KIRIM-KONGO HEMORAJİK ATEŞ EPİDEMİYOLOJİSİ Dr. Nazif ELALDI Cumhuriyet Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları, Sivas

VHA olgularında ortak özellik Viral Hemorajik Ateş VHA olgularında ortak özellik Ateş Kanama +

Hangi Etkenler VHA’ya Neden Olmaktadır? Filoviridae Marburg virus ve Ebola virus Arenaviridae Lassa virus ve Junin, Machupo, Sabia, ve Guanarito virus Bunyaviridae Crimean-Congo hemorrhagic fever virus [CCHFV], Rift Valley fever virus [RVFV] ve Hantavirus) Flaviviridae Yellow fever virus ve Dengue virus

VHA Coğrafik Dağılım

BUNYAVIRIDAE Nairovirus Bunyavirus Hantavirus Phlebovirus Tospovirus http://www.virology.net/Big_Virology/BVRNAbunya.html

Nairovirus ( 7 alt cins içerir ) CCHF Virus Group Thiafora virus Group Dera Ghazi Khan virus Sakhalin virus Group Hughes virus Group Nairobi sheep disease virus Group Qalyub virus Group CCHFV Hazara virus NSDV Dugbe virus http://www.virology.net/Big_Virology/BVRNAbunya.html

Üç RNA bölgesi içermektedir Nairovirus Üç RNA bölgesi içermektedir L ( Large ) Viral RNA polimeraz Lipit membran M ( Medium) Yapısal proteinler (G1 ve G2) S ( Small) Nukleokapsid protein (N) Bunyaviridae

CCHFV Dış ortama nispeten dayanıksız Konak dışında uzun süre yaşayamaz Ultraviyole ile hızla ölür 56°C’de 30 dakikada inaktive olur Kanda 40°C’de 10 gün süreyle yaşayabilir %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehide duyarlı Ortam pH’sına duyarlı (düşük pH’ da hızla inaktive olur)

CCHFV Hücre kültürlerinde üretilebilir Ribavirine duyarlı Böyle bir çalışma için biyogüvenirlilik seviye 3 veya 4 olan laboratuvar gereklidir Ribavirine duyarlı

KKHA Tarihçe Hastalık ilk olarak 12. yy da Tacikistan’da bir doktor tarafından tanımlanmış Yıllarca Özbekistan'da Khungripta Kan alımı Khunymuny Burun kanaması Karakhalak Kara ölüm Orta Asya’da Akut infeksiyöz kapiller toksikoz Akut infeksiyöz hemorrajik hastalık KKHA Özbekistan hemorrajik hastalığı

Virusun keşfi Kırım Hemorajik Ateşi adı verilmiş Resmi kayıtlardaki ilk salgın 1944 ve 1945 yılında yaz aylarında Batı Kırım’ da tespit edildi Aralarında Sovyet askerleri de olan 200’ den fazla kişiyi etkilemiş Kırım Hemorajik Ateşi adı verilmiş

Daha sonraki yıllarda Sovyetler Birliği (özellikle Orta Asya Cumhuriyetleri olmak üzere diğer bölgelerinde de uzun yıllardır var olduğu) Eski Yugoslavya Bulgaristan’ da da olduğu anlaşılmış

İzole edilen ajan muhtemelen kaybolmuş Virus Akut dönemde hasta kanından Hyalomma marginatum marginatum türü kene ve larvalarından izole edilmiş İzole edilen ajan muhtemelen kaybolmuş

1956 yılında Zaire’ de ateşli bir hastadan izole edilen virusa Congo virus adı verilmiştir 1967 yılında Yenidoğan farelere enjekte edilerek soyutlanmıştır

1967 yılında 1956’ da izole edilen virus ile sonradan izole edilen virusların aynı virus olduğu gösterilmiştir 1969 yılında Congo virus ve Kırım Hemorajik Ateş viruslarının aynı virus olduğu gösterilmiştir Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus (CCHFV)

Virus başlıca keneler ile bulaşır Hyalomma truncatum Hyalomma marginatum Hyalomma impeltatum Hyalomma impressum Amblyomma variegatum Boophilus decolaratus 850 tür keneden 31’ i CCHFV bulaştırır !

