Karbohidrat Metabolizması Yrd.Doç.Dr. Ahmet GENÇ Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu

YİYECEKLERDEN ENERJİ ELDE EDİLME EVRELERİ 1. Evre: Proteinler ve polisakkaridler gibi büyük moleküllerin aminoasitler ve glukoz gibi küçük bileşiklere dönüştürülmesi 2. Evre: Çok sayıda küçük molekülün az sayıdaki merkezi basit bileşiklere dönüştürülmesi (başlıca asetil CoA) Evre 3: Asetil CoA’nın asetil grubunun TCA (Tri Karboksilik Asit) döngüsü ve solunum zinciri yoluyla tamamen karbondioksit ve suya dönüştürülmesi

Hücresel Metabolizmaya Giriş

Besinlerin Hücresel Metabolizmada Kullanımı

GLİKOLİZ Glikolitik yol, glukozun enerji (ATP ve NADH+H) ve diğer metabolik yollara ara ürün sağlamak için pirüvata kadar yıkılmasıdır. Glikoliz tüm dokularda oluşur. Glukoz karbonhidrat metabolizmasının merkezinde yer alır çünkü hemen hemen tüm şekerler glukoza dönüştürülebilir. Glukozun pirüvata kadar yıkım sürecine glikoliz adı verilir. Pirüvatın bundan sonraki aşaması ortamın oksijenizasyon derecesine, dokunun mitokondrisi olup olmaması gibi faktörlere bağlı olarak belirlenir. Glikoliz hem aerobik hem de anaerobik şartlarda gerçekleşen bir süreçtir. Mitokondrisi ve yeterli oksijeni olan hücrelerde glikolizin son ürünü pirüvattır (aerobik glikoliz). Glukozun laktat’a dönüşümü ise anaerobik glikolizdir.

Glikoliz

TCA Döngüsü

Aerobik Metabolizmada Enerji Kazancının Özeti

Karaciğer, Beyin ve eritrositlerde Glukoz Transportu İnsülinden Bağımsızdır. Glikoliz: C6H12O6 + 6H2O  6CO2 + 6H2O + enerji (ısı-ATP-NADH) şeklinde reaksiyon özetlenebilir. Sitoplazmada sitoplazmik enzimlerle gerçekleşir Temel amaç enerji elde etmektir. Aerobik ve anaerobik olarak ikiye ayrılır. Aerobikde pirüvat TCA siklusuna girer CO2 ve H2O’ya kadar yıkılır. Bu işlemde NAD ve FAD hidrojenle birleştirilir ve indirgenmiş NADH+H ve FADH2 elde edilir. Bu moleküller solunum zincirine H taşırlar. Anaerobik glikolizde ise pirüvat laktata çevrilir ve son ürün laktattır. Mitokondrisi olmayan hücrelerde anaerobik glikoliz görülür çünkü aerobik glikoliz için gereken enzim sistemleri mitokondride yerleşmiştir.

Laktat ve pirüvat Laktik asit iskelet kası, beyin, RBC, renal medulla ve deri gibi dokularda karbonhidrat metabolizması sonucu oluşur. Kan laktat düzeyi bu dokularda oluşum ve KC ile böbrekteki metabolizma oranlarına bağlıdır. Yaklaşık olarak oluşan laktatın %65’I (75 gr) KC’de özellikle glukoneogenezde kullanılır. Laktatın ekstrahepatik uzaklaştırılması iskelet kası ve renal korteksde olmaktadır. Kan laktat düzeyi 5 mmol/L’nin üzerinde ve pH<7.25 ise HCO3- tampon sisteminin etkisi aşılmıştır ve laktik asidoz ortaya çıkar.

GLUKONEOGENEZ Beyin, RBC, böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi bazı dokular metabolik yakıt olarak devamlı glukoza gereksinim gösterirler. Beyin yettiği sürece sadece glukoz kullanan bir organdır. Sadece kendine yetmemeye başladığı zaman keton cisimlerini de yakıt maddesi olarak kullanmaktadır. Eritrositler mutlak olarak glukoza bağlıdırlar. Mitokondrileri olmadığı için enerji gereksinimlerini sadece glikolizden elde etmektedir. Böbrek medullası, kornea, lens, testis ve egzersiz halindeki kas gibi dokularında aerob kapasiteleri düşüktür ve enerjilerinin çoğunu anaerobik glikolizle sağlarlar.

