ANTİAMİBİK İLAÇLAR VE DİĞER ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR Yrd. Doç. Dr. R. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD.

Amibiyazis: Entamoeba histolytica’nın yaptığı kalın barsak iltihabıdır. Dünyada yaygın olarak görülür (1/10) İnfekte olanların çoğu semptomsuz portör’dür. Ancak herhangi bir zamanda amipler mukozayı istila edebil orada ülserasyon yaparlar, bazen de amip kolon mukozasından portal dolaşıma geçtikten sonra karaciğere yerleşir, orada hepatit ve karaciğer absesi oluşturabilir.

Non-invazif amipler (portörlerdeki) • Kolon lümenine yerleşmişlerdir. • Yarılanma ömürleri yaklaşık 2 yıldır. • Dokuyu istila edenlere göre daha ufak ve daha az hareketlidirler. • Kist haline geçer ve vücudu barsaklardan bu şekilde vücudu terkederler. Vücut dışında uzun süre yaşayabilen bu kistler infeksiyonun yayılmasında rol oynarlar.

İnvazif amipler Doku veya KC’e yerleşmişlerdir Eritrositleri içlerine alırlar ve kist haline geçmezler. Çok hareketli olduklarından vücudu hızla terkederler ve feçeste hareketli amipler çıkar. Bunlar vücut dışında fazla yaşayamazlar.

Kistler, bulaşık besin ve su içinde alınır. Kistler ince barsakta aseksüel çoğalma ile bölünerek trofozoidleri meydana getirir. Trofozoidler kalın barsak florasında gelişir, hareketli olgun amip haline gelir. Amibin virülans kazanması veya konakçının direncinin kırılması, amibin kolon mukozasına geçmesine, orayı yer yer istila ederek iltihap, nekroz, abse ve ülserasyon oluşturmasına neden olur.

Klinik: Kanlı, mukuslu ve ağrılı diyare (dizanteri)’ye neden olur. Daha hafif olgularda sadece ishal vardır fakat dizanteri niteliğinde değildir. Kronikleşen kolonik amebiyaziste amibin yerleştiği yerde amiboma gelişebilir ve bu barsak tıkanıklığı yapabilir. Ekstrakolonik şekilleri en fazla karaciğer’de olmak üzere, akciğer, beyin, cilde yerleşebilir.

I. ANTİAMİBİK İLAÇLAR a) Doku amibisidleri: Barsak duvarı, KC ve diğer dokulara yerleşmiş invazif amipleri öldürürler; lümendekilere etkisizdirler. • Emetin, dihidroemetin ve klorokin. * Klorokin sadece karaciğer dokusunda yerleşmiş olan amiplere etkili. b) Lümende etkili amibisidler: Barsak lümenindeki amip ve kistlerine etkilidirler. • Halojenli hidroksikinolinler, diloksanid furoat, antibiyotikler (tetrasiklin eritromisin, paromomisin) Hem doku, hem de lümende etkili amibisidler: Amebiazisin tüm şekillerinde kullanılırlar. • Metronidazol, Ornidazol, Tinidazol, Seknidazol.

1) METRANİDAZOL VE DİĞER 5-NİTROİMİDAZOLLAR Hem kolonik hem de ekstrakolonik tüm doku şekillerinin tedavisinde en fazla kullanılan ilaçtır; ancak lümendeki amiplere ve kistlere fazla etkili olmadığından bir luminal lumisid ilaçla birlikte kullanılmalıdır. Etki spektrumu: - Entamoeba histolitica - Clostridiumlar - Trichomonas vaginalis - Bacterioidesler - Giardia lamblia - Fusobacterium türleri - Campylobacter fetus - Balantidium coli - Anaerobik koklar

Etki mekanizması: a) Amibisid ve trikomonasid etkisi; metranidazol non-spesifik bir elektron tuzağı gibidir, anaerob protozoonlardaki elekronları kendine çeker. Böylece protozoonun enerji üretimi bozar. b) Duyarlı mikroorganizmalar nitroimidazolların nitro grubunu non-enzimatik reaksiyonla indirgeyerek onları aktif metabolitlere dönüştürürler. Bu aktif metabolitler bakteri ve protozoon hücresinin DNA’sına bağlanıp DNA sentezini inhibe ederler ve hücrenin ölümüne neden olur.

