1 TURING GÜNÜ ODTÜ ENFORMATİK ENSTİTÜSÜ 16 EKİM 2012

Sümerler dünyanın en eski kimyacılarıydı  M.Ö. 3500’lerde damıtma, ekstraksiyon, süblimleştirme, mayalama, sabun yapma, kristalleştirme, deri tabaklama  Altın ve gümüşü saflandırma, altın ve gümüşün ayarını (saflığını) ayarlama, altın ve gümüşü damgalayıp ayarını balirtme gibi işlemleri biliyorlardı. 2

3

4

5

 Sümerler tekstil boyama için kök boyaları kullanıyorlardı  Boyanın tekstile veya deriye kimyasal bağlarla tutunması için «şap» ve benzeri kimyasalları «mordan» olarak kullandılar  Dünyanın en eski bitkisel ilaçlarının formüllerini bulmuşlardı 6

7

 Sümerler. bu teknikler dışında şarap, bira ve sirke yapma konusunda uzmandı  Onların kimyasal teknikleri bildiğini arkeolojik kazılarda bulunan damıtma, ekstraksiyon, süblimleştirme, filtreleme cihazlarından anlıyoruz.  Ayrıca su ve yağ fazlarını ayırdıkları «ayırma huni»leri de bulundu 8

9

 Sümerler, M.Ö. 3000’lerde yazıyı bulduktan sonra, ticari işlemlerin çoğunun yazılı kaydını tuttu.  Derici, kuyumcu ve eczacılar yaptıkları kimyasal işlemleri ve kullandıkları ham maddeleri yazıya döktüğü için kullandıkları kimyasal teknikler iyi biliniyor 10

11

 Atom kelimesi ilk kez «Demokritos» tarafından M.Ö. 400’de kullandı  Atom, Yunanca “atomos” yani “bölünemez” kelimesinden gelir  Aristo, atom fikrini benimsemedi. Ona göre her madde “su”, “hava”, “toprak” veya “ateş” ten oluşmuştu. 12

 Aristo modeli, 2000 yıl kabul gördü. Galile, 1600’lerin başında teleskopla gördüklerinin Aristo’ya uymadığını kanıtlayınca deneyin önemi anlaşıldı  Dalton, 1803’te maddelerin “karbon”, “oksijen” veya “altın” gibi bazı temel maddelerin birleşmesinden oluştuğunu ilan etti. Bu temel maddelere “element” denildi. 13

 Ernest Rutherford, 1911’de atomun bölünemez olmadığını buldu. Atomun ortasında artı yüklü çok küçük bir çekirdek ve çevresinde eksi yüklü elektronlar olduğunu kanıtladı.  Niels Bohr elektronların küçük parçacıklar olduğunu ve çekirdek çevresinde belirli orbitallerde hareket ettiğini açıkladı 14

 Bohr, elektronların belirli bir enerji alarak üst enerji seviyesine çıktığını açıklarken bu enerjinin hesaplanmasını sağlayan denklemi de belirledi  Böylece spektoskopi ile elektron enerjileri arasındaki ilişkinin anlaşılması kolaylaştı  Ancak elektronların «basit parçacıklar» olmadığı onların «dalga» gibi davrandığı keşfedilince herşey değişti 15

 Yeni atom modeline «Quantum Modeli» denildi  Schroëdinger Denklemi sayesinde elektronların çeşitli özelliklerini bulmak mümkün oldu Schroëdinger Denklemi «Hesaplamalı Kimya»nın doğmasını sağladı 16

 «Hesaplamalı Kimya» terimi ilk kez 1970’te «Computers and Their Role in the Physical Sciences» adlı kitapta kullanılmıştı. Kitapta «…hesaplamalı kimyanın giderek gerçek olacağı ortaya çıkıyor…» denilmekteydi. 17

 Kimyacılar Schroëdinger Denklemi’nin 1926’da yayınlanmasından sonra «Hesaplamalı Kimya» alanına girdi  Denklem, fiziksel sistemlerin, kuvantum modeline göre, durumlarının zamanla nasıl değiştiğini gösterir 18

