Venöz tromboemboli tedavisindeki güçlükler Prof. Dr. Numan Numanoğlu Dr. Burcu Cirit

Massif emboli? Nonmassif emboli? Tedavi seçimi Massif emboli? Nonmassif emboli?

Tedavi seçenekleri? 1- Antikoagülan tedavi *Anfraksiyone heparin *Düşük molekül ağırlıklı heparin *Oral antikoagülan tedavi 2- Trombolitik tedavi 3- Embolektomi 4- Vena kava inferior filtresi

UFH uygulaması Sürekli infüzyon İntermittan infüzyon (kanama riski) İntermittan subkutan (antikoagülan yanıt düşük)

UFH başlangıç dozu ve idame dozu ne olmalıdır?

UFH tedavisi sırasında monitörizasyon nasıl ve hangi sıklıkta ve doz ayarı nasıl yapılmalıdır? Tedavi öncesi (kontrol) ve bolustan dört-altı saat sonra aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) bakılır. aPTT ortalama kontrol değerinin (veya normal aPTT aralığının üst sınırının) 1.5-2.5 katı arasında sürdürülecek şekilde (ya da serum heparin düzeyi takibi ile) heparin perfüzyon dozu ayarlanır.

UFH tedavisi sırasında monitörizasyon nasıl ve hangi sıklıkta ve doz ayarı nasıl yapılmalıdır? Doz ayarlaması yapılıyor ise, ideali her doz değişiminden 6 saat sonra aPTT kontrolü yapılmasıdır. Heparin infüzyonu sırasında günde en az bir kez aPTT bakılmalıdır

aPTT zamanını etkileyen faktörler nelerdir? aPTT birçok faktör tarafından etkilenmektedir. Kan örneği alınırken travma oluşturulması aPTT zamanında uzama veya kısalmaya neden olabilir. Kan örneğinin bekletilmesi, heparin ile bulaşması, eritrositoz varlığı, dehidratasyon ve Lupus antikoagülanlarının varlığı durumlarında aPTT zamanı uzayabilir.

aPTT zamanını etkileyen faktörler nelerdir? Örneğin yetersiz düzeyde santrifüje edilmesi, hemoliz gelişmesi, malignite varlığı, sepsis ve post-operatif dönem gibi durumların varlığında aPTT zamanı kısalabilir.

Heparin rezistansına neden olan durumlar nelerdir? AT eksikliği Heparin klirensinde artma Heparin bağlayan protein düzeylerinde artma Yüksek faktör VIII,fibrinojen ve PF4 düzeyleri* Aprotinin ve nitrogliserin gibi ilaçlara bağlı heparin rezistansı da bildirilmiştir. *Arch Intern Med 1994;154:49-56 *Br J Haematol 1984;57:585-596

UFH komplikasyonları ve tedavi yaklaşımı Heparinin yol açtığı trombositopeni (HIT) *Erken, benign reversibl tip *Geç, ciddi immün tip Nadiren i.v. bolus sonrası akut inflamatuar veya kardiyopulmoner (HT,taşikardi, göğüs ağrısı, dispne ve kardiyopulmoner arrest) semptomlar

HIT gelişmesi durumunda ne yapılmalıdır? Heparin hemen kesilmelidir Ekstremitelerde nekroz riski nedeniyle warfarin tek başına kullanılmamalıdır Düşük molekül ağırlıklı heparinler kontrendikedir

HIT gelişmesi durumunda Lepirudin (Grade 1C) Danaproid sodyum (1B) Argatroban(1C) Bivaluridin(2C) Faktör Xa inhibitörleri Fondaparinux (sınırlı bilgi) The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy Chest. 2004;126:311S-337S

Fondaparinux Fondaparinux, UFH ve DMAH'deki AT III'e bağlanan pentasakkarid bölümün sentetik bir analoğudur. Kullanımı sırasında koagülasyon düzeyi izlenmesini gerektirmeyen bir ilaçtır. TF4 antikorları ile bir reaksiyonu olmadığı için HIT riski bulunmaz.

Trombosit sayısı monitörizasyonu nasıl yapılmalıdır? -Terapötik dozda UFH alan hastalarda UFH kesilene kadar günlük trombosit sayımı önerilmektedir (Grade 2C) -Profilaktik dozda UFH alan medikal veya obstetrik hastalar, DMAH uygulanan postoperatif hastalar gibi HIT’nin sık olmadığı (%0.1-1) hastalarda : heparin kesilene kadar 2-3 günde bir önerilmektedir (2C) The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy Chest. 2004;126:311S-337S

HIT antikorları HIT antikorları bulunan hastaların küçük bir grubunda HIT gelişmektedir ve trombositopeni, tromboz, cilt lezyonları saptanmadıkça HIT antikor tespitine yönelik testler önerilmemektedir (1C)

UFH komplikasyonları ve tedavi yaklaşımı Kanama: Major %0-5.3, fatal %0-0.8 Tedavi öncesi yedi gün içinde cerrahi girişim, ciddi travma, doğum ve invaziv vasküler incelemeler yapılan hastalar, aktif peptik ülser, gastrointestinal ve ürogenital kanama hikayesi, kanamaya eğilimli hematolojik bozukluğu bulunan veya trombosit sayısı < 150.000/mm3 olan hastalarda heparin ile kanama riski %10 iken, bu özellikleri taşımayan düşük riskli hasta grubunda %1 civarındadır.