I. Konak Yumurtalar III. Konak II. Konak Larva I.konakta beslenir Larva yeni konak arar Beslenen larva toprağa düşer Larva yumurtadan çıkar I. Konak Yumurtalar Larva nimfe dönüşür Beslenen dişi erişkin kene toprağa düşer III. Konak Dişi erişkin kene III.konağa yapışır ve beslenir II. Konak Nimf II.konağa yapışır ve beslenir Nimf erişkin keneye dönüşür

Virus kenelerin tüm formlarından izole edilebilir Avrupa ve Güney Afrika arasında göç eden göçmen kuşlar üzerinde vektör kenelerin larval ve nimfal fazı bulunmuştur Bu kuşlar, virusu iki kıta arasında taşıyabilir ! İnfekte keneler arasında trans-ovariyal, trans-stadial ve venereal geçiş var

Virusun izole edildiği hayvanlar Sığır Koyun Keçi Yabani tavşan Tilki

Büyük memeliler Küçük memeliler (Sığır ve koyun ) Küçük memeliler (Tavşan ve kirpi) İnsanlarda Belirtisiz infeksiyon (Bir hafta kadar süren geçici viremi) KKHA

Erişkin keneler, virusu hayvanlardan aldıktan sonra; Virus 36 saat içinde çoğalmaya başlar 3-5 gün sonunda maksimum sayıya ulaşır Virus titresi azalarak aylarca devam eder İnfekte kene aylarca virus bulaştırabilir

İnsanlara nasıl bulaşır? İnfekte kenelerin ısırması veya kene kırma sırasında Viremik hayvanların kesilmesi sırasında: Hayvana ait kan ve dokulara temas İnfekte hastalardan (hastanede, toplumda) -Direkt temas -İnfekte doku ve kan teması ile -Laboratuvardan direkt temas ile deriden veya havadan - Hava yolu? -İnfekte sütün içilmesi ile?

Bir araştırmada 123 KKHA olgusunda predispozan faktörler*; Kene ısırık öyküsü 54 (%44) Hayvan teması ile birlikte kene ısırığı 45 (%37) KKHA hastası ile temas (nozokomiyal) 7 (%6) Bilinmeyen 17 (%13) *http://www.angelfire.com/punk/lymedisease/cchf81.html

Kimler risk altındadır? Tarım çalışanları Hayvancılık yapanlar Çiftlik çalışanları Çobanlar Kasaplar Mezbaha çalışanları Et ürünleri market işçileri

Kimler risk altındadır? Veterinerler ve hasta hayvan ile teması olanlar Endemik bölgelerde görev yapan sağlık personeli Askerler Kamp yapanlar Deri fabrikası çalışanları

Dünyada majör epidemilerin nedenleri İlk epidemilerin nedeni insanlar ? Kırım’ daki ilk epidemide; II. Dünya Savaşı yıllarında kene ile infekte bölgelerin tarıma açılması Eski Sovyetler Birliği ve Bulgaristan’ da olan diğer epidemilerde; Ziraatçılık ve hayvancılıktaki değişmeler

Epidemilerde mevsimlerin rolü KKHA mevsimsel özellik gösterir Kene hareketleri sıcak iklimde artar Eski Sovyetler Birliği’ nde Haziran-Temmuz aylarında olgu sayısı en fazla Güney Afrika Cumhuriyeti’ nde Olguların çoğu ilkbahar ve sonbaharda görülür Dünyada çoğu olgu Haziran-Eylül arasında Ocak ayında da görülebilir

KKHA EPİDEMİLERİ (1) Çin Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n) Mortalite n (%) Sovyetler Birliği Kırım 1944-45 200  ? Bulgaristan 1953-1974 1105 %17 1975-1996 CCHFV aşısı 279 %11 1997-2003 124 %22 Çin Xinjiang (Kuzeybatı) 1965-94 (30 yıl) 260 54 (%21) 1997 (45 gün) 26 5 (%20)

KKHA EPİDEMİLERİ (2) Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n) Mortalite Yorum Makedonya 1976 20 ? Irak Ramadi 1979 10 (8 K, 2 E) 7 Sağlık pers 2 Güney Afrika Cumh .... 1981 123 27 (%22) 1994 Ekim 17 1(%6) Devekuşu çiftliği Suudi Arabistan Mekke 1989-90 40 12 (%30) Mezbaha çalışanları Birleşik Arap Emirl. 1994-95 35 22 (%62) Mezbaha işçi Et market işçi Deri Fabr. işçi

KKHA EPİDEMİLERİ (3) Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n) Mortalite Afganistan 1998 Mart 19 12 (%64) Kazakistan 1999 Mart 10 2 Rusya Stavropol 1999 Temmuz 65 6 (%9) Kosova 2001 Haziran 69 İran 2000-2002 3 epidemi 127 14 (%11)