 Matematikçiler sadece birkaç elektronu olan sistemlerle ilgili problemleri çözebildiği için kimyacılar, hesaplama tekniklerini kendileri geliştirdi 19

 Schroedinger denklemi atom ve molekülleri matematiksel modelleme ile tanımlayabilmeyi sağlar. Bu denklem sayesinde;  moleküllerin elektronik yapılarını belirlemek  moleküllerin geometri optimizasyonunu 20

 Frekans hesaplamaları  İlaç tasarımı için protein hesaplamaları  Elektron ve elektrik yük dağılımı hesaplamaları  Potansiyel enerji yüzey hesaplamaları  Reaksiyonların hız sabitlerinin, tahmini hesapları  Termodinamik hesaplamalar (reaksiyon ısıları, aktivasyon enerjisi vb) yapılır. 21

 Hesaplamalı Kimya, büyük ve kompleks moleküllerle ilgili problemleri bilişimsel ve nümerik tekniklerle çözmemizi sağlıyor  Problemleri çözerken bilgisayar tekolojisindeki yenilikler ve algoritmaların gelişmesinden yararlanılıyor 22

Hesaplamalı kimya çalışmaları:  Laboratuvarda kompleks bir bileşiği sentezlemeye başlamak için bir ön çalışma olabilir (ilaç tasarımı)  Bir deney sonucunda elde edilen verilerin anlaşılması için gerekli hesaplamaları yapamayı sağlar (bir bileşiğin spektrumundaki piklerin neyi temsil ettiğini belirlenebilir) 23

 Hesaplamalı Kimya, henüz dünyada olmayan moleküllerin sentezlenebilme olasığını bize gösterir  Reaksiyon mekanizmaları deneysel olarak incelenmemiş (veya incelenmesi zor olan) sistemleri anlamamıza yardımcı olur 24

 Hesaplamalı kimya deneysel çalışan kimyacıların sentez yapmasını hızlandırır  Ayrıca deneysel kimyacıların yeni ve bilinmeyen bileşikleri keşfetmesini sağlar 25

 Kimyacılar hesaplamalı kimya çalışmalarında çeşitli bilgisayar programlarından yararlanıyor  Araştırılan özellik «kaynama noktası» gibi fiziksel bir özellik ise; Quantitative Structure-Property Relationship (QSPR) devreye giriyor 26

Araştırılan özellik (ilaç etkisi gibi) biyolojik bir özellik ise; Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) olarak değerlendiriliyor 27

Sembolik Hesaplama Yöntemi; sistem tek tek atomlar için hesap yapamayacak kadar büyük ise kullanılır.  Örneğin bir membran tanımlanacak ise tek tek atomların tanımlanması yerine, lipitlerin tek tek tanımlanması oldukça doğru sonuçlara ulaşmamızı sağlar 28

 Kimyasal Hesaplama yöntemlerinin gelişmesi 1950’lerde hızlandı  İki atomlu moleküller için Hartree–Fock hesaplamaları 1956’da MIT’de ortaya çıktı  Gaussian orbitaller yaklaşımı ile çoklu atom hesaplamaları 50’lerin sonunda yapıldı 29

Hückel metodu ile yapılan ilk hesaplamalar 1964’te Berkeley ve Oxford üniversitelerindeki bilgisayarlar sayesinde gerçekleşti. Hesaplamalar, benzen ve butadien gibi konjüge çift bağlrı olan moleküllerin π elektronlarının enerjilerini belirledi. Bu empirik metotların yerini daha sonra CNDO gibi yarı-empirik metotlarlar aldı 30

Kimyasal hesaplama, günlük yaşamımızda en fazla «İlaç Tasarımı» alanında yer alır. 31

