FARMAKOGENETİK DÖNEM III 1. DERS KURULU Yrd. Doç. Dr. İsmail ÜN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji AD

 Rx +  = Rx +  =  Rx +  =  ???? Dr. İsmail ÜN

Genetik yapıya bağlı olarak ilaç etkisinin nasıl değiştiği Amaç: Genetik yapıya bağlı olarak ilaç etkisinin nasıl değiştiği konusundaki bilgilerin öğrenciye aktarılması Öğrenim Hedefleri: Bu dersin sonunda öğrenciler: * Farmakogenetik ve farmakogenomiğin tanımını, * Genetik faktörlere bağlı etki değişikliğinin çeşitlerini, * Farmakogenetiğin önemini bilecek. Dr. İsmail ÜN

Farmakogenetik, ilaç kinetiğinin ve kişinin ilaçlara karşı verdiği cevabın genetik yapıya göre bireyler ve etnik gruplar arasında değişmesi ile uğraşan farmakoloji dalıdır. Genellikle tek bir gen incelenir Farmakogenomik: tüm insan genleri, onların ürünleri, işlevleri ve ekspresyonlarındaki bireylerarası ve birey içi farklılığın sistematik olarak belirlenmesini inceleyen bilim dalıdır. Çok sayıda gendeki farklılıklar incelenir. Dr. İsmail ÜN

*Bazı kişilerde genetik yapıdaki değişikliğe bağlı olarak enzim yapısı bozulabilir veya eksik olabilir. İlaç eliminasyonlarının büyük bir bölümü de enzimler aracılığı olduğundan bu durum ilaçların farmakokinetiğinde anormal değişmelere neden olabilmektedir. *Genotipik değişikliklere bağlı olarak bazı kişilerde ilaç metabolizmasının gösterdiği farklılık, kalıtsal olarak ana-babadan dominant veya resesif bir karakter şeklinde sonraki kuşağa geçer. İlaçla ilgili fonksiyonel önemi olan molekül ve olayların genetik kontrolü monogenik veya poligenik şekilde yapılır. Dr. İsmail ÜN

1)Monogenik kontrol (tek lokuslu): Bir kromozomda belirli bir tek lokusta yerleşmiş alel genlerin kontrolü söz konusudur. • Bu durumda, fenotipik karakterin kantitatif değerinin popülasyon içindeki bireylerde dağılıma ilişkin eğri (sıklık histogramı) birden fazla doruk gösterir. Buna polimodal dağılım denir. • Polimodal dağılımın en basit şekli bimodal dağılımdır. Bimodal dağılım gösteren karakter tek bir lokustaki iki alel gen türü tarafından kontrol edilir ve sadece iki fenotip ile ifade edilir Dr. İsmail ÜN

Monogenik kontrol altında olan ilaçları incelemek daha kolaydır. Örn; Eğer normal ilaç metabolizması dominant D geni tarafından kontrol ediliyorsa, toplumun bir bölümü d resesif geni için homozigot (dd) olacağı için ilacı metabolize edemeyecek ve dolayısıyla toplum üç genotipik sınıf içerisinde olacaktır: DD, Dd ve dd. (trimodal dağılım) Ancak, DD ve Dd genotipli bireyler arasında ilaca cevap farkı gözlenemeyecek olursa, bimodal dağılım ortaya çıkacaktır. Dr. İsmail ÜN

Bimodal dağılım Trimodal dağılım Denek sayısı Bimodal dağılım Ölçülen parametrenin değeri Trimodal dağılım Her eğri(pik) bir fenotipi gösterir. Bimodal veya trimodal dağılım bu en- zimlerin polimorfik lokustaki genler tarafından kontrol edildiğini gösterir, Dr. İsmail ÜN

2)Poligenik kontrol (çok lokuslu): • Olay, birden fazla lokusta yerleşmiş alelik genler tarafından kontrol edilir ve her bir lokustaki dominant gen fenotipik karakterin oluşmasına kuvantal katkıda bulunur, bu karakterin değeri kuvantumların toplamına bağlıdır. • Popülasyon içinde böyle bir fenotipik karakterin çeşitli derecelerinin dağılımı, tıpkı boy ve kan basıncı dağılım eğrisinde olduğu gibi, unimodal bir eğriye uyar. Denek sayısı Unimodal dağılım Ölçülen parametrenin değeri Poligenik kontrol altındaki genetik faktörlerin analizi oldukça karmaşıktır Dr. İsmail ÜN

