Mycobacterium tüberculosis dışı Mikobakteriler Prof Dr Nuri KİRAZ

GİRİŞ Mycobacterium tuberculosis kompleks ve M.leprae dışındaki mikobakteriler NTM: Non-tuberculous mycobacteria; MOTT: Mycobacteria other than M. tuberculosis; Atipik mikobakteriler Mikroskobik inceleme ile Mycobacterium tuberculosis kompleksinden ayırt edilmesi mümkün değildir. NTM ile infekte hastalarda tedavi etkisiz kalabilmektedir. NTM türlerinin büyük çoğunluğu klasik antitüberküloz ilaçlara karşı dirençlidir. Bu nedenle tanımlanmaları önemlidir. Doğada yaygın olarak bulunabilirler.

AIDS olgularının artmasıyla birlikte, M AIDS olgularının artmasıyla birlikte, M. tuberculosis dışındaki mikobakterilerle oluşturulan infeksiyonlarda da belirgin artışlar görülmeye başlanmıştır. Normal şartlarda insan için patojen olmayan bazı mikobakteri türleri, immün sistemin zayıfladığı AIDS gibi durumlarda, hayatı tehdit edecek önemli infeksiyonlara neden olabilmektedirler.

İNSANLARDA HASTALIK YAPANLAR ( Tüberküloz Etkenleri ) SINIFLAMA Order: ACTINOMYCETALES Genus: M. tuberculosis Family: MYCOBACTERIACEAE İNSANLARDA HASTALIK YAPANLAR M.tuberculosis complex M. tuberculosis M. bovis M. africanum M. microti TİPİK MİKOBAKTERİLER ( Tüberküloz Etkenleri ) M. avium complex M. avium M. intracellulare ATİPİK MİKOBAKTERİLERM. (Tüberküloz Dışı Mikobakteriler) Doğada, toprakta, suda bol bulunurlar İnsandan insana geçiş çok nadirdir. Çoğu patojen değildir. Nadir olarak hastalık oluşturur. Antitüberküloz ilaçların çoğuna dirençlidirler. İmmun sistemi zayıflamış konakta ciddi infeksiyonlara neden olabilirler. M. scrofulaceum M. kansasii M. genevense M. xenopi M. szulgai M. malmoense M. haemophilum M. marinum M. ulcerans M. leprae M.fortuitum-chelonae complex M. fortuitum M. chelonae Genellikle saprofitik mikobakteriler M. gordonae M. terrae complex M. flavescens M. smegmatis

Tüberküloz Dışı Mikobakteriler (TDM) (Mycobacterium Other Than Tuberculosis : MOTT) (Non-Tuberculous Mycobacteria : NTM ) (ATİPİK MİKOBAKTERİLER) Sıklıkla patojen M.kansasi, M.marinum M.avium-intracellulare (MAC), M.fortuitum, M.chelonae, M.simiae, M.scrofloceum, M.szulgai, M.xenopi, M.malmoense, M.haemophilum, M.asiaticum, M.abscessus, M.genavense M.gordonae, M.gastri, M.flavescens, M.vaccae, M.terrae, M.phlei, M.triviale,M.smegmatis,M.thermoresistible Potansiyel patojen Nadiren patojen (saprofit)

Atipik Mikobakteriler Atipik mikobakterilerin varlığı çok eskiden beri bilinmektedir. İnfeksiyon hastalıklarındaki rolü 1950’li yıllarda Runyon ve Timpe tarafından kanıtlanmıştır. Direkt boyalı preparatlarda sıkça gösterilmelerine karşın, kültürde oldukça az üretilirler. İnsanlarda basit infeksiyondan ölümcül hastalığa kadar değişen çok çeşitli klinik tablolara neden olabilirler

Runyon bu bakterileri pigment oluşturma, üreme süresi ve koloni özelliklerine göre; Fotokromojen (grupI), Skotokromojenler (grupII), Kromojen olmayanlar (grupIII) Hızlı üreyenler (grup IV) olmak üzere dört grupta toplamıştır.

Atipik mikobakteriler Runyon Grup III (MAC) Pigment üretmezler. Runyon grup IV Kültürde hızlı ürerler Runyon Grup I (fotokromojenler) Işıkla karşılaştığında Pigment üretir. Runyon grup II (skotokromojenler) Işıkta veya karanlıkta Pigment üretirler. M.kansasii M.marinum M.simiae M.scrofulaceum M.szulgai M.xenopi M.gordonae M.flavescens M.avium- intracellulare M.fortuitum M.chelonea M.abscessus

MOTT’a doğada yaygın olarak rastlanır. İnhalasyon, aspirasyon ve inokülasyon yoluyla bulaş. MOTT akciğer infeksiyonları klasik tbc. benzer. Bu bakteriler doğada yaygın olarak bulunmakta, bazen klinik örnekleri kontamine edebilmekte, çoğu zaman vücudun değişik bölgelerinde geçici flora üyesi olarak yer alabilmektedir.