Kanama Heparin dozu arttıkça kanama olasılığı artmaktadır Heparinin veriliş yolu da kanama riskini etkiler. Sürekli infüzyon yapılanlarda (%6.8), aralıklı I V uygulananlara (%14.2) oranla kanama daha az görülmektedir.

Kanama Kanama durumda heparin tedavisi kesilir. Heparinin yarı ömrü 60-90 dakika olduğundan aPTT genellikle en geç altı saat içinde normal düzeye iner. Kanamanın şiddetine göre ya daha düşük dozda heparin yeniden başlanır ya da alternatif tedavi verilir. Hayatı tehdit eden veya intrakraniyal bir kanama halinde kriyopresipitat veya taze dondurulmuş plazma ve heparin antidotu olan protamin sülfat (son dört saatte kullanılan heparinin her 100 ünitesi için 1 mg) 10-30 dakikada yavaşça IV verilir. Protamin sülfat allerjik reaksiyon yapabilir, hipotansiyon ve bradikardiye neden olabilir. Protaminin yavaş infüzyonu ile bu yan etkiler önlenebilir.

Kanama UFH’nin etkilerinin nötralizasyonunda protamin dışında kullanılan diğer ilaç veya yöntemler: hexadimethrine, heparinase, ekstrakorporal heparin temizlenmesi ve sentetik protamin. Ancak bunlar yaygın olarak kullanılmamaktadır.

UFH komplikasyonları Hipersensitivite reaksiyonları Osteoporoz Deri döküntüleri

DMAH DMAH'ler (enoxaparin, dalteparin, nadroparin, tinzaparin vs.) molekül özelliklerinden dolayı anfraksiyone heparine göre daha uzun yarı ömürlü, immün trombositopeni komplikasyonu ve osteoporoz riski nisbeten daha az heparinlerdir. Trombine yeterli oranda bağlanamadıklarından bu yoldan etkileri azalmıştır. Plazma proteinlerine heparin gibi bağlanamadıklarından doz-yanıt ilişkisi daha doğru tahmin edilebilir.

DMAH Anfraksiyone heparinlerde anti-Xa/anti-IIa oranı= 1/2 iken, DMAH'lerde bu oran 2/1-4/1 civarındadır. Bu nedenle DMAH'ler majör kanama riskinin daha yüksek olduğu hastalarda tercih edilebilir.

DMAH için rutin monitörizasyon gereklimidir? Laboratuar monitörizasyonu sıklıkla gerekli değildir. Ancak böbrek yetmezliği, gebelik veya ciddi obezite gibi özel durumlarda monitörizasyonu düşünülmelidir. Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klirensi < 30 ml/dk) başlangıç antikoagülan tedavisi olarak i.v. unfraksiyone heparin tercih edilmelidir

Monitörizasyon Monitörizasyonda en sık kullanılan yöntem anti faktör Xa ölçümüdür. Kiloya göre ayarlanmış terapötik dozun subkutan uygulanmasından sonra anti faktör Xa aktivitesi 4.saatte pik yapar ve bu süre ölçümün yapılmasının önerildiği zamandır. Her bir molekül kendine ait özel moleküler ve yapısal farklılıklar gösterir. Bu yüzden tedavi sırasında anti-Xa aktivitelerine bakarak DMAH’ler arasında değişim yapmak uygun değildir

DMAH komplikasyonları ve tedavi yaklaşımı DMAH ile majör kanama riski %0-3, fatal kanama ise %0-0.8 oranında bildirilmektedir. DMAH’nin etkinliği son injeksiyondan sonra 12-24 saat sürmektedir.

DMAH komplikasyonları ve tedavi yaklaşımı Bu ilaçların protamin sülfat ile nötralizasyonu tam olarak sağlanamamaktadır. Bu durumda; DMAH 8 saat içinde uygulanmışsa her 100 anti faktör Xa ünitesine karşılık 1 mg protamin verilebilir (1 mg enoksaparin yaklaşık 100 anti faktör Xa ünitesine eşittir). Eğer kanama devam ediyorsa her 100 anti faktör Xa ünitesine karşılık 0.5 mg protamin verilebilir. DMAH 8 saatten önce uygulanmışsa daha düşük dozlarda verilir

