ADRENAL (SÜRRENAL) KORTEKS HORMONLARI Prof. Dr. Fatih Gültekin SDÜ Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya AD fatihgultekin@sdu.edu.tr

Amaç Adrenal korteks hormonlarının yapısı, fonksiyonu ve hastalıklarla ilişkisini anlamak.

Öğrenim hedefleri 1 Önemi Glikokortikoitler Mineralokortikoitler Androjenler Kimyasal yapı Sentez Taşınma Metabolizma ve atılma Sentezlerin düzenlenmesi

Öğrenim hedefleri 2 Etki tarzları Metabolik etkileri Adrenal fonksiyon bozuklukları Cushing sendromu Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı) Konjenital adrenal hiperplazi

Çevreden duyusal uyarılar İnsülin Glukagon Somatostatin Merkezi sinir sistemi Sinyallerin nöroendokrin orjinleri Hipotalamus CRH TRH GnRH GHRH PRIH İlk hedef Ön hipofiz Arka hipofiz Glukoz düzeyi ACTH TSH FSH LH GH PRL Oksitosin ADH Ca2+ İkinci hedef Adrenal korteks Tiroid Overler / Testisler Pankreas Paratiroid Adrenal medulla Kortizol T4, T3 Progesteron Testosteron Kortikosteron Estradiol Aldosteron İnsülin Glukagon Somatostatin PTH Epinefrin Birçok doku Kas Karaciğer Üreme organları Kemik Karaci ğer Süt bezleri Düzkas Süt bezleri Arteriol Böbrek Kas Karaciğer Kemik Böbrek Kas Kalp Karaciğer Nihai hedef

Adrenal (Böbrek üstü bezi) Hormonlar: 1. Adrenal Korteks hormonları 2. Adrenal Medulla hormonları (5-10 gr)

Adrenal korteks tabakaları Zona fasikülata Zona retikülaris Adrenal Korteks Hormonları 1.Glikokortikoitler kortizol 2.Androjenler androstendion dehidroepiandrosteron 3.Mineralokortikoitler aldosteron Zona glomeruloza Adrenal Medulla Hormonları epinefrin norepinefrin böbrekler

Adrenal korteks 50 kadar steroit sentezler. Sadece birkaç tanesinin biyolojik etkinliği vardır. Bunlar 3 sınıf hormonlar şeklinde sınıflandırılır: Glikokortikoitler Mineralokortikoitler Androjenler

Önemleri Glikokortikoitler: Mineralokortikoitler: Ağır streslere uyum sağlamada gereklidir. Güçlü anti-enflamatuvar ajanlardır. Mineralokortikoitler: Normal Na-K dengesi için gereklidir.

Önemleri Her iki grubun sentetik şekilleri tedavi amacıyla kullanılır. Eksiklik ve fazlalıkları yaşamı tehdit eden ciddi sonuçlara neden olur.

Glikokortikoitler 21 karbonlu steroitler. İnsanda baskın glikokortikoit: Kortizol Glikoneogenezi uyarırlar.

Mineralokortikoitler 21 karbonlu steroitler. Bu sınıfa giren en güçlü hormon Aldosteron’dur Böbreklerde Na+ tutulmasını K+ ve H+ atılmasını uyarırlar

Androjenler 19 karbonlu steroitler. En önemlileri: Dehidroepiandrosteron Androstenodion Bunlar diğer dokularda daha güçlü androjenlere çevrilir.

Kadınlarda androjenler başlıca adrenal kortekste sentezlenir. Normalde böbreküstünde östrojenler önemli miktarda üretilmez (Kanser ve menopoz sonrası dönem hariç)

Biyolojik etkinlik bir miktar çakışır. Glikokortikoitler ve mineralokortikoitler birbirlerinin etkilerinin gösterirler. Kortizolün 1000 katı Aldosteronun mineralokortikoit etkisi 11-Dezoksikortikosteronun 30-50 katı

Kimyasal yapı ve Adlandırma Siklopentanoperhidrofenantren halkası Karbon atomlarının numaralandırılması. Asimetrik atomlar gölgelendirilmiştir.

17-Ketosteroitler: 17. karbonda keto grubu taşır (19 C’lu androjenlerden bazıları) 17-Hidroksikortikosteroitler: 17. karbonda OH taşır (Glikokortikoitler)

Temel steroit hormonların yapıları

SENTEZLERİ

Glikokortikoit, mineralokortikoit ve androjenlerin sentezi Steroit hormonların sentezi mitokondri, sitoplazma ve ER’da gerçekleşir. Adrenal korteks az miktarda östrojenik steroitler ve androjenler salgılar.

Glikokortikoit, mineralokortikoit ve androjenlerin sentezi Erkekte testosteronun temel kaynağı testistir. % 8’i adrenal bezlerden %92’si ise testislerden sentezlenir.