Genetik faktörlere bağlı etki değişikliğinin üç ana türü vardır: 1) İlaç metabolizma hızının genetik polimorfizm sonucu değişmesine bağlı durumlar 2) İlacın etki şeklinin değişmesinin eşlik ettiği durumlar 3) Enzimlerin indüklenme veya inhibisyon eğilimlerinin genetik farklılığına bağlı durumlar Dr. İsmail ÜN

•İlacın eliminasyon hızının genetik yapıya göre değişmesinin nedeni, 1)İlaç metabolizma hızının genetik polimorfizm sonucu değişmesine bağlı durumlar •İlacın eliminasyon hızının genetik yapıya göre değişmesinin nedeni, ilaç metabolizma enzimlerinin sentez hızının ve/veya niteliğinin genetik polimorfizm göstermesidir. •Enzimi sentez ettiren gen noksan veya inaktifse ilaç metabolize Ǿ •Enzim kısmen sentez edilirse  metabolizma hızı azalır •Enzimi sentez ettiren gende duplikasyon olursa, lokustaki aktif gen yanında bir veya birkaç aktif gen daha bulunur, enzim sentezi artar  çok-hızlı metabolize ediciler ortaya çıkar. • İlacın, polimorfizm gösteren enzim nedeniyle metabolizma hızının azalması genellikle etkinin şiddetlenmesine ve toksik belirtiler ortaya çıkmasına neden olur. Dr. İsmail ÜN

a)Uzun süren süksinilkolin apnesi Örnekler; a)Uzun süren süksinilkolin apnesi • Süksinilkolin, (psödokolinesteraz ile inaktive edilir) çizgili kas felç edici ilaçtır. Etki süresi 2-10 dk’ dır • Bazı kişilerde psödokolinesteraz atipik şekildedir ve süksinilkolin’in etki süresi uzamıştır. b)İzoniazid ve diğer bazı ilaçların yavaş asetilasyonu • INH, hidralazin, prokainamid, sülfonamidler N-asetiltransferaz (NAT) enzimi ile inaktive edilirler. • Genetik polimorfizm nedeniyle bazı kimselerde bu enzimin miktarı azalır. Bunlara ‘’yavaş asetilleyiciler’’ denir. • Yavaş asetilleyicilerde INH’a bağlı periferik nöropati ve SLE daha sık görülür • ‘’Hızlı asetilleyicilerde’’ ise INH’a bağlı hepatoksisite daha sık görülür, ayrıca ilacın Tbc’daki etkinliği azalır. Türkiye’deki yavaş asetilleyici oranı % 60 dır. Hızlı asetilleyicilerde hepatit oluşum mekanizması belli değildir. Asetil hidrazin metabolitinin artışına bağlanıyor. Dr. İsmail ÜN

c) CYP2D6 polimorfizmi (debrizokin tipi polimorfizm): CYP2D6 çoğunluğu KVS hastalıkları ve psikiyatride kullanılan pek çok ilacı metabolize eder •Antihipertansiflerden...debrizokin •Antiaritmiklerden......meksiletin, propafenon •β-blokerlerden.............metoprolol, propranolol, timolol •Antidepresanlar.......amitriptilin, fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, maprotilin, klomipramin, trazodon •Opioid analjezikler...dekstrometorfan, kodein, tramadol Dr. İsmail ÜN

• CYP2D6 enzimindeki genetik polimorfizmi otozomal resesif olarak geçer • Yavaş metabolize edici fenotipinden mutasyona uğramış en az 80 alelik varyantın sorumlu olduğu gösterilmiştir CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, alleleri için homozigot olanlarda enzim inaktiftir CYP2D6*10 ve CYP2D6*41 için homozigot olanlarda Enzim aktivitesi azalmıştır CYP2D6*5 varyantında ise gen mevcut değildir Dr. İsmail ÜN