UFH ve DMAH doz tanımı Minidoz UFH: UFH 5000U sc q12h Orta doz UFH: UFH sc q12h (Hedef antiXa düzeyi 0.1-0.3 U/ml) Ayarlanmış doz UFH: UFH sc q12h (hedef terapötik aPTT) Profilaktik DMAH: Örn, Dalteparin 5000 Usc q24h veya enoxaparin 40 mg sc q24h (obezite durumunda doz ayarı gerekebilir) Orta doz DMAH: Örn. Dalteparin 5000 U sc q12h veya enoxaparin 40 mg sc q12h Ayarlanmış doz DMAH: Kiloya göre ayarlanmış günde bir veya iki kez uygulanan full-doz DMAH (Örn. Dalteparin 200 U/kg veya Tinzaparin 175 U/kg qd, veya Dalteparin 100 U/kg q12h veya Enoxaparin 1mg/kg q12h) 29

Oral Antikoagulanlar Kimyasal yapılarına göre iki alt gruba ayrılarlar 1.Kumarin türevleri Warfarin Dikumarol Etilbiskumasetat Fenprokuman 2.İndantion türevleri Fenindion Difenadion

Warfarin Warfarinin PT’e etkisi doza bağlı olarak genellikle ilk iki-üç günde, antitrombotik etkisi ise bunu takiben birkaç gün içinde ortaya çıkar. Tedavi başlangıcında yükleme dozu (>20mg) önerilmemektedir. Bazı çalışmalarda, yüksek doz ile başlanmasının etkin INR’ye daha kısa sürede ulaşılmasını sağlayacağı bildirilmesine rağmen, çoğu hastada ilk bir-iki gün 5-10mg dozunda başlanıp, daha sonra INR yanıtına göre dozun ayarlanması önerilmektedir. Yaşlı hastalarda (>60 yaş) başlangıç dozu 5 mg’ı aşmamalıdır. Ayrıca, konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve malnütrisyonu olan hastalarda da başlangıç dozu ≤5 mg olmalıdır.

Tedavi başlangıcında neden OAK tek başına başlanmamalıdır? Warfarin, K vitaminine bağlı dört koagülasyon faktörünün (FII, FVII, FIX ve FX) karaciğerde sentezini inhibe ederek etki gösterir. Plazmada daha önce sentez edilmiş olan pıhtılaşma faktörlerini etkilemediğinden, önceden sentez edilmiş olan faktörler yıkılıp belli bir düzeyin altına inene kadar antikoagülan etki ortaya çıkmaz. Bu nedenle, heparin tedavisinden oral antikoagülan tedaviye geçişte oral antikoagülanların etkisi hemen başlamadığından dört-beş gün iki ilaç birlikte kullanılmalıdır.

Tedavi başlangıcında neden OAK tek başına başlanmamalıdır? Protrombin zamanı (PT), kontrol değerinin 1.5-2 katına veya INR (International normalized Ratio) düzeyi 2-3 değerine ulaştığında heparin kesilir. Ayrıca, warfarin, protein C ve S sentezini de inhibe ettiğinden tedavi başlangıcında hiperkoagülabiliteye neden olabilir.

OAK tedavi sırasında monitörizasyon? Warfarinin tedavi serum düzey aralığının dar olması, genetik faktörler, diyetsel faktörler ve ilaç etkileşimleri nedeni ile hastalar arasında antikogülan etki bakımından büyük değişkenliklerin olabilmesi nedeniyle, etkin antikoagülasyonun sağlanması ve kanama riskinin azaltılmasını sağlamak için tedavi sırasında laboratuar monitörizasyonu gerekir.

OAK tedavi sırasında monitörizasyon? Warfarin etkinliğinin monitörizasyonu PT veya INR ile yapılır. Oral antikoagülan alan hastada PT’deki artma oranının INR üzerinden değerlendirilmesi, testte kullanılan tromboplastin duyarlılık farkına bağlı değişkenliği ve laboratuarlar ve ülkeler arasındaki farklılığı kaldırır.

OAK tedavi sırasında monitörizasyon? Monitörizasyon, PT veya INR düzeyi ikinci veya üçüncü dozdan sonra iki gün üst üste olmak üzere etkin aralığa ulaşana kadar günlük, daha sonra bir-iki hafta boyunca haftada iki veya üç kez, daha sonra da INR stabilitesine göre daha seyrek olarak yapılır. Stabil INR düzeyi sağlandığında kontrol süresi dört haftayı aşmamak kaydıyla daha da uzatılabilir.

OAK tedavi sırasında monitörizasyon? Hastanın uyumu, komorbid hastalıkların seyrinde değişiklikler, diyette değişiklikler, hastaya yeni bir ilaç başlanması veya kullandığı bir ilacın kesilmesi takip sıklığını etkileyecektir. PT’de normalin 1.5-2 katı uzama veya INR’nin 2.0-3.0 düzeyleri terapötik aralık olarak tanımlanır ve uygun antikoagülasyonun sağlandığını gösterir.