Glikokortikoit, mineralokortikoit ve androjenlerin sentezi Kadında testosteronun kaynağı: %25 kadarı overler %25 kadarı adrenaller %50 kadarı derialtı yağ dokusu, kas, karaciğer gibi dokularda androstenodiondan sentez

Kolesterol esterlerinden oluşan lipid damlacıkları ACTH Sentez Çoğu plazmadan R Hücre zarı İnaktif cAMP↑ Aktif Esteraz Serbest kolesterol Kolesterol deposu Kolesterol esterlerinden oluşan lipid damlacıkları H. İçinde asetil-KoA’dan sentezle Pregnenolon Pregnenolon + izokaproaldehit Serbest kolesterol Tüm steroit hormonlar mitokondri

Kolesterol yan zincir yarılması hız sınırlayıcı basamak P450scc: sitokrom p-450 yan zincir koparıcı enzim (kolesterol desmolaz) Steroit hormonlar mitokondri ve ER’da pregnenolondan sentezlenir.

konjenital adrenal hiperplazi (KAH) Adrenal, over ve testis için ortak yollar Over izokaproaldehit kolesterol östradiol DHEA Testis pregnenolon mit androstenedion progesteron 17-OH progesteron testosteron testosteron Küçük bir yol, ancak KAH de aktif Zona glomerulaza 21-hidroksilaz konjenital adrenal hiperplazi (KAH) Zona fasikülata Zona retikülaris mit 11β-hidroksilaz mit 11β-hidroksilaz 5α-redüktaz aldosteron kortizol aldosteron kortizol dihidrotestosteron

DHEA’dan daha güçlüdür. Adrenal, over ve testis için ortak yollar Over izokaproaldehit kolesterol östradiol DHEA Testis pregnenolon mit androstenedion progesteron 17-OH progesteron Ana yol testosteron Tali yol Adrenal kortekste sentezlenen ana androjen veya androjen öncülüdür (prohormondur). DHEA’dan daha güçlüdür.

Zona glomerulozada bulunmadıklarından kortizol burada sentezlenemez. Mitokondriyal bir enzim. ER enzimi. Zona glomerulaza 21-hidroksilaz Zona fasikülata Zona retikülaris mit 11β-hidroksilaz 18-Hidroksilaz 18-OH Dehidrogenaz mit 11β-hidroksilaz aldosteron kortizol aldosteron kortizol

DHEA’nın yaklaşık yarısı adrenallerde, kalanı karaciğerde ve böbreklerde sülfatlanır (DHEA-SO4). Dolaşımda hem DHEA hem de DHEA-SO4 bulunur. DHEA’a sülfat eklenmesi sonucu oluşan DHEA-SO4 inaktiftir. SO4’ın uzaklaştırılmasıyla yeniden aktif hale geçer.

Salgılanma Steroit hormonlar üretildikleri anda plazmaya salınırlar, genellikle depolanmazlar. ACTH’ın diurnal ritmi → Kortizol salınması Sabah 08:00-09:00 en yüksek düzeyde, Akşam 22:00-24:00 en düşük düzeyde

TAŞINMALARI

Plazmada taşınma Suda çözünmezler. Proteine bağlanarak taşınırlar. Hormon Hormon için depo. Hormonu yıkımdan korur. Taşıyıcı

Glikokortikoitlerin taşınması %5-8 Serbest Kortizol Karaciğerde sentezlenir Kortizol Kortizol Albümin Transkortin (kortikosteroit bağlayıcı globulin -CBG-) %15-20 %75

Mineralokortikoitlerin taşınması %40 Serbest Aldosteron Karaciğerde sentezlenir Aldosteron Aldosteron Albümin Transkortin (kortikosteroit bağlayıcı globulin -CBG-) %50 %10

Mineralokortikoitlerin taşınması Kortikosteron 11-Deoksikortikosteron (Mineralokortikoit etkili) Karaciğerde sentezlenir Kortikosteron 11-Deoksikortikosteron Transkortin (kortikosteroit bağlayıcı globulin -CBG-)

Androjenlerin taşınması DHEA (ve DHEA-SO4) Testosteron Dihidrotestosteron SHBG (seks hormonu bağlayıcı globülin) Albümin Büyük oranda

ATILMALARI

Glikokortikoitlerin Atılımı Karaciğerde kortizolün A halkası indirgenir 3. karbon atomu glukuronik asit ve sülfat ile konjuge edilir. Safraya verilir. %70’i idrar %20’si dışkı atılır %10’u cilt Temel metaboliti tetrahidrokortizol -3-glukuronit’dir

Mineralokortikoitlerin Atılımı Aldosteron: Serbest kısmı çok (%40) Proteine zayıf bağlı Karaciğer tarafından hızla metabolize edilir Temel metaboliti tetrahidroaldosteron -3-glukuronitdir.