Dozu: Barsak ve KC amibiyazisinde: 3x750 mg, oral, 10 gün Trikomoniazis’te: 3x250 mg, oral, 7 gün veya 1x 2 gr tek doz Giardiazis: 3x250 mg, oral, 5 gün Gardnerella vaginalis’e bağlı vajinitte 2x500 mg oral 7 gün

Metranidazolun Farmakokinetiği Gİ kanaldan tamamen ve çabuk olarak absorbe olur. SSS dahil bütün vücut dokularına ve sıvılarına dağılır. Başlıca böbreklerden olmak üzere safra, tükrük ve süt bezlerinden de itrah edilir. İdrarı, sıklıkla, kahverengi kırmızımsı boyar. Eliminasyon yarı ömrünün uzunluklarına göre seknidazol> tinidazol > ornidazol >metranidazol

Ornidazol ve Tinidazol İnvazif amibiyazis olgularında güçlü etkinlik gösterirler. Metranidazolden daha lipofilik ve KC’de enzimatik inaktivasyonları daha yavaştır. Bu yüzden aynı dozdaki metranidazolün yaptığına oranla daha yüksek konsantrasyon oluştururlar. Kullanılış yerleri ve yan etkileri metranidazole benzer.

Seknidazol En uzun etki süreli nitraimidazol türevidir. Amibiyazis, giyardiyazis ve trikomoniyaziste tek doz kullanılması bu ilaca üstünlük sağlar. Başlıca yan etkileri: bulantı, epigastrik rahatsızlık, baş dönmesi ve glossit. İlk trimestr dışında gebelerde kullanılabilir. Emzirenlerde kontrendikedir.

2. KLOROKİN FOSFAT: Antimalaryal bir ilaçtır. Etki mekanizması: Protozoonlarda DNA’nın baz çiftleri arasına kovalent bağlanarak DNA'nın kalıp fonksiyonunu bozar ve hücreyi öldürür. • Karaciğerde plazmanın birkaç yüz katı kadar toplanır. Bu nedenle amibik hepatit ve absede emetin kadar etkilidir. • Eliminasyon yarılanma ömrü uzundur( 6-7 g). Akciğer ve böbrekte birikir. • İnce barsaklardan tam olarak emildiğinden kolon mukozasına erişemez, bu yüzden de kolonik amebiyaziste tedavi değeri yoktur.

Yan Etkileri: • Başağrısı, gastrointestinal bozukluklar • Kısmi alopesi • Ekstraoküler kaslarda felç, korneada opasite, kalıcı retinopati • Konvülziyon • Hepatit yapar. **Teratojeniktir

3. DİLOKSANİD FUROAT • Yapısı kloramfenikol’e benzer. Bu yüzden onun gibi protein sentezini inhibe eder. • Direkt etkili güçlü bir luminal amibisid’tir. • Sadece intestinal amibiyazisin tedavisinde kullanılır. • Semptomsuz olgularda lümendeki amipleri yok etmek için tercih edilen bir ilaçtır. • Ciddi bir yan tesiri yoktur.

II. ÇEŞİTLİ ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR Protozoonlar E.histolytica, Plasmodium, T.vaginalis, G.lamblia, Balantidium coli, L.donovani(visseral leismania), L.tropica (cilt leismaniasisi), Toxoplazma gondii, P.carinii, Trypanasomalar

1. HALOJENLİ 8-HİDROKSİKİNOLİNLER: • Artık sistemik yoldan antiprotozoal ilaç olarak kullanılmazlar. Eskiden oral yolla barsak amibiyazisi, Giardia lambia ve Balantidium koli infeksiyonlarında kullanılmıştır. Yüksek dozda ciddi nörotoksik etki (optik atrofi gibi) yapmaları ilaç olarak değerini azaltmıştır. Trikomonas vaginitine karşı lokal olarak ve antibakteriyel etkileri nedeniyle antiseptik olarak kullanılır.

