ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR
ENDOMETRİOZİS %6-10 (genel populasyon) Pelvik ağrı/İnfertilite %35-50 Morbidite Lancet 2004;364:1789-99
ENDOMETRİOZİS Etkin tedavi ? Patofizyoloji ? Pubmed: (13.02.2009) 15.549 araştırma ve derleme (1344; patofizyoloji)
ENDOMETRİOZİS Peritoneal endometriyozis Overyan endometriyozis Rekto-vaginal adenomyotik nodül Fertil Steril 1997;68:585-96
TEORİLER *Retrograd menstrüasyon/ İmplantasyon / Transplantasyon Metaplazi (ovaryan endometriyozis) İndüksiyon Embryonik kalıntı Lenfatik ve vasküler metastaz
İmplantasyon teorisi Retrograd menstrüasyon (%76-90) Em.al hücrelerin canlılığı (kültür çalışmaları) Adherans-invazyon-implantasyon-proliferasyon (hayvan ve insan çalışmaları)
Endometriyozis gelişimindeki basamaklar Peritoneal yüzeylere yapışma İnvazyon İmmün sistem Anjiyogenezis Em.al hücresel proliferasyon ENDOMETRİOZİS
Endometriozis bir nedenler bütünüdür İmmün sistem Genetik faktörler Endokrin faktörler Çevresel faktörler
Peritoneal yüzeylere yapışma Defektif/İntakt mezotel Menstrüel em/ Proliferatif/Sekretuar Em.al Stroma>Epitel Fertil Steril 1999;71:1119-24 Fertil Steril 2001;75:385-90
Peritona yapışmaya aracılık eden mediatörler İntegrinler (2β1, 3β1) ICAM-1, VCAM-1 Hyaluronic acid-CD44 IL-8 (!) TNF- (!) Fertil Steril 2001;76:1012-8 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;87:123-7
Peritoneal yüzeylere invazyon Matrix metalloproteinazlar (MMPs) ve inhibitörleri (TIMPs) Steroid hormonların kontrolünde em.da eksprese olurlar Normal em.un yapılanmasında ECM degradasyonu (kollajen, laminin, fibronektin)
Peritoneal yüzeylere invazyon Semin Reprod Med 2003;21:155-63
Peritoneal yüzeylere invazyon IL-1,IL-8 P rezistansı Lokal E2 üretimi MMP3 MMP7 MMP11 Periton invazyonu
İmmün sistem Makrofaj Hücresel immün cevap NK Lenfosit Humoral immün yanıt B lenfosit (oto.ab.lar)
Makrofajlar ve Endometriyozis Peritoneal makrofajlar sayıca Sekretuar kapasite (sitokin, büyüme faktörleri, PG.ler, kompleman komponentleri) Scavenger işlevi (fagositik aktivite) Em.al hücrelerin peritondan temizlenememesi, aksine proliferasyonlarını uyarıyorlar. Obstet Gynecol Clin N Am 2003;30:41-61
Makrofajlar ve Endometriyozis Endometriyozis Normal Em.al h. prolif Em.al h. prolif Periferik kan monositleri Fertil Steril 1994;61;78-84
Makrofajlar ve Endometriyozis Scavenger reseptörlerde (SR) inhibisyon PF.daki sitokin ve büyüme faktörleri (Endo-1) (İmmün h/Em.al h/mezotel) Makrofaj ve ECM arasında etkileşimin azalması. (Non-adherant özellikte makrofajlar SR eksprese etmiyorlar) Am J Reprod Immunol 2003;50:48-59
Oksidatif stres ve Endometriyozis Aktive PNL ve makrofajlar ROS (NO) PF da oksidize LDL (ateroskleroz-endometriosis) ROS’un endometriosis gelişimindeki olası rolü üzerine kanıtlar Total antioksidan kapasite Antioksidan enzimler Lipid peroksid seviyeleri 8-OH-1 deoksiguanosine (marker) enz > tubal, male, idiopatik
Makrofajlar-Apoptozis-Enz bcl-2 → antiapoptotik bax → apoptotik Enz.li hastaların PF.daki makrofajlar bax bcl-2 Hum Reprod 1997;12:146-52
NK (Doğal Öldürücüler) ve Enz Ig G kaplı hedef hücrelere (ab. aracılı hücresel sitotoksisite) Killer Activated Receptors (KARs) Killer Inhibitor Receptors (KIRs)
NK (Doğal Öldürücüler) ve Enz otolog em sitotoksisite heterolog em Endometriyozisteki NK hücre defekti niteliksel Periferik kan Periton sıvısı KIRs (ENZ) Fertil Steril 2000;74:1187-91
