Jinekolojik Kanserlerde Tarama Dr.Ekrem C. Tok Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.B.D.

Tanım Tarama; tanımlanan asemptomatik bir populasyonda, tanımlanan intervallerle sistematik olarak uygulanan medikal bir prosedürdür

Tarama Çeşitleri Populasyon taraması Hedeflenmiş tarama Genel populasyonda tarama Ör.; Tbc taraması Hedeflenmiş tarama Artmış riski bulunan seçilmiş gruplarda tarama Ör.; BRCA 1-2 gen mutasyon taşıyıcılarında tarama

Tarama AMAÇ Preklinik Evre Erken Tanı Konservatif cerrahi Sürvival artışı

Taramada Wilson Kriterleri Taranacak patoloji sık ve toplum sağlığı yönünden ciddi Taranacak patolojinin kabul edilebilir uygun bir tedavisi var Patolojinin latent veya erken semptomatik evreleri var Hastalığın patogenez, gelişim ve seyri biliniyor

Taramada Wilson Kriterleri Olgular sporadik olarak devamlı bulunuyor Amaçlanan patoloji için morbidite ve mortalite azaltılabilir Randomize kontrollu çalışmalar (RCT) ile güvenilirliği kabul edilmiş

Tarama Testi Sensitivite ve spesifite yüksek olmalıdır Pozitif Prediktif Değeri (PPV) ≥ %10 olmalıdır Ucuz olmalıdır Uygulaması kolay olmalıdır Uygulayacak kişilerin ileri düzey eğitim programına alınması gerekmemelidir Taranacak topluluk tarafından kolay kabul edilebilir olmalıdır

Türkiye’de Yeni Kadın Kanserleri Globocan 2002, IARC

Taranacak Jinekolojik Kanserler Serviks Kanseri (CxCa) Endometrium Kanseri (ECa) Over Kanseri (OCa)

Serviks Kanserinde Tarama Konvansiyonel servikal sitoloji Sıvı bazlı sitoloji (ThinPrep, CytoRich, AutocytePrep, Cytoscreen,Papspin AutoPap sistemleri (Papnet, Autopap, Autocyte Screen) HPV testleri Vizüel inspeksiyon (VIA,VILI) Servikografi Servikal fluoresan spektroskopi Multispektral dijital kolposkopi Sankaranarayanan R, Int J Gynaecol Obstet. 2005 Milbourne A, Gynecol Oncol. 2005 McNeeley SG, Am J Obstet Gynecol, 2003

Serviks kanserinin etkeni nedir? Etken ajan insan papilloma virüsüdür (HPV) HPV cinsel ilişki ile geçer Kadında saptanan HPV yıllarca önce alınmıştır Birçok HPV tipi vardır Düşük riskli tipler siğile neden olur Yüksek riskli tipler ise kanser öncüsü lezyonlara ve kansere yol açar

Servikal Karsinogenezisin Doğal Öyküsü Persistans (>1 yıl) Enfeksiyon HPV enfekte serviks Progresyon İnvazyon Normal Serviks Prekanser Kanser Klirens Regresyon Hafif sitolojik anomaliler ve/veya serokonversiyon

HPV bulaşan kadınlar kanser mi olacaklar? HAYIR Çoğunluğunda HPV temizlenir Sadece HPV’nin persiste kaldığı kadınlar, servikal kanser riski altındadır

Pap Test nedir ? Serviks üzerinden ve kanalından toplanan hücreler bir cama yayılır, tespit edilir ve özel boya ile boyanarak hücrelerde anormallik olup olmadığı araştırılır Kanser öncüsü lezyonlarla ilgili (AGUS, ASCUS, ASC-H, LGSIL, HGSIL) hücresel anormallikler kanser oluşmadan önce tedavi edilebilir Erken evre kanser teşhis edilir ve tam olarak tedavisi mümkündür