d)CYP2C alt-familyası enzimlerinin polimorfizmi: •CYP2C19 polimorfizmi mefenitoin, mefobarbital, heksobarbital, diazepam, omeprazol’ün metabolizmasında; imipramin ve proguanil’in ise aktif şekline dönüşmesinde katkısı vardır. Bu enzimin eksikliğine bağlı olarak mefenitoin ve diazepam gibi ilaçların etki süreleri uzar •CYP2C9 polimorfizmi  fenitoin, tolbutamid, glipizid, glibeklamid, NSAII (diklofenek, ibuprofen, indometazin, naproksen, piroksikam), varfarin gibi ilaçları metabolize eder. CYP2C8 polimorfizmi Antineoplastik ilaç olan paklitakseli metabolize eder Dr. İsmail ÜN

e)CYP2A alt-familyası enzimlerinin polimorfizmi: •CYP2A6 polimorfizmi  kumarin, nikotin metabolizması Bazı prokarsinojenlerin aktivasyonunda f) CYP1A2 polimorfizmi  kafein ve fenasetini metabolize eder g)CYP3A polimorfizmi CYP3A4 için 19 ve CYP3A5 için 10 varyant allel belirlenmiştir İşlevsel önemleri yeterince bilinmiyor Dr. İsmail ÜN

h) Alkol ve Aldehid dehidrogenaz enzimlerinin polimorfizmi: Alkol dehidrogenaz polimorfizmi: • Alkol’ü inaktive eden en önemli enzimdir. • Alkolü hızlı ve yavaş yıkan farklı alelik şekilleri vardır • Irksal farklılık da çok fazladır Örn. Beyazlarda yavaş metabolize ediciler fazla iken, Çinli ve Japonlarda hızlı metabolize ediciler çoğunluktadır. Aldehid dehidrogenaz polimorfizmi • Alkolün ilk metaboliti olan asetaldehidi metabolize eder • Japonlarda, Doğu Asya ırklarında ve Amerika kızılderililerinde daha yavaş çalışır. Bu yüzden bunlar alkol aldıklarında ( ki bunlarda alkol, aldehide hızlı döner) yüzde ve boyunda hemen başlayan kızarıklık oluşur. A) Birinci basamak, Etilalkolün asetaldehide oksidlenmesidir. •Bu olay sıfır derece kinetiğine göre, alkol konsantrasyonundan bağımsız bir hızda meydana gelir. (Hız=k.C0) Sözkonusu dönüşüm iki yolak üstünden olur: 1) Alkol dehidrogenaz 2) Mikrozomal Etanol Oksidasyon Sistemi(MEOS) CYP2E1 B) İkinci basamak Asetaldehidin  asetik aside dönüşümü Dönüşümden sorumlu enzim.... aldehid dehidrojenaz (ALDH) Dr. İsmail ÜN

g) Tiopurin S-metiltransferaz (TPMP, HGPRT) polimorfizmi 6-merkaptopurin ve tioguanini metabolize eder Alyuvarlarda ölçülen TPMP trimodal dağılım gösterir OR kalıtımlı TPMP yetersizliğinin sıklığı 300 de 1 Enzim yetersizliği olan hastalarda normal dozlarda tiopurin tioguanin nükleotidler hematopoetik dokularda birikir. TPMP yetersizliği olan ALL hastalarında sekonder kanser olasılığı daha fazladır Merkaptopürün tedavi aralığı dardır. Dr. İsmail ÜN

Ettiği Durumlar 2) İlacın Etki Şeklinin Değişmesinin Eşlik a)Alyuvarlarda G6PD eksikliği olan kimselerde bazı ilaçların yaptığı hemolitik anemiler •Anilin, nitrobenzen hidrazin türevi olan ilaçların (primakin, pentakin, aminopirin, dipiron, fluorokinolonlar, sulfonamidler, nitrofurazon, furozolidin, dimerkaprol, nalidiksik asit, kinidin, kloramfenikol) kendileri veya metabolitleri oksidan özellik gösterdiğinden, bu hastalığı olan kişilerde hemoliz yaparlar •Bu ilaçlar, eritrositlerde bulunan ve hemolize karşı dayanıklılığı sağlayan indirgenmiş glutatyonu oksitleyip inaktive ederler. Dr. İsmail ÜN