Dolayısıyla klinik örneklerden izole edilen diğer mikobakteri türlerinin; Kolonizasyon mu? Kontaminasyon mu? Gerçekten hastalık etkeni mi? olduğunun ortaya konması gerekir.

Bazı kriterler yol gösterici olabilir! Hastada MOTT ile ilgili bir hastalık bulunmalıdır. Diğer hastalık etkenleri ekarte edilmelidir. İzole edilen mikobakteri türlerinin hangi infeksiyonlara sebep oldukları bilinmeli, çevresel kontaminant olmadığı belirlenmeli. Steril doku ve sıvılardan izole edilen potansiyel patojenler, Yapılan kültürlerde koloni sayısı önemlidir. Koloni sayısının çok olması hastalık ile ilişkilidir. Tekrarlanan kültürlerde, aynı tür bakterinin izole edilmesi önemlidir.

Genel olarak atipik mikobakteriler immünitesi yeterli hastalarda nadiren hastalık etkeni iken, AIDS ve kanser hastaları gibi immunsupresse konaklarda hastalık etkenidirler. Neden olduğu infeksiyonların bir çoğu yumuşak doku apseleridir.

Su ve toprakta yaygın M.avium, M.intracellulare, M.avium-intracellulare. AIDS’ten önce geçici bir kolonizasyon Hastalık- daha çok pulmoner fonksiyonları bozuk hastalarda ( KOAH, kronik bronşit, daha önceden geçirilmiş pulmoner hasar) gözlenir Kliniği pulmoner tüberküloza benzer AIDS’in yaygınlaşması ile bu kompleks bu hasta grubunda sık karşılaşılan mikobakteriyel bir hastalık

Tüberküloz Dışı Mikobakteriler (=NTM) 130’den fazla tür tanımlanmış durumdadır Her yıl 3 yeni tür %60’ı son 15 yılda tanımlanmış Genellikle doğal çevrede serbest Konakçı savunma sisteminde anormallik Normal bireylerde de hastalık gelişebilmekte Son yıllarda infeksiyonlarda artış

NTM Hastalıkları Pulmoner infeksiyonlar Lenfoid infeksiyonlar Kutanöz infeksiyonlar Osteo-artiküler infeksiyonlar Dissemine infeksiyonlar Sepsis

Pumoner Hastalık Yapan NTM’ler M. avium complex M. kansasii M. xenopi M. malmoense M. celatum M. goodii M. immunogenum

Servikal lenfadenit yapanlar M. scrofulaceum, scrofula M. avium complex, en yaygın olanı M. malmoense Yeni mikobakteriler M. bohemicum M. interjectum M. lentiflavum

Cilt ve Yumuşak Doku İnfeksiyonları M. abscessus M. chelonae M. fortuitum M. smegmatis Yeni mikobakteriler M. goodii (pacemaker implantasyonu ve göğüs estetik operasyonu sonrası) M. mageritense (liposuction sonrası) M. wolinskyi (facial plastic surgery ve post traumatic cellulitis)

Kemik ve Eklem İnfeksiyonları M. abscessus M. chelonae M. fortuitum M. smegmatis Yeni mikobakteriler M. goodii ( osteomyelitis ve/veya cellulitis açık kırklı gençlerde) M. wolinskyi

Dissemine İnfeksiyonlar M. avium (50%’den fazlası immunocompromised AIDS hastalarında) M. genavense Genç erkek hastalar, <25 CD4/mL En çok kandan fakat ayrıca lenf nodları ve duodenal biopsilerden izole edilmiş HIV-negatif hastalarda çok nadir M. celatum (Rifampisin dirençli) Pulmoner hastalıkla beraber veya değil, dissemine infeksiyonlardan sorumlu

Sepsis Kateter ile ilgili birçok sepsis vakası bildirilmiş M. immunogenum (kemik iliği transplantasyonu, lösemi, pacemaker takılanlarda)

Seyrek NTM İnfeksiyonları Genital infeksiyonlar Hepatik infeksiyonlar Oküler infeksiyonlar