Tarama insidans ve mortaliteyi azaltır Düzenli tarama yapılan grupta İnsidans:7.1/100.000, Mortalite:2.3/100.000 Daha az tarama yapılan grupta İnsidans:15.3/100.000, Mortalite 3.5/100.000 (1). Tarama sayesinde preinvazif kanserlerin insidansında bir artış gözlenmiştir. 1971’de 10/100.000 1995’te 80/100.000 (2). 1-American Cancer Society, 2001. 2-Quinn M, BMJ,1999

Taranma durumu Olgu ( %) Hiç Taranmamış 6.280 (50) İyi taranmamış 1.260 (10) Takipte hata 1.260 (10) Örnekleme ve yorumlama hatası 3.770 (30) Toplam 12.560(100) Sawaya GF, Obstet Gynecol. 1999

Konvansiyonel Sitoloji HSIL’leri saptamada sensitivitesi %30-80’dir Yalancı-negatiflik oranı %50 Örnekleme hatası Örneğin lama transferinde hata Kan, mukus ve debrisin görüntüyü kapatması Tüm bu olumsuzluklar, yeni tekniklerin ve teknolojilerin (Sıvı-bazlı, otomatik tarama) geliştirilmesini zorunlu kılmıştır

Sitolojik Örnek Alınması Yalancı negatiflik oranını azaltmak için Endo-ektoserviks ve TZ’dan örnek alınmalıdır Servikal değerlendirme için vajinal örnek alınmamalıdır Adet dışında, tercihan mid-siklusta alınmalıdır 48 saat öncesinde tampon, ovül ve jel kullanılmamalıdır Servikal yayma alınmadan tvUSG yapılmamalı, az lubrikan kullanılmalıdır

Sitolojik Örnek Alınması Tahta, pamuk uçlu malzemeler yerine plastik olanlar tercih edilmelidir Alınan örnek hemen lama yayılmalı ve havada kurumadan fikse edilmelidir Sıvı-bazlı sitoloji için, örnek hemen koruyucu sıvıya aktarılmalıdır Lam veya sıvı kabına hastanın ismi ve doğum tarihi yazılmalıdır Patoloji istek formuna hasta ile ilgili bilgiler tam olarak yazılmalıdır

Ayre® Spatülü

Endoservikal Fırça

Cervex-Brush®

Gebelerde Smear Alınması Gebelerde servikal sitolojik inceleme ilk trimesterde yapılmalı ve fırça ile endoservikal kanal örneklemesi yapılmamalı sadece ektoserviksten Ayre® spatülü ile örnek alınmalıdır.

Sıvı-Bazlı Sitoloji Daha temiz ve debrissiz bir görüntü sağlar Yetersiz sitoloji sıklığını azaltır Sitolojik testin sensitivitesini artırır Pahalı ekipman ve donanımlı personel gerektirir Düşük grade’li lezyon tanısında artış önemli dezavantajıdır Küresel olarak bu teknolojiye ulaşım sınırlıdır

Conventional Liquid-Based

HPV testleri HC-II On üç high-risk HPV tipi için spesifik prob vardır. (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, ve 68). Nonradyoaktif alkalin fosfataz reaksiyonu ile sandeviç hibriditizasyon temelinde modifiye ELISA tekniğidir. HPV oligonucleotide microarray On beş yüksek riskli ve 7 düşük riskli olmak üzere 22 tip spesifik prob içerir.Modifiye PCR teknolojisi kullanılır. (16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68,69— 6,11,34,40,42,43,44) NASBA (Nucleic Acid Sequence Based Amplification): hrHPV mRNA 16,18,31,33,45 tipleri için tek ürün.(Persistence) . Kim CJ, Gynecol Oncol , 2003

VIA,VILI, VIAM Düşük gelirli toplumlarda servikal prekanseröz lezyonların saptanmasında sitolojiye alternatif olarak kullanılabilecek etkili, pratik ve ucuz yöntemler araştırılmaktadır. Bu toplumlarda sitoloji bazlı tarama programları için gereken altyapı sorunlarının aşılması hedefinden doğmuştur.

VIA,VILI, VIAM Doktor dışındaki tıbbi personele (genellikle hemşirelere) kısa süreli (örneğin; 2 haftalık) bir eğitim programı uygulanır. Bu eğitim tecrübeli hekimler eşliğinde teorik ve pratik olarak yapılır.