Androjenlerin atılımı 17-keto bileşikleri halinde atılır. Adrenal korteks tarafından küçük miktarda salgılanan testosteron bir 17-keto bileşiği değildir. Fakat karaciğer testosteronun %40 kadarını 17-keto bileşiklere çevirerek atar. DHEA, idrar ile atılan 17-ketosteroitlerin temel öncül bileşiğidir.

Erkeklerde 17-ketosteroitlerin 1/3’ü testislerden, 2/3’lük kısmının çoğu adrenal bezlerlerden kaynaklanır. Kadınlarda 17-ketosteroitlerin hemen hemen tamamı adrenal bezlerden kaynaklanır.

SENTEZLERİNİN DÜZENLENMESİ

Glikokortikoit sentezinin düzenlenmesi Sirkadiyan ritim Plazma Bağlı kortizol ↔ Serbest kortizol

Mineralokortikoit sentezinin düzenlenmesi Etkili faktörler: 1. K+ konsantrasyonu 2. Renin-anjiotensin sistemi

Mineralokortikoit sentezinin düzenlenmesi 18-OH Dehidrogenaz enziminin aktivitesini düzenler. Angiotensin II, Kolesterolden pregnenolon oluşumunu ↑ 18-Hidroksilazı ve 18-OH Dehidrogenazı aktive eder aldosteron sentezi ↑

Sentez ↑ Angiotensin II Aktiviteler ↑ Aktivite ↑ K+ izokaproaldehit kolesterol pregnenolon mit Sentez ↑ progesteron Angiotensin II 21-hidroksilaz Zona glomerulaza Aktiviteler ↑ 11β-hidroksilaz 18-Hidroksilaz 18-OH Dehidrogenaz Aktivite ↑ K+ aldosteron aldosteron

Azalmış renal perfüzyon basıncı Sodyum kaybı Nöral uyarı Yüksek K+ Adrenal korteks ACE (Anjiotensin dönüştürücü enzim) AKCİĞERLERDE Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi Na+ ve su geriemilimi K+ atılması Azalmış renal perfüzyon basıncı Sodyum kaybı Nöral uyarı Üriner aldosteron metabolitleri

Etki mekanizmaları Hücre içi reseptöre bağlanarak DNA üzerinde özel bölgelere bağlanarak protein sentezini sağlarlar.

METABOLİK ETKİLERİ

Glikokortikoitlerin metabolik etkileri Karbonhidrat met: Glukoneogenez ↑ İnsüline zıt etki Yağ met: Yüz ve gövdede depolanma (lipojenez) ↑ Ekstremitelerde lipoliz ↑

Protein met: Protein katabolizması ↑ Protein sentezi ↓ Diğer: Antienflamatuvar İmmunsupresif etki Zayıf mineralokortikoit etki

Mineralokortikodilerin metabolik etkileri Böbrekte Na+ tutulması (aktif taşıma) ↑ Sodyuma suyun pasif geçişi eşlik eder Böbrekten K+, H+, ve NH4+ atılması ↑

Androjenlerin metabolik etkileri Erkeklerde Sekonder seks karakterlerinin gelişmesi Kadınlarda Virilizm

ADRENAL FONKSİYON BOZUKLUKLARI Böbrek üstü bezi hiperfonksiyonu a) Kortizol fazla salınımı Cushing sendromu b) Aldosteron fazla salınımı Primer aldosteronizm (Conn sendromu) Sekonder aldosteronizm c) Androjenlerin fazla salınımı Konjenital adrenal hiperplazi Adrenokortikal kanser

2. Böbrek üstü bezi hipofonksiyonu a) Primer yetmezlik Addison hastalığı Konjenital adrenal hiperplazi b) Sekonder/Tersiyer yetmezlik Tümör Enfarktüs Enfeksiyon

Bahsedilecek hastalıklar: 1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPERFONKSİYONU CUSHİNG SENDORUMU PRİMER ALDOSTERONİZM (CONN SENDROMU) 2. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPOFONKSİYONU PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI) KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ SEKONDER/TERSİYER ADRENAL YETMEZLİK

1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPERFONKSİYONU CUSHİNG SENDORUMU Kortizol düzeyi yüksektir. Sebep: 1. Steroitlerin fazla kullanılması 2. Aşırı ACTH salınması Hipofiz adenomu Tömörlerin ektopik ACTH salgılaması 3. Aşırı kortizol salınması Adrenal adenom Adrenal neoplazma

Bulgular: Glukoz intoleransı, hiperglisemi, glikozüri Protein katabolizmasında artış Glukoneogenezde artış, Azot atılımında artış, Negatif azot dengesi Yüksek sodyum, düşük potasyum, alkaloz, ödem ve Hipertansiyon

Bulgular Tipik yağlanma (Buffalo hörgücü) Yuvarlak kırmızı aydede yüzü Ciltte incelme

Bulgular Tipik yağlanma (Buffalo hörgücü) Yuvarlak kırmızı aydede yüzü

Bulgular Ciltte incelme ve kaloy zedelenme Trunkal (gövdeye ait) şişmanlık ve pembe strialar

PRİMER ALDOSTERONİZM (CONN SENDROMU) Tek başına mineralokortikoitlerde artış vardır. Aldosteron ↑. Plazma renin ve anjiotensin II baskılanmıştır. Sodyum ↑, tansiyon ↑ Potasyum ↓ Hidrojen ↓ → Alkaloz mg.