KKHA EPİDEMİLERİ (4) Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n) Mortalite Pakistan Rawalpindi 2002 100  En az 2 Moritanya Nouakchott 2003 Mart-Ağustos 35 10 (%29)

Türkiye’de KKHA Epidemileri

KKHA EPİDEMİLERİ (5) Ülke adı Bölge Zaman Olgu sayısı (n) Mortalite Türkiye* İç Anadolu Karadeniz 2002-2003 35 1 (%2.8) Türkiye** Doğu-Karadeniz 19 2 (%10) Türkiye*** 2003 92 11 (%12) Türkiye**** Türkiye geneli 2004 249 13 (%5.2) *Ergonul Ö, et al. CID 2004; 39: 284-7. ** Kartı S, et al. Emerg Infect Dis 2004; 10 (8): 1379-84. ***Bakır M, Et al. J Med Microbiol 2005; 54: 1-5. **** Sağlık Bakanlığı verileri

Türkiye’ de KKHA Salgın alanları Tokat 820000 Sivas 710000 Giresun 520000 Yozgat 400000 Toplam 2.5 milyon Giresun Tokat Sivas Yozgat

Güney Afrika Cumhuriyeti Birleşik Arab Emirliği NOZOKOMİYAL KKHA EPİDEMİLERİ (1) Ülke adı Bölge Zaman Sağ pers sayısı (n) Eksitus (n) Bulgaristan 1953-1974 20 11 Güney Afrika Cumhuriyeti 1967 5 (Lab. kayn.) ? Pakistan Rawalpindi 1976 4 2 Irak Bağdat 1979 Birleşik Arab Emirliği Dubai Kasım

Güney Afrika Cumhuriyeti NOZOKOMİYAL KKHA EPİDEMİLERİ (2) Ülke adı Bölge Zaman Sağ pers sayısı (n) Eksitus (n) Güney Afrika Cumhuriyeti Cape Town 1984 Eylül 7 1 Pakistan Karaçi 1994 Aralık 3 ? Moritanya Nouakchott 2003 Şubat-Ağustos 20 Değişik 1997-2002 5

Dünyada KKHA Endemik Bölgeler

2004 Yılı içinde Cumhuriyet Üniversitesi Hastanesi’nde takip edilen KKHA olgularının incelenmesi

Olgu Tanımı Aşağıdaki risk faktörlerinden birisine sahip hastalar -Kene ile temas öyküsü ve/veya -KKHA için epidemik bölgede bulunma veya bu bölgeye seyahat + KKHA’ ya işaret eden akut bir hastalık tablosu; -Ateş (>380C) -Trombositopeni(< 150 x 103/mm3)

2004 yılında takip edilen 92 olgunun aylara göre dağılımı

Olguların İllere göre dağılımı Olgular toplam 4 İlden Tokat 60 (%65) Sivas 27 (%30) Yozgat 4 (%4) Giresun 1 (%1)

KKHA olgularının İlçelere göre dağılımı Karadeniz 1 3 11 6 5 10 19 1 8 2 5 1 1 5 2 4 2 3 2

Demografik özellikler Hasta sayısı, n 92 Ortalama yaş  SE, y 45,71 ± 2.22 (5-92) Cins, n (%) Erkek 49 (53) Kadın 43 (47) Predispozan faktörler n (%) Hayvan teması 74 (80) Tarım yapıyor 72 (78) Kene ısırığı 39 (42)

Semptomlar n (%) Halsizlik 86 (94) Ateş 84 (91) Kas ağrısı 83 (90) Baş ağrısı 74 (80) Boğaz ağrısı 18 (20) Gastrointestinal Bulantı 69 (75) Kusma 63 (68) İshal 36 (39)

Başlangıçta Klinik Bulgular (1) Clinical findings of CCHF patients (1) n (%) Döküntü 52 (57) Konjuktival hiperemi 46 (50) Fasiyal hiperemi 46 (50) Ateş, koltuk altı >380C 45 (49) Kanama 27 (29) Epistaksis 14 (52) Hematüri 5 (19) Melena 2 (7) Hematemez 3 (10) Birden fazla bölge 3 (10)