Lenfositler ve Enz Periferik kan → Total lenfosit sayısı; N Periton sıvısında → Th , Ts ; Th/Ts;N Endometriyoziste periferik kan lenfositlerinin aktivitesi otolog em.a karşı azalmış. (Niteliksel defekt) Am J Reprod Immunol 1994;32:173-9
Apoptozis ve endometrium
Apoptozis ve Enz Normal em.da; sekretuar ve menstrüel fazlarda apoptozis ovaryan steroid hormonların kontrolünde (bcl-2/bax) Apoptozis açısından; ektopik em < eutopik em < normal em O.K kullanımını takiben; bcl-2 ↓ bax apop.index Hum Reprod 2004;10:29-38
Am J Reprod Immunol 2003;50:48-59
Humoral immünite ve Enz Poliklonal B hücre fonksiyonları Eut.em.da Ig G ve kompleman depositleri Serum total kompleman seviyeleri ↓ Serum ve PF.da C3 ve C4 Em.al ve ovaryan aj.lere karşı Ig G ve Ig A tipi otoab.ların varlığı (infertilite?) Fosfolipid-Histon-Polinükleotid aj.lere karşı Ig G,M,A tipi otoab.ların varlığı Serum transferrin, 2-Heremans Schmidt glikoprt. karşı ab.lar (diagnostik?) Thomsen-Friendreich (T aj; otoab. yanıt) Trends Mol Med 2003;9:223-8
Humoral immünite ve Enz Poliklonal B h. akt. B ve T h anomalileri Multiorgan tutulumu Doku hasarı Ailesel olma eğilimi Kadın hakimiyeti Olası genetik temel Diğer otoimmün hst.larla birliktelik Spesifik HLA haplotipi ? Adaptif transfer fenomeni ? Kompleman akt.nu spesifik olarak em.da mı ?
Humoral immünite ve Enz Otoimmünite nedeni olarak; Genetik predispozisyona bağlı normal self aj.lere karşı artmış immünreaktivite Retrograd menstrüasyon nedeniyle peritona ulaşan fazla sayıdaki em.al aj.ler.
Angiogenezis, proliferasyon endometriozis Periton sıvısı IL-1 IL-6 IL-8 TNF- EGF FGF-1 FGF-2 PDGF VEGF İmmun hücreler ENZ Mezotel hücreleri Ect em.al hücreler Ann N Y Acad Sci 2002;955:89-100
Mol and Cell Endocrinol 2009, in press ENDOKRİN FAKTÖRLER Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır Östrojen ektopik endometriumun proliferasyonunu sağlar SF-1 (transkripsiyon fakt) StAR Aromataz Mol and Cell Endocrinol 2009, in press
Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi Deri ve yağ dokusu Aromataz E1 E2 17-HSD1 Androstenedion Over/Adrenal Ağrı İnfertilite Ektopik em.al hücre Aromataz E1 E2 E1 E2 PGE2 17-HSD1 17-HSD2 J.Steroid Biochem Mol Biol 2001;79:19-25
Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi E2 biyosentezi E2 inaktivasyonu Aromataz ekspresyonu açısından; Ect em Eut em Norm em
Periferik dokular GnRH-a Aromataz inhibitörü over adrenal ENDOMETRİOZİS
Enz.de Progesteron Rezistansı Progestagenler → ovaryan E2 endojen E2 üretimi Tedavide başarısızlık relatif P rezistansı (eutopik ve ektopik em) P-RA → P-RB’nin etkisini bloke ediyor P-RB → P etkisi bu reseptör üzerinden
Enz.de Progesteron Rezistansı Genetik kanıt Direk fenotipik kanıt İndirek fenotipik kanıt Klinik kanıt
Progesteron Rezistansı-Genetik kanıt Gynecol Obstet Invest 2006;61:90-105
Enz.de Progesteron Rezistansı Direk fenotipik kanıt P-RA ve P-RB isoform ekspresyonları eutopik em.da bozuk Ektopik em.da sadece P-RA (+) J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2897-02
Semin Immunopathol 2007;29:193-210
Enz.de Progesteron Rezistansı İndirek kanıt Endometriotik dokularda 17-HSD-2 yok MMPs-P (in vitro araştırmalar) P bağımlı em.al prt Glycodelin EBAF em.al regulasyonu bozulmuş Dioksin-Rat modelleri Direk kanıt Tedaviye yanıt
Genetik ve Endometriyozis
Genetik ve Endometriyozis Rhesus maymunları (Macaca mulatta) CRPRC (California) WRPRC (Wisconsin) NERPRC (New England) Enz; kompleks genetik geçiş (poligenik-multifaktöryel) özelliği gösterir (astım, DM, HT) .