Nedenler Böbrek üstü bezi adenomu Zona glomeruloza hücrelerinin bilateral hipertrofisi Böbrek üstü bezi kanseri (çok nadir)

Klinik bulgular: Hipernatremi K+ düşüklüğü Alkaloz → iyonize Ca2+ ↓ K+ düşüklüğüne bağlı böbreğin yoğunlaştırma özelliğinin bozulması (Hipokalemik nefropati) -Hipertansiyon - Kaslarda zafiyet, bazen paralizi - Gizli tetani ve parestezi - Polidipsi ve poliüri

2. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPOFONKSİYONU PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI) Sürrenal korteksin tüm katmanlarının bilateral harabiyetidir. Nedenler: Otoimmün adrenalitis Tüberküloz Sürrenalektomi

Bulgular: Yorgunluk, halsizlik, Letarji, iştahsızlık, kilo kaybı Baş dönmesi ve postural hipotansiyon Pigmentasyon

KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ Kolesterol 17-alfa hidroksiprogesteron Androjenler 21-Hidroksilaz veya 11-Beta Hidroksilaz Kalıtsal olarak eksik Kortizol sentezi ↓ Hipofizden ACTH salınımı ↑ Kortizol Androjenlerin sentezi ↑

Küçük bir yol, ancak KAH de aktif konjenital adrenal hiperplazi (KAH) Adrenal, over ve testis için ortak yollar Over izokaproaldehit kolesterol östradiol DHEA Testis pregnenolon mit androstenedion progesteron 17-OH progesteron testosteron testosteron Küçük bir yol, ancak KAH de aktif Zona glomerulaza 21-hidroksilaz konjenital adrenal hiperplazi (KAH) Zona fasikülata Zona retikülaris mit 11β-hidroksilaz mit 11β-hidroksilaz 5α-redüktaz aldosteron kortizol aldosteron kortizol dihidrotestosteron

ACTH’ın sürekli uyarısına yanıt olarak adrenal hiperplazi gelişir. Adrenal androjenler artmasından dolayı Adrenogenital Sendrom gelişir: Vücut büyümesi Virilizasyon (Kadında erkeksi özellikler) Şüpheli dış genital organlar

SEKONDER/TERSİYER ADRENAL YETMEZLİK Hipotalamus veya ön hipofiz bezi tümör, enfarktüs veya enfeksiyonuna bağlı gelişen ACTH yetmezliğidir. Uzun süre kortikostreoit kullanılması da ACTH salınımını baskılayabilir. Bunun sonunda uzun süre uyarı yokluğundan sürrenal bezlerde atrofi gelişebilr.

Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 1 Glikokortikoitler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) Temel hormon Kortizol. CBG ile taşınır. Karaciğerde konjugasyon → İdrarla (%70), feçesle (%20), ciltle (%10) atılır.

Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 2 Glikokortikoitler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) Temel metaboliti tetrahidrokortizol -3-glukuronit’dir Hiperglisemik etki CRP → ACTH → Kortizol Cushing send → Kortizol ↑

Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 3 Mineralokortikoitler (Zona glomerulazo) Temel hormon Aldosteron %50’si Albüminle taşınır. Karaciğerde konjugasyona uğrar, idrarla atılır. Temel metaboliti tetrahidroaldosteron -3-glukuronitdir.

Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 4 Mineralokortikoitler (Zona glomerulazo) Tansiyon artarıcı etki Renin-anjiotensin sistemiyle ve potasyumla uyarılır. Konn send (primer aldosteronizm) → Aldosteron↑

Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 5 Androjenler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) Temel hormon DHEA. DHEA Karaciğer ve böbrekte DHEA-SO4’a dönüşür. DHEA ve DHEA-SO4 albüminle taşınır. DHEA → Androstendion ↔ Testosteron → E2 → Östron Östron

Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 6 Androjenler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) DHEA, Androstendion: 17-Ketobileşikleri şeklinde idrarla atılır. Konjenital adrenal hiperplazi (21-Hidroksilaz veya 11-Beta Hidroksilaz eksik) → Adronogenital sendrom.

Bittiiiiii…