Hangi durumlarda hedef INR daha yüksek olmalıdır? Antifosfolipid sendromunda, INR terapötik aralıktayken rekürren VTE atağı olan hastalarda veya VTE için ek risk faktörü taşıyan hastalarda hedef INR=3.0 (2.5-3.5) olarak önerilmektedir

Monitörizasyon ve optimal tedavi yoğunluğu VTE’li bazı hastalarda süresiz antikoagülan tedavi gerektiğinden, kanama komplikasyonlarını ve monitörizasyon sıklığını azaltabilecek bir strateji olarak, konvansiyonel oral antikoagülan tedavi (hedef INR= 2.0-3.0) ile başlangıç periyodunu takiben düşük yoğunluklu tedavi (hedef INR= 1.5-2.0) önerilmiştir Düşük yoğunluklu varfarin tedavisinin, standart tedaviden daha az etkili olduğu ve kanama komplikasyonunu azaltmadığı saptanmıştır Ridker PM, Goldhaber SZ ve ark. N Eng J Med 2003;348:1425-1434

OAK tedaviye yanıtı etkileyen faktörler Genetik faktörler 1- Hepatik sitokrom P450 2C9 mikrozomal enzim geninde mutasyon 2- Warfarine herediter rezistans 3- Faktör IX propeptidinde mutasyon Warfarine herediter rezistansı olan hastalarda, etkin antikogülasyon için normal dozun 5-20 katı bir doz gerekebilir.

OAK tedaviye yanıtı etkileyen faktörler Ek komorbid hastalıklar: Konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve hiper-hipotiroidizm gibi hastalıklar, warfarine antikoagülan yanıtı etkilerler. Karaciğer hastalığında pıhtılaşma faktörlerinin sentezindeki bozukluğa, ateş veya hipertiroidizm gibi hipermetabolik durumlarda pıhtılaşma faktörlerinin artmış katabolizmasına bağlı olarak antikoagülan yanıt artabilir.

Diyetin Varfarine Etkisi Yüksek K vitamini içeren besinlerin fazla tüketimi varfarinin etkisini azaltabilir Yoğurt içinde bulunan bakteriler barsaktan K vitamini yapımını arttırarak etkili olur. Varfarin kullanan kişilerin bol yoğurt yemesi uygun değildir

Yüksek dozda K vitamini içeren gıdalar: Lahana, ıspanak, pazı, maydanoz, semiz otu, kıvırcık, marul, leblebi, karaciğer, yeşil çay, brokoli, Brüksel lahanası, şalgam, balık yağı Orta dozda K vitamini içeren gıdalar: Kuşkonmaz, karnıbahar, peynir, bezelye, kahve, avakado Düşük dozda K vitamini içeren gıdalar: Kırmızı et, tavuk, yumurta, süt, ekmek, tereyağı, havuç, kereviz, mısır, yeşil fasulye, soğan, pirinç, domates, patates, biber, yerfıstığı, bal kabağı, elma, portakal, çilek

Varfarin ile etkileşime giren ilaçlar Kanıt düzeyi Etkisini artıran Etkisini azaltan I Alkol (eşlik eden karaciğer hastalığı varsa), amidoron, anabolik steroidler, simetidin, klofibrat, kotrimaksazol, eritromisin, flukonazol, izoniazid (600mg/gün), metronidazol, mikanozol, omeprazol, fenilbutazon, piroksikam, sülfinpirazon (bifazik etkilidir, önce artırır sonra azaltır), propofenon, propranolol Barbitüratlar, karbamazepin, klordiazpoksid, kolestiramin, griseofulvin, nafsilin, sukralfat, II Asetaminofen, kloral hidrat, siprofloksasin, dekstropropoksifen, disülfiram, itrakonazol, quinidin, fenitoin (bifazik etkilidir, önce artırır sonra azaltır), tamoksifen, tetrasiklin, grip aşısı Dikloksasilin III Asetilsalisilik asit, disopromid, florourasil, ifosfamid, ketoprofen, lovastatin, metozalon, nalidiksik asit, norfloksasilin, ofloksasin, propoksifen, sulindak, tolmetin, topikal salisilatlar Azotiopurin, siklosporin, etretinat, trazodon IV Sefamandol, sefazolin, gemfibrozil, heparin, indometazin, sülfisoksazol

Nonterapötik INR’e yaklaşım INR düzeyindeki dalgalanmaların nedenleri; Diyet ile vitamin K alımında değişiklik Vitamin K veya varfarin absorbsiyonunda değişiklikler Vitamin K’ya bağlı pıhtılaşma faktörlerinin sentezinde veya metabolizmasında değişiklikler Birlikte alınan ilaçların etkileri INR testinde hatalar Hasta uyumsuzluğu

Nonterapötik INR’e yaklaşım INR yüksekliğinde tedavi seçenekleri; Vitamin K1 ve/veya taze donmuş plazma Protrombin konsantreleri Rekombinant faktör VIIa