•Türkiye’de G6PD eksikliği en çok Çukurova bölgesi (%12) ile Van-Bozlak bölgesinde görülmektedir. •G6PD duyarlılığı ilk primakin alanlarda incelendiğinde Primakin duyarlılığı; fava yenildiğinde oluştuğu için de favizm adını da alır. Dr. İsmail ÜN

b)Varfarin’e tolerans • Varfarin, K vit antagonistidir • Bazı kişiler genetik özellik nedeniyle K vit’ ni antagonize edemezler • Bunlarda antikoagülan etki, varfarin’in mutad dozunun ~20 kat üstünde verilmesiyle elde edilir c)Heredetir methemoglobinemi ve methemoglobinopatiler • Alyuvarlarında ‘’methemoglobin redüktaz’’ enzimi bulunmayan bazı kimselerde hemoglobini, methemoglobine çevirme özelliği olan ilaçları (nitritler, asetominofen, nitrobenzen türevleri gibi) aldıklarında, kolayca methemoglobinemi ve buna bağlı siyanoz oluşur. Dr. İsmail ÜN

d)Kortikosteroidlere bağlı glokom krizi: Mekanizması bilinmiyor. ~%5 olarak görülür. Otozomal resesif geçer. Bu kişilerde KS’ler göz-içi basıncını anormal derecede yükseltirler. e)D vit’ne rezistans raşitizm: Yeterli D vit. alınsa bile raşitizm gelişir. D vit biyoaktivasyonu bozulmuş ve hedef organlardaki reseptörleri azaltmıştır. f)Maling hipertermi ve kas rijiditesi: Halotan, eter, siklopropan, süksinilkolin bazı kimselerde vücut ısısını aşırı derecede yükseltir ve kaslarda rijidite olur. •Hastalığı çizgili kasların s.retikulum membranındaki Ca++ kanallarının bozukluğu yapar Dr. İsmail ÜN

g)Hormon reseptörlerinin bozulduğu herediter endokrin hastalıklar: •Nefrojenik D.insipidus.......vazopresin reseptörü (böbrek) •Psödohipoparatiroidizm......paratiroid hormon res. (böbrek) •Testiküler feminizasyon......testesteron res.(erkek genital org.) Bu hastalıklarda hormonun veya sentetik hormonomimetik ilaçların uygulanması,belirgin bir etki oluşturmaz;bu ilaçlara karşı rezistans vardır. Dr. İsmail ÜN

3)Enzimlerin indüklenme veya inhibisyon eğilimlerinin genetik farklılığına bağlı durumlar • İlaç etkileşmesinin genetiğe göre değişmesi durumudur • Fenobarbital, metilkolantren(PAH bileşiği) gibi enzim indüksiyonu yapan bileşiklerin, ilaçların e.y.ö’ ni kısaltma dereceleri kişiler arası fark gösterir • Bir enzim sentezinin indüklenebilirliği, o enzimi sentez ettiren gendeki mutasyonlarla ilişkilidir. Dr. İsmail ÜN

Farmakogenetiğin Önemi Farmakogenetik bir anormallik ailenin bir bireyinde saptanmışsa, aynı ilacın veya benzerlerinin ailenin diğer bireylerinde de olma olasılığı yüksek olduğundan uygun diğer bir ilacı kullanmak gerekir. 2) Eliminasyon hızı genetik faktörlere bağlı olarak değişen ilaçların (varfarin, antidepresanlar, bazı nöroleptikler, fenitoin....) bireyselleştirilmesi gerekir (kan ilaç düzeyi takibi ile). Böylece zehirlenme veya yetersiz tedaviler engellenebilir CYP2D6, CYP2C19 ve TPMP için tanısal testler piyasaya çıkarılmıştır Dr. İsmail ÜN

GENETİK POLİMORFİZMLER Farmakokinetik Farmakodinamik Transporterler Plazma protein bağlanma Metabolizma Reseptörler İyon kanalları Enzimler İmmun moleküller Dr. İsmail ÜN

Aynı hastalık tanısı konanlar İlaca iyi yanıtta toksisite riski olanlar İlaca iyi yanıtı zayıf veya hiç olmaması beklenenler İlaca iyi yanıt vermesi beklenenler Farmakogenomiğin klinikteki yeri. Farmakogenomik yolu ile bir ilaca iyi ya da zayıf yanıt verecekler ile toksisitenin ortaya çıkacağı hastaların ayrılması mümkündür. Dr. İsmail ÜN