Mycobacterium avium complex (MAC) MAC türleri doğada oldukça yaygındır Su, toprak, bitki, ev tozu gibi çevresel kaynaklar Yavaş ürer Primer olarak kontamine su ve yiyeceklerin ağız yolu ile alınması sonucu bulaşır Genellikle pigmentsizdir

Mycobacterium avium complex (MAC) Kümes hayvanları ve domuzların önemli bir patojeni 1940’lara kadar insanlarda hastalık etkeni olarak tanımlanmamış MAC infeksiyonları gittikçe artmaktadır M.avium insan hastalığından en çok sorumlu olan NTM MAC infeksiyonlarındaki en büyük artış AIDS’lilerde

Mycobacterium avium complex (MAC) M.avium ve M.intracellulare’nin 28 serovarı Serovar 1-6,8-11 ve 21...>M.avium Serovar7,12-20,22-28.>M.intracellulare

-M. avium subs. hominissuis -M. avium subs. avium Fenotipik ve genotipik özelliklerine göre M.avium’un farklı alt türleri vardır -M. avium subs. hominissuis (İnsanlarda ve domuzlarda hastalık, çocuklarda servikal lenfadenit) -M. avium subs. avium (Kuşlarda tüberküloz) -M. avium subs. paratubrculosis (İnsanlarda Crohn hastalığı, geviş getirenlerin zorunlu patojeni, Johne hastalığı) -M. avium subs. silvaticum (Tahtalı güvercinlerde hastalık)

Mycobacterium avium complex (MAC) MAC’a bağlı TBC benzeri hastalık: *45-60 yaşlarında *Çok sigara ve alkol kullanan *Bir kısmında önceden akciğer şikayeti olan *Erkek hastalarda ortaya çıkmaktadır

Mycobacterium avium complex (MAC) Lady Windermere Sendromu *Yaşlı, öksürük refleksini baskılamaya çalışan müşkülpesent kadınlarda *Akciğerde lingular veya orta lopta bir yama şeklinde nodüler görünümlü infiltrasyon ve bronşektazi *Ağrısızdır *Morbidite ve mortalite oranı yüksektir Hastalığın bir diğer formu soliter pulmoner nodül oluşumu

Mycobacterium avium complex (MAC) AIDS’li hastalarda fokal veya dissemine hastalık Balgam ve dışkı kültürlerinde sık MAC izolasyonu Fokal infeksiyonlar sıklıkla akciğer ve GİS’de Dissemine infeksiyon ise AIDS tanısından en az 1 yıl sonra (CD4<100 hücre/mm3) Bu sırada bakteriyemi saptanır AIDS’liler hemen hemen her zaman M.avium ile infekte olurlar Sorumlu serovarlar 1,4 ve 8

Mycobacterium avium complex (MAC) MAC 12 yaş altı çocuklarda (1-5yaş) mikobakteriyel lenfadenit Unilateraldir Submandibular, submaksiller ya da preauriküler lenf nodlarını tutar **Klaritromisin veya azitromisin, etambutol ve rifabutin ile kombinasyon, uzun süre tedavi

Mycobacterium fortuitum grup (Osteomyeit, sellülit, Cerrahi yara infeksiyonları Posttravmatik yara infeksiyonları, otit) M.fortuitum M.peregrinum M.septicum M.mageritense M.alvei M.senegalense -Hızlı üreyenler

Hızlı Üreyen Mikobakteriler Mycobacterium fortuitum grup Mycobacterium chelonae – M. abscessus grubu M. smegmatis grubu Ayrıca; *M. mucogenicum *M. mageritense *M. wolinskyi HÜM’ler arasında Yara İnfeksiyonları Akciğer İnfeksiyonları(M.abscessus) Dissemine kutanöz hastalık Sağlık bakımı ile ilgili infeksiyonlar Kemik ve eklem infeksiyonları Otitis media (M. abscessus) Servikal lenfadenit (M. fortuitum) Keratit (M. fortuitum, M. abscessus)

Mycobacterium kansasii Sarı basil olarak bilinir Belirgin özelliği ışığa bağlı sarı pigment Musluk sularından izole edilmektedir Klasik tüberkülozu andıran hastalık ve servikal lenfadenit yapar AIDS’lilerde MAC’tan sonra ikinci

Mycobacterium xenopi İlk olarak 1957 yılında bir Afrika kara kurbağasının üzerindeki lezyonlardan Optimal üreme ısısı 450C’dir Hastanelerdeki sıcak su sistemleri önemli Esas olarak pulmoner hastalık oluşturur İmmünkompremize kişilerde septik artrit, spondilit ve yayılma gibi ekstra pulmoner komplikasyonlar Bazı bölgelerde (Kanada ve güneydoğu İngiltere) MAC’tan sonra geldiği gözlenir