Genetik ve Endometriyozis Amaç: endometriozisten sorumlu genlerin sayı ve kromozomal lokalizasyonlarının belirlenmesi Niceliksel bağlantı analizleri (linkage analiz) Microarray ile gen ekspresyon seviyelerinin araştırılması Aday genlerin saptanması
International Endogene Study
10 20
Endometriozisle ilişkili aday genler Sitokin/inflamasyon genleri (ILs, TNF,) Steroid ilişkili genler (ER, aromataz) Apoptosis genleri (Fas-FasL) ICAM-1, MMPs, anjiogenik faktörler GALT Faz I detoksifikasyon genleri (Ah reseptör, CYPIAI, NAT2) Faz II detoksifikasyon genleri (GSTMI,T1) DNA tamir genleri Tm süpresör genler (PTEN, p53) Best Pract & Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18:219-32 Obstet Gynecol Survey 2007;9:616-28
Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler Siklus süresince aberan olarak eksprese edilen gen ve gen ürünleri - patofizyoloji - infertilite ve ağrı “Endometriozis ekstrauterin lezyonları da olan uterin bir patolojidir” (!)
Embryonik implantasyon için gerekli genlerin ekspresyonu ENZ v3 reseptivite (-) LIF desidualizasyon (-) HOX A10, HOX A11 implantasyon regulasyonu (-) EBAF matrix yıkımı, kanama () Kompleman komp. embryo toksisitesi () Glutathion peroksidaz serbest radikal oluşumu () Catalase serbest radikal oluşumu () Ann N Y Acad Sci 2002;955:265-80
Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler ART ile gebe kalan enz.li kadınların gebelik sonuçları; Fertil kontrollere oranla - gebelik kayıpları - erken doğum komplikasyonları - IUGR - preeklampsi Suboptimum implantasyon prosesi ? İmmün disfonksiyon? Brosens I. Fertil Steril 2004;81:1198-2000
Çevresel Faktörler ve Endometriyozis Radyasyon Kimyasallar (Dioxinler) Besinler
Çevresel Faktörler ve Endometriyozis Tüm vücut ışınlanması → %53 enz (rhesus maymunları) Dioxin düzeyi Enz. insidansı Belçika Ciddi enz. prevalansı Hum Reprod 1994;9:1001-2
Çevresel Faktörler ve Endometriyozis Dioksinler (petrol rafineri, deterjan, boya, kağıt sanayii) Yağda eriyebilir, besin zincirine karışır Rhesus maymunları (dozla ilişkili) 1. Enflamasyon ve differansiasyondan sorumlu genler (PAI-2, IL-1) 2. Aromataz expresyonunu (cP450) 3. T lenfosit fonksiyonlarının potent inhibitörü 4. P rezistansı ve MMPs disregulasyonu 5. GSTM-1 (detoksifikasyon geni) Gynecol Obstet Invest 1999;48:45-56
Çevresel Faktörler ve Endometriyozis Besinler Risk Risk ↓ Risk ? Kırmızı et Yeşil sebze Süt (sığır, domuz) Taze meyve Balık Havuç Kahve Alkol
YENİ TEDAVİ ALTERNATİFLERİ Selektif progesteron reseptör modülatörleri GnRH antagonistleri Aromataz inhibitörleri TNF- ve pankemokin inhibitörleri Anjiyogenezis inhibitörleri MMPs inhibitörleri Pentoksifilin ve diğer immünomodülatörler ER- agonistleri Antioksidanlar (retinoik asid) Gen terapisi ?