DVI Sınıflaması DVI* Görünüm Pozitif Lökoplaki alanları Polip Ülser Aseto-white alanlar Ekzofitik görünüm Deforme eski yırtıklar Negatif Düz, pembe, üniform Aseto-white değişim olmaksızın ektropion *DVI: Direkt vizüel inspeksiyon El-Shalakany A, J Low Genit Tract Dis, 2004

VIA,VILI, VIAM 1. Test pozitif 2. Test negatif 3. Kanser (?) Elde edilen bulgulara göre hastalar 4 kategoriden birine ayrılır. 1. Test pozitif 2. Test negatif 3. Kanser (?) 4. Belirsiz (şüpheli) Test negatif dışındaki kadınlara ileri araştırmalar uygulanır.

Sitoloji ve alternatif testler Sitoloji(%) HPV (%) VIA(%) VIAM(%) VILI Sensitivite 57.4 62.0 59.7 64.9 75.4 Spesifite 98.6 93.5 88.4 86.3 84.3 Shastri SS, Bull World Health Organ. 2005

Servikografi Sitolojiye alternatif bir başka yöntemdir. Önce servikse %5’lik asetik asit uygulanır, daha sonra serviksin fotoğrafı çekilir. Kamera yüksek yoğunlukta ışık kaynağına ve bir flaşa sahiptir. Çekilen filmler deneyimli hekimler tarafından değerlendirilir. Bir saatlik bir sürede yaklaşık 160 hasta değerlendirilebilir. Kitlesel taramalar için uygun bir yöntem olabilir.

Kombine Tarama Testleri (Sitoloji + HPV-DNA) Yüksek riskli HPV-DNA ve sitolojik testlerin kombine kullanımı, 30 yaş ve üzeri kadınlarda kabul edilmiştir (FDA, 2003) ACS ve ACOG her iki komponentin negatif olduğu kadınlarda, tarama aralıklarının 3 yıldan az olmamasını önermiştir Neden 30 yaş ve üzeri 30 yaş altında HPV prevalansı en yüksek noktadadır. 30 yaş üzerinde HPV pozitifliği, persistan hastalık ve servikal hastalıkla koraledir Neden 3 yıldan uzun tarama aralığı Kombine testin en önemli etkinlik parametresi negatif prediktif değeridir. Testin negatifliğinde 3 yılda serviks Ca gelişme riski çok zayıftır

SİTOLOJİK TARAMAYA NE ZAMAN BAŞLANMALIDIR? İlk vajinal ilişkiden 3 yıl sonra En geç 21 yaşında ACS, 2002 ACOG, 2003 USPSTF, 2003

Neden ilk vajinal ilişkiden 3 yıl sonra İlişkinin vajinal olması önemlidir Diğer yollarla HPV bulaşma riski azdır HPV ile karşılaşmadan sonraki 3-5 yıl içinde önemli servikal lezyon oluşmamaktadır Bu zaman aralığında oluşacak lezyonların çoğunluğu spontan geriler Genç yaşta HPV klirensi hızlıdır Daha erken tarama, çoğunluğu gerileyip kaybolacak lezyonlar için gereksiz müdahalelere yol açar

Neden en geç 21 yaşında? SEER verilerine göre serviks Ca insidansı 21 yaşına kadar kadınların büyük çoğunluğunun istemli veya istemsiz açıklayamadıkları vajinal ilişkileri olabileceği varsayılmıştır Ülkemizde bakirelerden Pap-Test yapmak önemli bir sorundur, zira serviks Ca insidansı son derece düşüktür

Neden sürekli Pap test tekrarlanmalıdır ? Pap test mükemmel değildir Anormallikler son testten sonra oluşabilir Anormalliklerin oluşması ve saptanabilmesi birçok yılı alabilir Yeni cinsel partner varsa risk de değişmiştir