İyodoklorhidroksikin (kliokinol) • Yapısında iyod yanında klor da (%40 oranında) bulunur. • GİS’ten en fazla (%25) absorbe olan oksikinolin ilaçtır. • Yüksek dozda ve uzun süre kullanıldığında optik atrofi yapar. • Zayıf antibakteriyel ve antifungal özelliği nedeniyle cilt antiseptiği olarak ve antiprotozoal etkinliği nedeniyle Trichomonas infeksiyonlarında tb ve ovül şeklinde lokal olarak kullanılabilir.

İyodokinol • Sadece iyot içeren hidroksikinolin türevidir. • Antiprotozoal etkisi ile ilgili olmayan bir kullanılış yeri çocuklarda akrodermatitis enteropatica’nın tedavisidir. (Akrodermatitis enteropatica çinko eksikliği ile karakterize nadir olarak görülen otosomal resesif kalıtımsal bir hastalıktır. En sık ağız çevresinde olmak üzere burun, gözler, anüs ve distal kısımlarda gözlenen çatlak ve yırtıklar oluşur). (İyodoklorhidroksikin de aynı endikasyonda kullanılabilir). Çünkü bu ilaçlar barsaktan çinko absorbsiyonunu artırırlar. • Uzun kullanımda iyod zehirlenmesi yapar. • Uzun süre ve yüksek doz kullanımda optik atrofi yapabilir.

II. 5-DEĞERLİ ORGANİK ANTİMON BİLEŞİKLERİ Meglumin antimonyat (Glucantime) ve Sodyum stiboglukonat (Pentostam) • Leishmaniasis (viseral-kalaazar ve kütanöz şekiller)’in tedavisinde kullanılırlar • Etki mekanizması: Protozoonun sülfidril gruplarına bağlanarak glikolizdeki çeşitli enzimleri inhibe ederler. Ayrıca parazitin protein sentezini de bozabilirler. Gİ kanal mukozasını aşırı derecede tahriş ederler. İntravenöz (inf.) veya intramüsküler olarak uygulanırlar. Yan etkileri: Kimyasal pankreatit, kemik iliği depresyonu, kusma, karın ağrısı, kas ve eklem ağrıları, deri döküntüleri, kardiyotoksisite.

III. PENTAMİDİN İZETİONAT • Duyarlı protozoonlarda kinetoplast DNA'sının replikasyonunu ve glikolizi bozarak öldürücü etki oluşturduğu sanılmaktadır. • Aşağıdaki protozoal hastalıkların tedavisinde yararlıdır: *Leishmaniasis *Afrika trypanosomiasis’i *Pneumocystis carinii infeksiyonları

IV. AMFOTERİSİN B VE KETAKONAZOL • Antifungal ilaçlardır • Cilt lanşmanyazisinde etkili bulunmuşlardır. V. ATOVAKUON • Duyarlı protozoonlarda mitokondriyel elektron transportunda önemli roloynayan ubikinonun antimetaboliti olan hidroksinaftekinon türevi yeni bir ilaçtır. Enerji oluşumunu bozarlar. • AİDS hastalarındaki P.carinii infeksiyonlarında en etkili ilaç olan ko-trimaksazol’ün alternatifidirler.

VI. TRİMETOREKSAT • Antineoplastik bir ilaç olan metotreksat’a benzer. • Güçlü bir dihidrofolat redüktaz inhibitörüdür. AİDS hastalarındaki P.carinii infeksiyonlarında ko-trimaksazole ve pentamidine cevap alınamıyorsa bu ilaç kullanılabilir.

Primetamin toksoplazmozisin tedavisinde kullanılır. VII. DİĞERLERİ Primetamin toksoplazmozisin tedavisinde kullanılır. Melasaprol (arsobal) ve triparsamid Ornitin dekarboksilaz inhibitörü eflornitin Tripan mavisi türevi Suramin (Germanin) Nifurtimoks Nitrofuran türevidir, DNA’ya oksidatif hasar verir. Chagas hastalağında ve mukokutanöz lanşmanyazis ted. kullanılır. Afrika tripanozomiyazisinin tedavisinde kullanılır

Eskiden kullanılan Emetin ve Dihidroemetin, bazı antibiyotikler ve organik arsenik bileşikleri yeterince etkili ve daha az toksik ilaçların çıkmasıyla bu endikasyonda yerlerini koruyamamışlardır.