Karbohidrat Yıkımı ve Sentezi

İnsanda glukozun üç kaynağı bulunmaktadır: Besin maddeleri Glikojen depoları Glukoneogenez iki dokuda glikojen depolanmaktadır. Kas’da yaklaşık 400 gr, kas ağırlığının %1-2’si kadar, Karaciğerde 100 gr, ağırlığının %6-8’i kadar glikojen bulunmaktadır. Bunlardan sadece karaciğer glukagonu kana glukoz sağlamakta kullanılabilir. Diyetle glukoz alımı olmadığı zaman, karaciğer glikojeni bu gereksinimi sadece 12-24 saat süre ile karşılayabilir. Glikojen bu nedenle çok uzun süreler kana glukoz sağlayacak bir depo değildir

Açlıkta asıl glukoz sağlayan kaynak glukoneogenezdir Uzamış açlıkta hepatik glikojen depoları tükenir ve laktat, pirüvat, gliserol, oksalat, -ketoglutarat ve -ketoasitlerler gibi prokürsörlerden glukoz sentezlenir. İnsanda ana enerji deposu olan yağlardan glukoz sentezlenemez. Glukoneogenez %90 KC’de, %10 böbrekte oluşur. Açlıkta glukoneogenezin %50’sinden böbrekler sorumludur.

Kan şekeri (glukoz) düzeyi Kan şekeri düzeyine glisemi adı verilir. Normal sınırlardaki glisemiye normoglisemi adı verilir. Normal sınırın altındaki glisemiye hipoglisemi adı verilir. Normal sınırın üstündeki glisemiye hiperglisemi adı verilir. Açlık kan şekeri, sağlıklı yetişkin kişilerde kolorimetrik metotlarla 80-120 mg/dL, enzimatik metotlarla ise 65-105 mg/dL arasındadır. 60 yaşın üstündeki kişilerde normal sınırın üst değerleri 5-10 mg/dL daha yüksektir.

Kan şekeri düzeyini düzenleyen faktörler Kan glukoz seviyesi, glukoz metabolizması ile ilgili bütün metabolik yolların; glikoliz, glikojenoliz, glikojenez, glukoneogenez, pentoz fosfat yolu vs. koordineli çalışması ve kontrolü ile ayarlanır.

Kan glukoz seviyesinin düzenlenmesinde, karaciğer ve hormonların etkisi önemlidir. Yemeklerden sonra kan şekeri yükseldiğinde fazla glukoz, insülin hormonunun etkisiyle karaciğerde glikojen tarzında depo edilir (glikojenez). Kısa süreli açlıklarda, karaciğerdeki glikojenden glikojenoliz sonucu kana glukoz verilir. Uzun süreli açlıklarda, yine karaciğer tarafından glukoneogenezle kana glukoz verilir.

Kan glukoz seviyesini düzenleyen hormonlardan bazısı kan şekerini düşürme yönünde bazısı ise kan şekerini yükseltme yönünde etkili olmaktadır.

Kan şekerini düşüren hormonlar: -İnsülin: Pankreas beta hücreleri tarafından sentezlenip kana verilir. Glukozun kas ve yağ dokusu hücrelerine girişini sağlar. Glikoliz ve glikojenezi hızlandırır.

-Somatomedinler: Karaciğerde sentezlenen bir grup küçük polipeptittir -Somatomedinler: Karaciğerde sentezlenen bir grup küçük polipeptittir. Büyüme hormonunun büyüme üzerindeki etkilerine aracılık ederler. Ayrıca insülin benzeri aktiviteye sahiptirler. -Somatostatin: Hipotalamus ve pankreas D hücrelerinden salınır. Glukagon ve insülin salıverilişini inhibe eder.