TARAMA ARALIĞI NE OLMALIDIR? 30 yaşına kadar 1-2 yılda bir Bu yaşta HSIL oranı yüksektir CIN 2-3’ün kür oranları yüksek (%90-97), rekürrens oranları düşüktür ACOG yıllık, USPSTF 3 yıllık aralarla tarama önerirken, ACS sıvı-bazlı sitoloji ile 2 yılda bir tarama yapılabileceğini bildirmektedir Sıvı-bazlı sitolojinin sensitivitesi yüksektir Ancak yüksek oranda düşük-dereceli lezyon tanısı konmaktadır Kulasingam, 2002; Soslow, 2002 Kartman, 2002; ACOG, 2003; ACS, 2002; USPSTF, 2003

30 yaşından sonra tarama aralığı ACOG ve ACS 2-3 yılda bir tarama önermektedir Koşullar Önceden düzenli tarama 3 ardışık Pap test negatif DES öyküsü yok İmmünkompromize değil CIN 2-3 hikayesi yok USPSTF ise 3 yılda bir tarama önermektedir 3 yıldan sık aralarla taramanın yararını gösteren kanıt yoktur Soslow, 2002; ACOG, 2003; ACS, 2002; USPSTF, 2003

30 yaşından sonra neden seyrek tarama Tek Pap testin sensitivitesi düşük olmasına rağmen CIN 3 NPV yüksektir (%98-99) Üç ardışık Pap-test negatifliği olan kadınlarda 1-3 yıl sonra CIN 2 (%0.028) ve CIN 3 (%0.022) saptanma oranı son derece düşüktür Üç ardışık servikal yayma negatifliği saptanan kadınlarda, 1-3 yıl sonra yapılan taramalarda HSIL insidansı farklı değildir 9-12 ay interval  25/100.000 13-24 ay interval  29/100.000 25-36 ay interval  33/100.000 Beş yıl ve üzeri intervaller risklidir McRoy, 1999; Sawaya, 2003; Sawaya, 2006

POSTHİSTEREKTOMİ VAJİNAL YAYMA Gerekli değildir Benign nedenlerle total histerektomi CIN 2-3 ve kanser öyküsü yoksa ACS, 2002 ACOG, 2003 USPSTF, 2003

Neden gerekli değildir? Primer vajinal kanser insidansı çok düşüktür 0.2-0.4/100.000 VaIN’ın persistans ve progresyon oranları düşüktür Regresyon %78 Persistans %13 Progresyon %9 Vajen kanseri için sitolojik taramanın etkinliği tam bilinmiyor 23 olgu Ortalama 6 yıl izlem Aho, 1991

Histerektomili CIN 2-3 ve kanser öyküsü olanlar neden taranmalıdır? Bu olgular 10 yıl içinde 3 ardışık Pap testi negatif oluncaya kadar taranmalıdır CIN 3 sonrası 10 yıl içinde VaIN sıklığı %5.2 CIN 3 sonrası 10 yıl içinde VaIN RR 4.67 DES maruziyeti olanlar ve immünkompromize hastalarda yıllık taramaya devam edilmelidir Kologirov, 1997; Pisatelli, 1995

TARAMAYA NE ZAMAN SON VERİLMELİDİR? İyi taranmış, düşük riskli kadınlarda 65 (USPSTF, 2003) veya 70 (ACS, 2002) yaşında tarama sonlandırılmalıdır Üst yaş sınırı saptamak için medikal kanıtlar çelişkili ve yetersizdir (ACOG, 2003)

Yaşlı kadınlarda tarama veya son verme şu parametrelere göre olmalıdır Geçmişte düzenli tarama olup olmaması Genel sağlık durumu Cinsel yaşantısı Kanser endişesi CIN veya serviks Ca öyküsü Yalancı-pozitif test sonuçlarına bağlı gereksiz girişimler

HPV Aşı Konsepti Mevcut tarama testleri ve koruma stratejilerinin yetersiz olması HPV ile serviks kanseri ve öncül lezyonlarının birlikteliği HPV enfeksiyonlarının cinsel geçişli olması HPV tipinin ve konakçı immün yanıtının persistans-klirens ve invazyonda etkili olduğunun bilinmesi