Nonterapötik INR’e yaklaşım Tedavi seçimi, kanama riski, aktif kanama varlığı ve INR düzeyine göre yapılır. Vitamin K1 uygulandığında doz, INR’yi hızlıca, güvenli ama subterapötik olmayan düzeye indirecek, varfarine rezistans gelişimine neden olmayacak doz olmalıdır. Yüksek doz vitamin K1, INR’yi gerektiğinden daha fazla düşürebilir ve bir hafta veya daha uzun süren varfarin rezistansına neden olabilir. İntravenöz injeksiyon ile anafilaktik reaksiyon gelişebilir. Bu nadir komplikasyondan kaçınmak için düşük doz ve yavaş infüzyon önerilmektedir Anafilaksiden kaçınmak için %5 50ml dextroz içinde 30dak da uygulanmalıdır İM enjeksiyondan kaçınılmalıdır 47

Nonterapötik INR’e yaklaşım INR düzeyi subterapötik olan hastalarda; INR düzeyinin etkin aralığa yükseltilmesine kadarki sürede genellikle heparin veya LMWH gibi hızlı etkili antikoagülan kullanımı önerilmez. Haftalık kümülatif doz genellikle %10-20 oranında artırılır ve stabil INR düzeyi sağlanana kadar INR daha sık kontrol edilir. Bununla birlikte, haftalık kümülatif doz değiştirilerek veya değiştirilmeden hastalara bir kereliğine olmak üzere daha yüksek doz verilip daha sık monitörizasyon yapılabileceği de belirtilmektedir Ansell J, Hirsh J ve ark. Chest 2004;126:204-233

Yüksek INR veya kanama durumunda öneriler ve kanıt düzeyleri (bütün öneriler 2C) INR terapötik aralığın üzerinde ama <5.0; önemli bir kanama yok : Dozu azalt veya bir sonraki dozu atla, daha sık monitörizasyon, INR terapötik aralığa gerilediğinde tedaviyi daha düşük dozda sürdür; eğer INR terapötik aralığın hafif üzerinde ise doz azaltımı gerekmeyebilir

Yüksek INR veya kanama durumunda öneriler ve kanıt düzeyleri INR ≥5 ama <9; önemli bir kanama yok Sonraki bir veya iki dozu atla, daha sık monitörizasyon ve INR terapötik aralığa gerilediğinde tedaviyi daha düşük dozda sürdür.Alternatif olarak, bir dozu atla ve 1-2.5mg oral K1 vitamini (özellikle kanama riski artığında) ver. INR’nin daha hızlı düşürülmesi gerekiyorsa (örn. acil cerrahi ihtiyacı) ≤5mg oral K1 vitamini ver (bu tedaviyle INR’nin 24 saat içinde düşmesi beklenir). INR hala yüksekse ek 1-2 mg oral K1 vitamini verilebilir

Yüksek INR veya kanama durumunda öneriler ve kanıt düzeyleri INR ≥9; önemli bir kanama yok Varfarini kes ve daha yüksek doz K1 vitamini (5-10mg oral) ver (bu tedaviyle INR’nin 24-48 saat içinde düşmesi beklenir). Daha sık monitörizasyon ve gerektiğinde ek K1 vitamini ver. INR terapötik aralığa gerilediğinde tedaviyi daha düşük dozda sürdür

Yüksek INR veya kanama durumunda öneriler ve kanıt düzeyleri Herhangi bir INR’de ciddi kanama Varfarini kes ve K1 vitamini ver (10mg yavaş i.v. infüzyon), durumun aciliyetine göre ek olarak taze donmuş plazma veya protrombin kompleks konsantreleri; protrombin kompleks konsantrelerine alternatif olarak rekombinant faktör VIIa düşünülebilir; vitamin K1 her 12 saatte bir tekrarlanabilir (1C)

Yüksek INR veya kanama durumunda öneriler ve kanıt düzeyleri Hayatı tehdit eden kanama Varfarini kes ve protrombin kompleks konsantreleri ve vitamin K1 (10mg yavaş i.v. infüzyon) ver; protrombin kompleks konsantrelerine alternatif olarak rekombinant faktör VIIa düşünülebilir; INR takibine göre gerekirse tekrarla (1C)

Oral antikoagülan kullanan hastalarda invaziv (cerrahi) girişim Karar, antikoagülan tedavinin sonlandırılması veya devam edilmesinin getireceği riskler göz önüne alınarak verilir İnvaziv girişim gereken hastalarda antikoagülan tedavinin yönetimi ile ilgili ACCP konsensus önerileri:

Antikoagülan alan ve invaziv girişim gereken hastalarda öneriler (bütün öneriler 2C) Düşük tromboemboli riski -Cerrahiden yaklaşık 4 gün önce varfarini kes, -INR’nin normale yakın bir düzeye düşmesini sağla, -Girişimin kendisi yüksek tromboz riski taşıyorsa * postoperatif düşük doz UFH veya * profilaktik dozda LMWH uygula ve eş zamanlı olarak varfarine başla