Başlangıçta Klinik Bulgular (2) Clinical findings of CCHF patients (1) n (%) Batında duyarlılık 11 (12) Hepatomegali 8 (9) Bilinç bozukluğu 7 (8) Akciğerlerde raller 4 (4) Lenfadenopati 3 (3) Splenomegali 2 (2) Kardiyak üfürüm 1 (1) Sarılık 1 (1)

Başlangıçta Laboratuvar Bulguları (1) CBC Thrombositopeni 92 (100) Lökopeni 69 (75) Anemi 10 (11) Artmış ESR 20 (22) Uzamış aPTT 22 (24) Uzamış PT 19 (21) CRP pozitifliği 58 (63)

Başlangıçta Laboratuvar Bulguları (2) Artmış serum, Lactate dehydrogenase, (LDH) 90 (98) Aspartate aminotransferase (AST) 84 (91) Alanine aminotransferase (ALT) 73 (79) Creatine phosphokinase 22 (24) Blood urea nitrogen 20 (22) Creatinine 15 (16)

Virolojik ve serolojik değerlendirme Faz Akut Konvelesan CCHFV IgM (+) 70 7 Viral antijen (+) 8 CCHFV IgG (+) 2 Bütün testler negative* 3 şüpheli Sonuçlara ulaşılamadı** 2 Toplam 85 + 7= 92 * 1 tanesi kanama nedeniyle öldü, hepsinde kene ısırığı öyküsü var ** Hepsinde kene ısırığı öyküsü var

Ribavirin tedavisi ve sonuçlar 92 hastadan 88 (%96)’ i oral ribavirin aldı Tedavi alan 88 hastadan 6 (7%)’sı öldü Tedavi almayan 4 hasta yaşadı Yaklaşık mortalite oranı 6 (%6.5) idi

Şiddetli Olguların Tanımlanması Hastalığın ilk 5 gününde aşağıdakilerden herhangi birisi Lökosit ≥10,000/mm3 Platelet ≤20,000/mm3 AST ≥ 200 U/mm3 ALT ≥ 150 U/mm3 aPTT ≥ 60 sn ve/veya Fibrinojen ≥ 110 mg/dl Swanepoel R, et al. Rev Infect Dis 1989; 11(Suppl 4): S794–800. Ergonul E, et al. CID 2004 (39): 284-7.

Bu kriterlere göre; Şiddetli 80 (87%) Hafif 12 (13%) Toplam 92 (100%)

Gurup Yaşayan Ölen Siddetli* 74 6 Hafif 12 0 Toplam 86 6 *p>0.05 (Fischer’s Exact test) Gurup Ortalama P* yaş (yıl) Şiddetli 45 p>0.05 Hafif 48 p>0.05 Ölenler 54 p>0.05 *Mann-Whitney U test

Ölen Hastaların Klinik Seyri Çıkartılabilir -5 5 10 Günler Hastaneye yatmadan önce Hastaneye yattıktan sonra

Guruplar Arasında Kan AST/ALT Oranı * *p>0.05 (Mann-Whitney U)

Platelet counts between the groups Guruplar Arasında Platelet Sayıları * *p>0.05 (Mann-Whitney U)

Leukocyte counts between the groups Guruplar Arasında Lökosit Sayıları * *p< 0.01 (Mann-Whitney U)

LDH levels between the groups Guruplar Arasında Kan LDH Seviyeleri *p>0.05 (Mann-Whitney U) *

Guruplar Arasında Kan CPK Seviyeleri *p<0.05 (Mann-Whitney U) *

KKHA Ayırıcı Tanı – Viral Hepatit -Hematolojik tümör – Tifo -TTP – Malaria -Bruselloz – Viral Hepatit -Hematolojik tümör – Tifo -TTP – İlaç zehirlenmesi -Arsenik zehirlenmesi – SIRS – Leptospiroz – Riketsiyoz -Meningokoksemi  

Kene ile bulaşan infeksiyonlar da düşünülmeli !!!!! Babeziyoz (Babesia microti) Colorado kene ateşi (Coltivirus) Erlihiyoz (E. chaffeensis, E. phagoctophila) Kene ile bulaşan tekrarlayan ateş (Borrelia sp) Lyme hastalığı (Borrelia burgdoferi) Kayalık dağlar benekli ateşi (R. ricketsii) Boutounesse ateşi (R. conorii) Kırım-Kongo Hemorrajik Ateş (CCHFV) Q ateşi (Coxiella burnetii)

SONUÇ KKHA, ülkemizde her geçen gün olgu sayılarının artması nedeniyle günümüzde bir problem

Teşekkür ederim