Mycobacterium szulgai Üremesi nispeten hızlı (2 hafta) Isıya bağımlı pigment oluşturur 370C’de..........>skotokromojen Oda ısısında.....>fotokromojen Orta yaşta tbc. benzeri kronik pulmoner infeksiyon, nadiren; * Bursit * Servikal adenit * Tenosnovit * Kutanöz infeksiyonlar * Osteomyelit

Mycobacterium malmoense 1977, (1991) de Malmö’den bildirilen olgu Tipik olarak yavaş ürer (8-12 hafta) Yavaş üremesi nedeniyle birçok infeksiyonun atlandığı düşünülür Mikroaerofiliktir Çocuklarda servikal lenfadenit, erişkinlerde kronik pulmoner hastalık Toprak ve suda bulunur

Mycobacterium marinum Optimal 30-320C’de ürer Kolonileri 8-14 günde görülebilir Kontamine tatlı veya tuzlu su içeren balık tankları ile temas sonucu tek ekstremitede kutanöz infeksiyonlar, Dirsek, diz, el veya ayak parmaklarında papülonodüler lezyonlar Ciltteki lezyonlara “Balık Tankı Granüloması”

Mycobacterium ulcerans Optimal üreme ısıları 300C Alt ekstremitelerde ülser -Bu ülserlere: Afrika’da........>Bruli ülser Avustralya’da.....>Bairnsdale ülser Durgun sularda çamur altında üreme eğilimindedir Nekroza neden olan bir toksin salgılar * İnsanlarda tüberküloz ve lepradan sonra en çok mikobakteriyel hastalık etkenidir

Mycobacterium haemophilum Üremesi için tek ferrik amonyum sülfat veya hemine gereksinim duyar Optimal üreme ısısı 280C-320C Ekstremitelerde birden çok deri nodülü oluşturur Olguların %50’si AIDS’lilerde Diğer yarısı ise böbrek/kemik iliği transplantlı ya da kronik kortikosteroid tedavisi altındaki hastalarda Çikolatamsı agar plağı denenebilir

Belediye Su Sistemlerinde NTM Biyofilm tabakaları M. fortuitum M. chelonae M. flavescens M. gordonae M. kansasii M. xenopi M. simiae

Hastane Su Sistemlerinde NTM Termofilik NTM (45oC) M.xenopi M.avium complex M.smegmatis Non-Termofilik NTM (43oC) M.kansasii M.gordonae M.fortuitum M.chelonae M.abscessus M.mucogenicum

NTM’lerin yol açtığı hastane enfeksiyonları riskini arttıran virülans faktörleri Belediye suyunda yaşayabilme Distile suda yaşayabilme %2’lik Formaldehid ve alkali glutaraldehid direnci Organik ve inorganik civa bileşiklerine direnç Standart dezenfektanlara direnç Klora direnç Biofilm içinde yaşayabilme 45°C’de yaşayabilme (M.xenopi, M.avium complex) Jensiyen moruna direnç (%1)

KONTROL ÖNLEMLERİ 1 mg/L klor mikobakterisidal etkili→ ≤ 0.5 mg/L etkisiz Belirli peryotlarla su sistemlerindeki klor miktarı 2-3 kat ↑ Termofilik → M.avium, M.xenopi kolonizasyonunun önlenmesinde → hastane sıcak su sistemlerinde su sıcaklığının belirli peryotlarla ≥ 70 ºC ↑ Otomatik yıkayıcılarda %2 gluteraldehit yerine parasetik asit kullanılması

NTM tanısında kullanılan geleneksel yaklaşımlar; Aside dirençli boyama ve mikroskopi Katı veya sıvı besiyerine ekim Basilin tanımlanması Antibiyotik duyarlılık testlerinin yapılması **Moleküler tanı yöntemleri

Örnek Toplama Homojenizasyon (Likefaksiyon) -Dekontaminasyon Nötralizasyon Boyama Ziehl-Neelsen Kültür Yöntemleri Konvansiyonel Kültür Yöntemleri LJ ( 28 gün) Hızlı Tanı Yöntemleri BACTEC Radyometrik Yöntem (ort. 14 gün) İdentifikasyon Biyokimyasal Testler NAP HPLC, GLC Nükleik Asit Prob İdentifikasyonu Direkt Tanı Yöntemleri PCR (2-3 saat) Prob (2-3 saat)