Kan şekerini arttıran hormonlar: Glukagon: Pankreasın alfa hücrelerinden salıverilir. Karaciğerde glikojenoliz ve glukoneogenezi hızlandırır. Epinefrin (adrenalin): Adrenal medülladan salıverilir. Glikojenolizi hızlandırır. Büyüme hormonu ve ACTH: İnsüline zıt etki gösterirler. Glukokortikoitler (kortizol, kortizon, kortikosteron): Adrenal korteksten salıverilirler. Glukoneogenezi hızlandırırlar. Tiroit hormonları (T3 ve T4): Glikojenolizi hızlandırırlar ve bağırsaktan glukoz emilimini arttırırlar. Human plasental laktojen: Plasentadan salıverilir. İnsülin etkisine zıt etki gösterir.

Kan şekerinde fizyolojik değişiklikler Fizyolojik artış: -Devamlı egzersiz -Emosyonel durum: Heyecan, stres, korku Fizyolojik azalma: -Normal gebelik -Doğumdan hemen sonra

Kan şekerinde patolojik artış (hiperglisemi) nedenleri Diabetes mellitus Cushing sendromu Şiddetli tirotoksikoz Akut pankreatit Şok sırasında dolaşımda adrenalin artışı

Kan şekerinde patolojik azalış (hipoglisemi) nedenleri İnsülin artışı: Aşırı insülin verilmesi, pankreas beta hücrelerinin hiperplazisi, kanseri, adenoması İnsülin antagonistlerinin eksikliği: Addison hastalığı, hipopituitarizm Glikojen yıkılamaması: Glikojen depo hastalıkları Karaciğer hastalıkları İmmatürite: Prematüreler, ikiz doğanlar. Karbonhidrat metabolizma bozuklukları: Galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı

Diabetes Mellitus (DM) Diabetes mellitus (DM), karbohidrat metabolizmasının, hiperglisemi ve glukozüri ile karakterize, lipid ve protein metabolizması bozukluklarını da içeren bir hastalıktır.

Diabetes Mellitus Neden Önemlidir? Koroner kalp hastalığının erken başlaması için önemli bir risk faktörü Uzun dönemde retinopati, nefropati ve periferal nöropati gibi komplikasyonları ortaya çıkar Mortalitesi (ölüm) yüksek

Diabetes Mellitus Belirtileri Poliüri Polidipsi (aşırı susuzluk) Polifaji (aşırı yemek yeme) Kilo kaybı Görmede bulanıklık Hiperglisemi kontrol altına alınmadığında ketoasidozis ve koma

Diabetes Mellitus Tipleri Tip 1 diyabet (T1DM) a) Otoimmün (T1ADM) b) İdiopatik (T1BDM) Tip 2 diyabet (T2DM) Diyabetin diğer spesifik tipleri (sekonder diyabet) Gestasyonel diyabet (GDM)

Tip 1 Diyabet (T1DM) İnsüline bağımlı DM veya juvenil (genç) başlangıçlı DM olarak bilinir Pankreasın -hücrelerinin otoimmün yıkılımı sonucunda T1ADM, idiopatik (olasılıkla viral) yıkılımı sonucunda T1BDM ortaya çıkar Pankreasta insülin sentezi ve sekresyonu olmamaktadır

Tip 2 Diyabet (T2DM) İnsüline bağımlı olmayan DM veya erişkin başlangıçlı DM olarak bilinir İnsüline direnç, yetersiz insülin sekresyonu veya bu ikisinin birlikte olması sonucunda ortaya çıkar Diyabetin en sık görülen formudur.

Diyabetin Diğer Tipleri (Sekonder Diyabet) Nadir görülür -hücrelerinin fonksiyonunda genetik defekt, insülinin etkilerinde genetik defekt, ekzokrin pankreas hastalığı, endokrinopatiler, ilaç veya kimyasal etkisi, enfeksiyonlar gibi nedenlerle ortaya çıkar

Gestasyonel Diyabet (GDM) Gebelikte başlayan veya ilk kez gebelik sırasında tanı alan diyabet tipidir Birinci derece akrabalarda diyabet öyküsü, obezite, ileri anne yaşı, glukozüri ve önceki gebelikte makrozomi (>4 kg bebek), polihidroamnios veya ölü doğum bulunması durumlarında ortaya çıkma riski yüksektir

