSİKLİĞİ BOZUKLUKLARI Guvatr Hipotiroksinemi Nörogelişimsel hastalıklar Kretinizm Azalmış fertilite Ölü doğumlar Artmış perinatal mortalite

İYOT EKSİKLİĞİ BELİRTEÇLERİ İdrarda azalmış iyot konsantrasyonu Serum hTg konsantrasyonunun artması Yenidoğan ve kord kanında TSH konsantrasyonunun artması

TİROİD HASTALIK RİSKİNİ ­ İYOT ALIMI İLE TİROİD HASTALIKLARI ARASINDA U-ŞEKLİNDE İLİŞKİ VARDIR, HEM DÜŞÜK HEM DE YÜKSEK İYOT ALIMI TİROİD HASTALIK RİSKİNİ ­

Adrenal bez gelişimi Embroyoloji Mezoderm........adrenal korteks Ektoderm.........adrenal medulla 5-6 hft fetal adrenal kortekste Dış definit zon (glukokortikoid ve mineralokortikoid) İç fetal zon (androjenik prekursorler)

Doğumda adrenal gland doğum ağırlığının % 0,5 ‘ni oluşturur Glomeruloza %15 Fasikulata % 75 Retikularis %10

Fetal zon 1 yaş civarında kaybolur Glomerularis ve fasikulata gelişimini 3 yaşında tamamlar Retikularis 15 yaşta tamamlanır

Fötal kortizol Kortizon (Gebeliğin ortasında) kortizon : x4-5 kortizol

Kortizon: Görece aktif olmayan glukokortikoid. Fetüsün anabolik ortamını korur: Kortizol plasentanın ve fetüsün büyümesini etkileyebilir, azaltabilir.

Miad yaklaştığında karaciğer ve akciğerlerde 11-beta hidroksi steroid dehidrogenaz aktivesi artar Kortizon kortizol Kortizol:Fetüsü ekstrauterin hayata alıştırmak, hazırlamak açısından önemli bir uyarandır.