Erken Over Yetmezliği Erkut ATTAR,M.D.,PhD. İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Sunumun Amaçları Over yaşlanmasının ve erken over yetmezliğinin klinik önemini saptamak Over yaşlanması ile ilgili laboratuar verilerini gözden geçirmek Bu alanda yapılan araştırmaları ve yenilikleri tartışmak

Erken Over Yetmezliği Üreme çağındaki kadınların %1’inde görülür Üreme ve kadın sağlığında ciddi bir sorundur Anormal karyotip 40%, normal karyotip 60% (dirençli over sendromu) Tedavisi henüz yoktur (semptomatik, yumurta bağışı) Histoloji: follikülogenezde duraklama, yeterli sayıda preantral follikül Erickson & Shimasaki, Trends Endocrinol Metab 2000;11:193-98

In Vitro Fertilization Centers for Disease Control & Prevention. 2002 Assisted Reproductive Technology Success Rates: National Summary and Fertility Clinic Reports. December 2004, p. 22.

Oositin yaşam süreleri Speroff and Fritz. Clinical Gynecologic Endocrinol & Infertility. 7th Edition. Lippincott Williams and Wilkens, 2005.

Tanım “Over Rezervi veya Over Yaşlanması” üreme kapasitesi ile ilgili olarak oositlerin niteliğini ve niceliğini tanımlayan kavramlardır Over rezervinin azalması kadının gebe kalmasını güçleştirir.

Over Rezervi Nasıl Saptanır?

Human Ovarian Reserve Tests Sensitivity Specificity PPV2 NPV3 Reference Challenge Test CCCT 0,43 0,76 0,37 0,8 [1;2] EFORT N/C1 N/C [3;4] Baseline Test Day 3 FSH 0,44 0,93 0,73 [5-7] Day 3 Inhibin B 0,42 0,92 0,68 0,79 [8-10] Antral Follicles 0,61 0,88 0,69 0,84 [11-13] 1N/C=Not Calculated; 2PPV=Positive Predicitive Value; 3NPV=Negative Predictive Value

Over Yaşlanması Morfoloji Oksidatif stres Steroid hormonlar İnhibinler MIS

Over Yaşlanması Morfolojik değişiklikler

Morphological Ovarian Changes in PMSG-injected Aging Rats Young 24 hours post-PMSG Young 54 hours post-PMSG Aging 24 hours post-PMSG Aging 54 hours post-PMSG

Over Yaşlanması Oksidatif Stres bağımlı değişiklikler

The Free Radical Theory of Aging: free radicals damage cellular structures and shorten life span As cells age, alterations of gene expression can allow damage from inadequate responses to free radicals and free radical damage Oxidative stress induced by accumulation of reactive oxygen species (ROS)

Glutathione Peroxidase and Glutathione Reductase Activities in the Aging Ovary Glutathione peroxidase catalyzes the reduction of various organic hydroperoxides, as well as hydrogen peroxide, to water Glutathione reductase catalyzes the reduction of oxidized glutathione to reduced glutathione

Over Yaşlanması Steroid Hormon üretimindeki değişiklikler

Over Yaşlanması İnhibin değişiklikleri

Inhibins are non-steroidal hormones and are associated with the inhibition of FSH. Dimeric inhibin is produced by the ovary and exists in two forms, namely inhibin A and inhibin B. Inhibin is composed of an -subunit disulfide-linked to one of two -subunits: the A-subunit to form inhibin A or the B-subunit to form inhibin B.

Inhibin Feedback Loop Ovary

Model of Alteration of Ovarian Response with Aging Baseline Stimulated Baseline Stimulated Adult Aging Ovarian Challenge Inhibins Inhibins

Yaşlanma: Serum Inhibin A ve Inhibin B seviyeleri

Over Yaşlanması Mullerian Inhibiting Substance (MIS)

Mullerian Inhibiting Substance

Translasyonel Araştırmalar Kanser olgularında uygulanan tedavilerin insan over fonksiyonları üzerine olan etkilerinin öngörülmesi <35 yaş infertilite olgularında yeni belirteçlerin geliştirilmesi

Translasyonal araştırmalarda belirteçlerin rolü Hastalık riskini saptamak Tedaviye yanıtı saptamak

** p<0.01 from saline; *** p<0.001 from saline; MIS Cisplatin ** p<0.01 from saline; *** p<0.001 from saline; § p<0.05 from 4.5 mg/kg

MIS Cisplatin * p<0.05 from saline; *** p<0.001 from saline; § p<0.05 from 4.5 mg/kg

Meme Kanseri Hastaların % 5’i üreme çağında Kemoterapötik ajanlar hastaların %40’ında over işlevinin yitirilmesine neden olmakta Sorun: İşlev kaybını nasıl saptarız ve tedavi sonrasında üretkenliği nasıl artırabiliriz

Biomarkers of Ovarian Reserve in Breast Cancer Patients Fasting 8 am serum sample collected . An ovarian ultrasound to determine the antral follicle count. Fasting 8 am serum sample collected Tamoxifen will be given at 8 am Begin Chemotherapy Day 1 Day 3 Day 8 Day 3-7 Diagnosed with Breast Cancer & Surgery Performed Menses Pre-Chemotherapy Baseline Study Tamoxifen challenge test performed to measure the baseline MIS and serum inhibin responses after pharmacologic stimulation

FSHR mutasyonu ve POF Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Aittomaki et al. Cell. 1999 Sep 22;82(6):959-68.

Yumurtalıklara Granuloza Hücre Nakli Over içerisne 500000 Hücre nakli Belirteç gen ile işaretlenmiş hücreler 1-5 Hafta sonra IHC Granuloza Hücreleri

Allojeneik Granüloza Hücreleri Over Yetmezliğinde Biyolojik Tedavi Seçenekleri Vücut içi Ad-FSHR gen nakli Vücut Dışı Gen Tedavisi Ad-FSHR Hücre Tedavisi Allojeneik Granüloza Hücreleri Otolog Granuloza Hücreleri

Bulguların Klinik Önemi İnsanda over yaşlanması sadece oositlerin eksilmesi olarak anlaşılmamalıdır Over yaşlanmasını saptamak için çoklu parametreler kullanılmalıdır Tek bir faktörün düzletilmesi over oosit yitirilmesini engellemez veya işlevlerin yeniden kazanılmasını sağlamaz Tanı ve tedavide yeni genetik veya biyokimyasal belirteçlere gereksinim vardır Biyolojik tedaviler araştırılmalı ve denenmelidir