DM de KH metabolizma bozukluğu 1. Karaciğer ve kas hücrelerinde membranlardan glukoz geçişi bozulmuştur. Hücreye giremeyen glukoz kanda birikir (hiperglisemi). 2. Hücreye girebilen glukozun fosforilasyonu bozulmuştur. Bu olay hücre içinde glukoz kullanımının azalmasına, fosforile edilemeyen glukozun hücre dışına kaçmasına yol açar. 3. Glikojen sentezi azalmış, glikojen yıkımı artmıştır 4. Glikoliz yavaşlamıştır

5. Pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonu yavaşlamıştır. 6. Glukoneogenez artmıştır. İnsulin yetmezliğinde amino asit yıkımındaki artış pirüvat yapımını hızlandırır. Öte yandan lipolizdeki hızlanma nedeni ile miktarı artan asetil-KoA, glikolizi yavaşlatırken pirüvat karboksilazı stimüle ederek pirüvattan okzaloasetik asit yapımını artırır. Bu artış alfa-ketoglutarat üzerinden de desteklenir.

Diabetes mellitus ta glukagon sentezi artar. Bu hormon glukoneojenezin anahtar enziminin sentezini stimüle eder. Bu enzim de okzaloasetik asiti fosfoenolpirüvata çevirerek glukoneojenezi süratlendirir. Bir diğer glukoneogenetik enzim olan früktoz-1,6-bifosfataz, insülin yokluğunda daha aktiftir ve tüm bu faktörlerin bir araya gelişi ile, insülin noksanlığında artmış bir glukoneojenez ortaya çıkar. Endojen yoldan glukoz sentezinin artması hiperglisemi ile sonuçlanır.

7. TCA siklüsünde Asetil-KoA nın oksidasyonu bozulmuştur 7. TCA siklüsünde Asetil-KoA nın oksidasyonu bozulmuştur. İnsülin varlığında TCA siklüsünün başlangıç maddesi olan okzaloasetik asit düzeyi normal olduğu zaman bu siklüs verimli bir biçimde çalışır, asetil-KoA lar herhangi bir birikim olmadan kolayca okside olur ve ATP sentezi gerçekleşir. Ancak, insülin yokluğunda okzaloasetik asit bol miktarda sentezlenmesine rağmen bütünüyle artmış glukoneojeneze kaydığı için asetil-KoA oksidasyonuna yeterli okzaloasetik asit kalmaz ve sonuçta asetil-KoA birikimi gerçekleşir.

İnsülin yokluğunda glukoneojenezdeki artış

Diyabet İçin Laboratuvar Analizleri Tanı, tarama, izleme, prognozu belirleme amacıyla yapılır Önerilen analizler: Glukoz Keton cisimleri Glikozile hemoglobin (HbA1C) Genetik markerler Otoimmün markerler Mikroalbümin Potansiyel önemli çeşitli analitler

Diyabet İçin Glukoz Analizi Kanın, gece açlığından (en az 8 saat) sonra alınması ve hücresel elemanların hemen ayrılması gerekir. Referans değerleri: Çocuklarda: 60-100 mg/dL(3,3-5,6 mmol/L) Erişkinde: 74-106 mg/dL (4,1-5,9 mmol/L) Analizin, diyabet tanısı ve yüksek risk gruplarında tarama için, güvenilir laboratuvarlarda yapılması gerekir. Diyabetin izlenmesi için, portabl ölçü cihazlarıyla muayenehanede ve hastanın kendisi tarafından ölçüm yapılabilir.

Diyabette tanı kriterleri: Semptomların varlığında Önceki yemeğin zamanına bakılmaksızın plazma glukozunun 200 mg/dL (11,1 mmol/L) olması Açlık plazma glukozunun (AKŞ) 126 mg/dL (7,0 mmol/L) olması Oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında 2.saatteki plazma glukozunun 200 mg/dL (11,1 mmol/L) olması Tip 2 diyabet için AKŞ ölçümü ile tarama, American Diabetes Association (ADA) tarafından, 45 yaşındaki asemptomatik kişilerde önerilmektedir. Sonuçlar <110 mg/dL (6,1 mmol/L) ise, test 3 yılda bir tekrarlanmalıdır.

Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) OGTT, tip 1 ve tip 2 diyabet tanısı için ADA tarafından artık önerilmiyor; WHO tarafından sınırlı kullanılması (AKŞ konsantrasyonu 110-126 mg/dL olduğunda) öneriliyor. ADA ve WHO, sadece gestasyonel diyabetin (GDM) tanısı için OGTT’ni önermektedirler. 3 gün boyunca kısıtlama olmadan diyet uygulamasından ve 8-10 saatlik gece açlığından sonra AKŞ ölçülür. 75 g glukoz, 250-300 mL suda olarak 5 dakika içinde içirilir (yüklenir). Glukoz yüklemeden 2 saat sonra alınan kan örneğinde glukoz ölçülür.

GDM Tanısı İçin OGTT 25 yaşından küçük, gebelikten önceki vücut ağırlığı normal olan, birinci derece akrabalarında diyabet olmayan, anormal glukoz tolerans öyküsü olmayan, kötü gebelik öyküsü olmayan gebeler GDM riski düşük kabul edilir ve bunlara test yapılmaz. Belirli obez, önceki gebeliklerinde GDM kuşkusu olan, glukozürisi olan, diyabetik aile öyküsü kesin olan gebeler GDM riski yüksek kabul edilir ve bunlara test hemen yapılır. GDM riski orta derecede olan diğer gebelere gebeliğin 24-28. haftaları arasında test yapılır.

Diyabette Glikozile Hemoglobin (HbA1C) HbA1C, bütün diabetes mellituslu hastalarda, glisemik kontrolün derecesini belirlemek için en azından iki yılda bir rutin olarak ölçülmelidir. ADA önerilerine göre tedavide hedef, HbA1C konsantrasyonunun %7’nin altında tutulması ve HbA1C değeri >%8 ise tedavi protokolünü yeniden değerlendirmektir. ADA, tarama veya tanı için HbA1C tayinini önermemektedir.

Diyabette Mikroalbüminüri ADA, diyabetli erişkinlerde periyodik olarak striple idrarda albümin aramayı önermektedir. Strip testi negatif ise mikroalbüminüri testi yapılır.

Mikroalbüminürinin prognostik anlamı vardır: Mikroalbüminürili tip 1 diyabetli hastaların %80’ninde üriner albümin atılımı her yıl %10-20 artar ve 10-15 yılda klinik proteinüri gelişir. Bunların da çoğu (>%80) terminal döneme gider. Mikroalbüminürili tip 2 diyabetli hastaların %20-40’ında nefropati gelişir. Bunların yalnızca ~%20’si terminal döneme gider. Mikroalbüminürili tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler hastalık riski de artmıştır. Yıllık mikroalbüminüri testleri için, 12 saatlik veya 24 saatlik idrar örneklerinde albümin konsantrasyonu tayini, spot idrar (tercihan sabah ilk idrarı) örneklerinde albümin/kreatinin oranı tayini yapılır. Tedaviye yanıtı izlemede 12 veya 24 saatlik idrar örneklerinde albümin konsantrasyonu tayini tercih edilir.

Diyabette Potansiyel Önemi Olan Çeşitli Analitler İnsülin C-peptid Proinsülin diyabette rutin testler olarak bir rolü olmayan analitlerdir. Araştırma amaçlı olarak ölçülürler. Nadir vakalarda oral ilaçlara dönmeden önce mutlak insülin gerektiren hastaları tanımak için ölçülür.

Diyabetli bütün erişkinlerde her yıl lipid profiline (plazma kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliserid konsantrasyonu) bakılmalıdır. ADA’ya göre LDL3,35 mmol/L (130 mg/dL) HDL0,90 mmol/L (35 mg/dL) [erkekte] 1,15 mmol/L (45 mg/dL) [kadında] TG4,5 mmol/L (400 mg/dL) olan diyabetli hastalar koroner arter hastalığı için yüksek risk grubunu oluşturmaktadır.