(IND) Investigational New Drug Application (NDA) New Drug Application

Son yıllarda, çok etkili ilaçlar Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD) yöntemi ve Moleküler düzeydeki mekanitik (Structure-Activity Relationships (SAR) analizi ile) sentezlenip kullanıma sunuldu Son yıllarda, çok etkili ilaçlar Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD) yöntemi ve Moleküler düzeydeki mekanitik (Structure-Activity Relationships (SAR) analizi ile) sentezlenip kullanıma sunuldu ZAMAN ÇABA PARA TASARRUF

34

35

36 Küçük bir molekülün büyük Molecule yaklaşması (docking)

37 Küçük bir molekülün büyük Molecule yaklaşması (docking )

 CRIXIVAN® for AIDS – (Merck)  Indinavir: HIV-1 Protease Inhibitor  Merck researchers involved with this study have received ACS award for “Creative Invention” Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11  CRIXIVAN® for AIDS – (Merck)  Indinavir: HIV-1 Protease Inhibitor  Merck researchers involved with this study have received ACS award for “Creative Invention” Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11 Dorsey, B. D. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, ; Holloway, M. K. et al. In Computer-Aided Molecular Design, Reynolds, C. H. et al., Eds. ACS Symp. Series 589, 1995, Success with Docking Approach STRUCTURE BASED DESIGN DIRECT DRUG DESIGN

 TRUSOPT® for Glaucoma treatment – (Merck)  Dorzolamide : Carbonic anhydrase inhibitor.  TRUSOPT® for Glaucoma treatment – (Merck)  Dorzolamide : Carbonic anhydrase inhibitor. Success with Docking Approach Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1035 Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2510 STRUCTURE BASED DESIGN DIRECT DRUG DESIGN

 TRUSOPT® for Glaucoma treatment – (Merck)  Dorzolamide : Carbonic anhydrase inhibitor.  TRUSOPT® for Glaucoma treatment – (Merck)  Dorzolamide : Carbonic anhydrase inhibitor. Success with Docking Approach Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1035 Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2510 STRUCTURE BASED DESIGN DIRECT DRUG DESIGN

 NOROXIN ®, antibacterial agent (Kyorin Pharmaceutical)  Norfloxacin : QSAR techniques were used in its development. Following its discovery fluoroquinolones became a major class of antibiotics.  NOROXIN ®, antibacterial agent (Kyorin Pharmaceutical)  Norfloxacin : QSAR techniques were used in its development. Following its discovery fluoroquinolones became a major class of antibiotics. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, LIGAND BASED DESIGN INDIRECT DRUG DESIGN

 COZAAR® for Hypertension treatment – (DuPont, Merck)  Losartan : Angiotensin II receptor antagonist developed via molecular modeling and QSAR.  COZAAR® for Hypertension treatment – (DuPont, Merck)  Losartan : Angiotensin II receptor antagonist developed via molecular modeling and QSAR. Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, ; Duncia, J. V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12, LIGAND BASED DESIGN INDIRECT DRUG DESIGN

 ZOMIG® for Migraine treatment – (Wellcome, Zeneca)  Zolmitriptan : 5HT1- agonist developed via molecular modeling, pharmacophore development.  ZOMIG® for Migraine treatment – (Wellcome, Zeneca)  Zolmitriptan : 5HT1- agonist developed via molecular modeling, pharmacophore development. Glen, R. C. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, LIGAND BASED DESIGN INDIRECT DRUG DESIGN

 Hesaplamalı Kimya çalışmaları, bilgisayarlar olmasaydı başarıya ulaşamazdı  Alan Turing olmasaydı, bilgisayarın temel prensiplerini belirleyecek ikinci bir Alan Turing’in çıkmasını bekleyecektik  Doğumunun 101. yılında Alan Turing’i kimyacılar olarak saygıyla anıyoruz 44

 Alan Turing’in büstü (ODTÜ Enformatik Enstitüsü)  Sanatçı: Feraye Aysel Alver (2012) 45

46 TURING GÜNÜ ODTÜ ENFORMATİK ENSTİTÜSÜ 16 EKİM 2012

47