Antikoagülan alan ve invaziv girişim gereken hastalarda öneriler Orta tromboemboli riski -Cerrahiden yaklaşık 4 gün önce varfarini kes, -INR’nin düşmesini sağla -operasyondan 2 gün önce düşük doz UFH veya profilaktik dozda LMWH ile hastayı koru

Antikoagülan alan ve invaziv girişim gereken hastalarda öneriler Yüksek tromboemboli riski -Cerrahiden yaklaşık 4 gün önce varfarini kes, -INR’nin normale dönmesini sağla; -INR düştükten sonra tam doz UFH veya tam doz LMWH başla -Operasyondan sonra düşük doz UFH veya LMWH ile birlikte varfarin başla

Oral antikoagülanların yan etkileri Kanama Cilt nekrozu Purpura, ekimoz Hematüri Mor ayak sendromu Alopesi, dermatit, ürtiker Diyare, bulantı, kusma Lökopeni

Lokal kanamalarda; basınç uygulama, jelatin sprey, topikal trombin uygulaması yapılabilir. Ayrıca traneksamik asit, aminokaproik asit de uygulanabilir

Kanama riskini etkileyen en önemli faktör antikoagülan tedavi yoğunluğudur ve INR 4-5’in üzerine çıktığında risk belirgin olarak artar. Kanama riskini artıran hasta ile ilgili faktörler; Kanama öyküsü (özellikle GİS kanaması) İnme öyküsü Böbrek yetmezliği Anemi veya hipertansiyon gibi ciddi komorbid durumlar Kanser Tedavinin erken dönemlerinde kanama riski daha fazladır

Oral antikoagülanların yan etkileri Kanama %2–10 oranında Kanamaların görüldüğü yerler %21 yumuşak doku %15 gastrointestinal sistem %15 üriner sistem %35 burun ve farinks %4 intrakraniyal %3 toraks %2 intraoküler %1 retroperitoneum %0.5 eklemler

Yan etkiler ve tedavileri Açıklanamayan veya rekürren kanaması olan ve antikoagülan tedavi ihtiyacı olan hastalarda uzun süreli antikoagülan tedavisi problemli bir konudur Bu durumda iki seçenek düşünülebilir; Kanamanın nedenini saptamak ve tedavi etmek (örn. agresif antiülser tedavisi) Antikoagülan tedavi yoğunluğunu azaltmak

Yan etkiler ve tedavileri Kanama riski antikoagülan tedavi yoğunluğuyla güçlü derecede ilişkili olduğundan, kanaması devam eden hastalarda hedef INR terapötik aralığın alt sınırı olmalıdır. Düşük yoğunluklu tedavi kararı alırken, bu tedaviyle tromboz riskinin artabileceği hastaya söylenmelidir.

Yan etkiler ve tedavileri Kanama dışında Varfarinin en önemli yan etkisi cilt nekrozudur Bu sık olmayan komplikasyon genellikle tedavinin 3-8. günleri arasında görülür ve cilt altı yağ dokusundaki venüllerin ve kapillerlerin yaygın trombozuna bağlıdır. Varfarine bağlı cilt nekrozu ile protein C ve daha nadir olarak protein S eksikliği arasında ilişki olduğu bildirilmesine rağmen, bu proteinlerin eksikliğinin olmadığı hastalarda da görülebilmektedir

Yan etkiler ve tedavileri Cilt nekrozu gelişen hastalarda tedavi problemlidir. Varfarin tedavisinin kontrendike olduğu düşünülmektedir ve uzun süreli heparin tedavisi de uygun değildir. Bu hastalarda, heparin ile birlikte Varfarinin düşük dozda (örn. 2mg) tekrar başlanması ve birkaç haftada dozun yavaşça artırılmasının uygun olabileceği, bu yaklaşımla faktör II, IX ve X düzeylerinin azalmasından önce protein C düzeyinin azalmasının önlenebileceği bildirilmektedir Ansell J, Hirsh J ve ark. Chest 2004;126:204-233

Tedavi süresi Sekonder profilaksi süresini belirleyen faktörler; Akut dönemde PE’yi tetikleyen risk faktörlerinin varlığı, bu faktörlerin geçici veya kalıcı (trombofili, kanser) olup olmadıkları Tedavi ile normale inmeyen D-dimer düzeyleri Rezidüel DVT Süre en az üç ay en fazla ömür boyu olabilir. American College of Chest Physicicans (ACCP) konsensus raporunda önerilen antikoagülan tedavi süreleri ve kanıt düzeyleri:

VTE’de (PE ve/veya DVT) sekonder profilaksi için önerilen antikoagülan tedavi süreleri ve kanıt düzeyleri 1-Reversible risk ve ilk VTE atağı: •En az 3 ay oral antikoagülan (1A) 2-İlk idyopatik VTE atağı: •En az 6-12 ay (1A) •Süresiz (2A) 3-VTE ve kanser varlığı: •İlk 3-6 ayında LMWH olmak üzere uzun süreli (1A) •Süresiz veya kanser tedavi olana kadar (1C) 4-VTE ve antifosfolipid antikorları varlığı •12 ay (1C+) veya en az iki trombofilik durum varlığı •Süresiz (2C) (örn. kombine faktör V Leiden + protrombin 20210 gen mutasyonu) 5-İlk VTE atağı ve kanıtlanmış antitrombin III •6-12 ay (1A) eksikliği, protein C veya S eksikliği ya da •Süresiz (2C) faktör V Leiden veya protrombin 20210 gen mutasyonu, homosisteinemi veya yüksek faktör VIII düzeyleri 6-Kanıtlanmış 2-3 VTE atağı •Süresiz (2A)

VTE tedavisinde yeni oral antikoagülanlar Ximelagatran, bir oral antitrombin ajandır ve VTE tedavisindeki etkinliği iki farklı faz III çalışmada değerlendirilmiştir Diğer bir yeni oral ajan da anti-Xa’dır ve halen faz II çalışmada değerlendirilmektedir (Rivaroxaban)

Ximelagatran Trombin inhibitörü olan melagatranın öncü ilacıdır İnce barsaklardan emilir Ne besinler ne de ilaçlar emilimini etkilemiyor gibi görünmektedir Absorbsiyondan sonra hızlıca melagatrana metabolize edilir Aktif ilaç olan melagatran böbrekler aracılığıyla atılır Plazma yarılanma ömrü 3-4 saattir Ximelagatran ile tedavi sırasında laboratuar monitörizasyona ihtiyaç yoktur. Agnelli G, Becattini C. Vitamin K antagonists and novel oral anticoagulants,2007

Gebelik planlanan ve uzun süreli OAK kullanan hastalarda nasıl bir yol izlenmelidir? Warfarinin teratojenik etkileri vardır. Gestasyondan 6 hafta önce warfarin kesildiğinde fetal komplikasyon riskinin azaldığı bildirilmektedir. Warfarin kullanan ve gebelik isteyen kadınlara riskler açık olarak anlatılmalıdır. Eğer gebelik isteniyorsa iki seçenek vardır: (1) warfarine devam edip gebelik testinin sık olarak yapılması ve gebelik oluştuğunda UFH veya DMAH’e geçilmesi (2) gebelik gelişmeden UFH veya DMAH’e geçilmesi

Gebelerde tedavi Akut VTE’li gebe hastada önerilen: ya gebelik boyunca ayarlanmış doz DMAH ya da I.V UFH (en az 5 gün) sonra da ayarlanmış doz UFH veya DMAH. Antikoagülan tedavi postpartum dönemde en az 6 hafta devam etmelidir (Grade 1C). Ayarlanmış doz DMAH veya UFH alan gebelerde heparin tedavisi elektif doğum indüksiyonundan 24 saat önce kesilmelidir

Emziren annelerde antikoagülan tedavi Heparin ve DMAH anne sütüne geçmez ve güvenle kullanılabilir. Warfarinin de bebekte antikoagülan etkiye neden olmadığını bildiren bazı çalışmalar bulunmaktadır ve bu nedenle emziren annelerde kullanılabileceği belirtilmektedir

Trombolitik Tedavi Hızlı pıhtı erimesi Akciğer doku reperfüzyonu Sağ kalp yetmezliği düzelir. Insitu PE kaynağı (pelvis ve derin bacak DVT) eritilir (PE nüksü önlenir) Geç dönemde kronik pulmoner hipertansiyonu önler . Goldhaber SZ. et al. Lancet 1993; 341: 307-311

Trombolitik tedavi endikasyonları Trombolitik tedavinin başlıca endikasyonu pulmoner damar yatağının %50’sinden fazlasının tıkandığı ve hipotansiyonun bulunduğu masif pulmoner embolizmdir Sistemik hipotansiyonun bulunmadığı, fakat ekokardiyografik incelemede sağ ventrikül fonksiyonlarının bozulduğu submasif embolizm olgularında da trombolitik tedavinin heparin tedavisine göre mortalite ve morbiditeyi azalttığı gösterilmiştir.

Trombolitik tedavi endikasyonları Hemodinamik stabilitenin olmadığı veya ciddi solunum yetersizliği içinde bulunan hastalarda da (önceden kardiyopulmoner hastalık varlığı) embolinin büyüklüğüne bakılmaksızın trombolitik tedavi uygulanması tavsiye edilmektedir. Ekokardiyografi ile sağ kalp fonksiyonlar normal bulunan orta büyüklükteki pulmoner emboli olgularında aynı zamanda masif derin ven trombozu saptandığında trombolitik tedavi düşünülmelidir