HPV Aşıları Serviks kanserinin HPV ile ilişkisi, onunla savaşta en zayıf noktasını oluşturabilir HPV enfeksiyonundan korunmak için profilaktik aşılar, HPV tümör antijenlerini hedefleyen terapötik aşılar şu anda klinik deneme aşamasındadır

HPV Enfeksiyonun Moleküler Patogenezi Moleküler patogenez konusundaki bilgi birikimi, HPV aşılarının viral hedeflerini anlamamıza olanak sağlamıştır Profilaktik aşılarla oluşturulacak L1 antikorları virüsün hücreye bağlanmasını ve girmesini engeller E6 ve E7 proteinlerine karşı oluşturulacak hücre-aracılı immün cevap, enfekte hücrelerin temizlenmesini, rezidüel kanser hücrelerinin eradikasyonunu sağlayarak terapötik aşı fonksiyonu yapacaktır

Profilaktik Aşı Virüsün bazal epitel hücrelerine tutunmasını ve girmesini engelleyici antikorların oluşması için kişilerin HPV virüs benzeri partiküllerle (VLP) immünizasyonu prensibine dayanır Majör kapsit proteinlerinin (L1) tek başına overekspresyonu veya minör kapsit proteini (L2) ile birlikte ekspresyonu ile elde edilir

HPV – VLP Viral DNA içermez Onkojenik değildir Saftır Mantarlar, bakuloviruslar, vaksinya virüsleri dahil değişik ekspresyon sistemleri kullanılarak üretilebilirler

VLP’e Karşı İmmün Yanıtlar Çeşitli faz I ve II klinik çalışmalar yapılmıştır İyi tolere edilirler Yüksek titrede (doğal enfeksiyonun 50 katı antikor oluşturur) Artmış T hücre yanıtı (p<0.001) Sitokinlerde (IL-5, IF) artış (p<0.001)

Lancet Oncol, 2005

Endometrium Kanserinde Tarama Sitoloji TVUSG Ofis histereskopi Sonohisterografi Tümör marker’ları

ECa Taraması Lezyonların erken semptom vermesi Pap smear’in etkin olmayışı TVUSG’nin premonopozal populasyonda anlamlı sonuçlarının olmayışı Spesifik tümör marker’ı bulunmayışı nedeniyle tarama önerilmez

Epitelyal Over Kanserleri Epitelyal over kanserlerinde (EOC) survival Erken evrede %80-90 İleri evrede %15-25 Erken evrede tanı %25 Asemptomatik kadınlarda bir erken EOC tesbiti için 10.000 rutin muayene gereklidir

Temel Tarama Prosedürleri Tek tetkik TVUSG ile görüntüleme Serum tümör marker’ları Tek marker’lar Marker panelleri Genetik testler Ardışık tarama stratejileri Kombine tarama stratejileri

Tarama Stratejileri Risk faktörleri TVUSG Familyal Over Kanserli Olgular Postmenopozal Olgular Serum Tümör Marker’ları (CA 125 tayini) Genetik Testler (BRCA tayini) TVUSG

Hedeflenmiş Tarama İskoçya’da (1991-2004); familyal over kanseri riski yüksek 1.110 kadın taranıyor Sensitivite >% 50 PPV %17 Ultrasonografi taramada yetersiz görülmüş Gereksiz cerrahi yaklaşımların artmaması için bu gruplara genetik taramaların (BRCA 1-2 gen mutasyonları) yapılması gerektiği vurgulanmıştır Stirling D, JCO, 2005

NIH Konsensus Konferansı Kombine tarama stratejileri OCa taramasında etkin olabilir Ancak rutin kullanımda gereksiz cerrahi müdahalelere neden olur (PPV <%10) Çalışmalarda saptanan OCa olgularının %40’ı erken evre Sonuç; OCa için tarama günümüzde önerilmemektedir NIH, Gynecol Oncol, 1994

OCa Taramasında Sonuç OCa’da sadece hedeflenmiş tarama önerilebilir 50 yaş üzerindeki kadınlar Birinci veya ikinci dereceden akrabalarından en az birisinde OCa olan 30 yaş üzerindeki kadınlar Herediter over kanseri olan 30 yaş üzerindeki kadınlar