Trombolitik tedavide kullanılan ilaçlar ve dozları

Trombolitik tedavinin komplikasyonları Kanama Damara giriş yerinden Spontan; GI, retroperitoneal, intrakranial Majör kanama (fatal, intrakranial, cerrahi / transfüzyon gerektiren) Trombolitik tedavi : % 6.3 (rt-PA : % 13.7, UK : % 10.2, SK : % 8.8) Heparin tedavisi: % 1.8 - İntrakranial kanama 896 hastalık seride % 1.2 (yarısında ölüm) Serebral anevrizma, tümör, infarktüs, travma, cerrahi, diastolik kan basıncı yüksekliği var ise risk artar. Diğer Ateş, allerjik reaksiyon, bulantı, kusma, myalji, baş ağrısı Arcasoy SM, Kreit JW. Chest 1999; 115 (6): 1695 - 1707 Kanter DS et al. Chest 1997; 111: 1241-1245

Trombolitik tedavinin komplikasyonları Kanamanın lokal kompresyonla kontrolu mümkün olmayabilir. Ciddi kanama oluştuğunda trombolitik ajan infüzyonu kesilmesi, kanama kontrolu için genellikle yeterli olmaktadır. Masif ve sürekli kanamalarda fibrinojen ve faktör VIII içeren kriyopresipitat infüzyonu uygulanır. Bu tedavi yetersiz kalırsa taze dondurulmuş plazma (faktör V ve VIII kaynağı),trombosit süspansiyonu ve antifibrinolitik ajanlar gerekebilir.

Trombolitik kontrendikasyonları *Kesin kontrendikasyonlar Herhangi bir zamanda hemorajik stroke MSS hasarı veya tümörü Son 3 hafta içinde major cerrahi/ travma/ kafa travması Son 1 ay içinde GİS kanama Bilinen kanama European Heart Journal (2008) 29, 2276–2315

Trombolitik kontrendikasyonları Rölatif kontrendikasyonlar Son 6 ay içinde TİA Oral antikoagülan tedavi Gebelik veya postpartum ilk hafta Komprese edilemeyen ponksiyon Travmatik resüstasyon Refrakter HT (Sistolik TA>180 mmHg) İleri karaciğer hastalığı İnfektif endokardit Aktif peptik ülser European Heart Journal (2008) 29, 2276–2315

Trombolitik Tedavi Daha düşük dozda trombolitik kullanılarak kateter aracılığıyla lokal uygulamanın intravenöz uygulamaya göre üstünlüğü gösterilememiş, yüksek kanama riski de olduğundan lokal trombolitik uygulanması önerilmemektedir. Trombolitik tedavi ile en iyi etki, semptomların başlangıcından sonra ilk 48 saat içinde uygulanması halinde görülmekle birlikte ilk 6-14 gün içinde uygulanabilir.

Embolektomi Cerrahi embolektomi Perkutan Kateter embolektomi

Embolektomi endikasyonları Trombolitik tedavinin kontrendike olduğu olgular Yoğun medikal tedavi + trombolizise yanıt vermeyen olgular Ana pulmoner arter ya da büyük dallarının obstrüksiyonunda uygulanır. - Meyer G et al. Ann Thorac Surg 1991; 51: 232-6 - Beall AC. Ann Thorac Surg 1991; 51: 179

IVC filtresi endikasyonları Antikoagulasyon yapılamayan (trombositopeni, aktif kanama) PE veya DVT’li olgular Antikoagulasyona karşın yineleyen PE veya DVT’si olan hastalar Yüksek riskli hastalarda profilaksi amacıyla (örneğin; pulmoner damar yatağının %50’den fazlasının tıkandığı masif olgularda fatal ikinci bir atağın önlenmesi) Tekrarlayıcı VTE’ye bağlı pulmoner hipertansiyonlu hastalarda trombo-endarterektomi sonrası Başarılı pulmoner embolektomi sonrası DVT saptanan kardiyak ya da pulmoner arteriyovenöz şantlı hastalar

IVC filtresi

Venöz filtreler Kalıcı venöz filtre komplikasyonlar sık görülür ama nadiren fataldir. Erken komplikasyon olarak filtre lokalizasyonunda tromboz görülebilirken (%10), geç komplikasyon olarak posttrombotik sendrom (%40) gelişebilmektedir. Antikoagülan kullanımı veya süresinden bağımsız olarak ilk 5 yılda %22, 9 yılda %33 sıklığında v.cava oklüzyonu görüldüğü bildirilmektedir. Geçici filtrelerin 2 hafta içerisinde çıkarılması önerilmektedir

Hemodinami ve Solunum Desteği Kardiyak outputta azalmaya neden olan RV yetmezliği Pulmoner Embolide en sık ölüm nedenidir. Bu nedenle RV yetmezlikli hastalarda destek tedavisi çok önemlidir.

Solunum desteği PE’de sıklıkla hipoksemi gelişir ve genellikle nazal O2 tedavisine yanıt alınır. Nadiren mekanik ventilasyon desteği ihtiyacı gelişir. Bu durumda intratorasik pozitif basıncın kalbe venöz dönüşü azalttığı ve RV yetmezliğini kötüleştirebildiği unutulmamalı ve PEEP dikkatle uygulanmalıdır.

TEŞEKKÜR EDERİM