IVF/ICSI SİKLUSLARINDA ÜRİNER GONADOTROPİNLERİN KULLANIMI Dr. İbrahim F. ÜRÜNSAK Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

HMG 1967 Milyonlarca siklus Güvenli kullanım (OHSS hariç) Rec FSH 1995 Teorik olarak : saflık, etkinlik, güvenli Dezavantaj : Maliyet

3 Günümüzde kullanımda: HMG, r-FSH ve h-FSH Literatür: Daya 2002, IVF : r-FSH> h-FSH : 3.7%, Al Inany 2003, IVF : r-FSH = h-FSH : 1.6%, NS Van Wely 2003, OI : NS Maliyet hesapları günümüzde önem kazanmaktadır

İki subunit (alpha 92 aa; beta 111 aa) FSH – Kompleks bir molekül ALPHA BETA

4 Asn-glycosylation bölgesi: Beta = Asn 7 Asn 24 Alpha = Asn 52 Asn 78 … 4 glycosylation bölgesi

Asn N-Acetyl-Glucosamine Mannose Galactose Sialic Acid Oligosaccharide zincir yapısı

pI 5pI 4pI 3pI 6 Basic isoformlar Düşük sialic acid içeriği Acidic isoformlar Yüksek sialic acid içeriği + - FSH glycosylation Bu glikanlar di- tri-and tetra- formlarda oluşabilirler

8 Folliküler gelişim ve FSH isoformları Daha uzun süre pre-antral gelişme periodu Kontrollu steroidogenez Daha uzun yarı ömür Yüksek oranda glycosylated (acidic) isoformlar Az glycosylated (az acidic) isoformlar Daha kısa pre-antral gelişme periodu Daha kısa yarı ömür

FSH preparatları İnsan kaynaklı (hFSH) Asidik izoformlarda Recombinant (rFSH). Daha az asidik izoformlarda

10 Menstruel siklus boyunca FSH isoformları Menstruel siklus boyunca FSH isoformlarında anlamlı değişiklikler olur : Asidik isoformlar estradiol seviyesinin düşük olduğu folliküler and luteal fazda Az asidik isoformlar ise mid-siklusta (pre-ovulatuar) üretilir

Gün [FSH] Asidik Az asidik Total FSH ErkenLutealMid Folliküler Faz

Menopoz ve post-menopozda Reproductive age

2 çok merkezli uluslar arası çalışmanın sonuçları - Avrupa çalışması - Amerika çalışması

Fransa (5 merkez - 81 hasta ) Macaristan (1 merkez - 70 hasta )

15 ABD 4 Merkez Seattle, WA – Soules San Francisco, CA – Fujimoto San Jose, CA – Baker and Adamson San Diego, CA - Kettel

Çalışma protokolu ve kriterler AvrupaAmerika Protokol Randomised, Controlled, Investigator blind, Multicentre Group2 parallel groups, h-FSH / r-FSH Yaş BMI (Kg/m 2 ) Daha önceki siklus< 3 FSH (UI/l)< 10 E2 (pg/ml)---< 80 Antral Follikül ≥ 10

Stimulasyon protokolleri AvrupaAmerika GnRH analog Agonist long protokol FSH dozu225 UI / gün300 UI / gün HCG kriteri> 2 follikül > 16 mm ART tekniğiICSIIVF veya ICSI Primer kriterOocyte sayısı

Populasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Hasta (n)7576 Yaş30.4 (3.9)30.5 (3.6)34.3 (3.1)34.8 (3.0) BMI23.6 (3.4)23.1 (3.2)24.0 (3.3)23.2 (2.9) Önceki gebelikler34.7 %29.0 %43.4 %36.8 % İnfertilite süresi (yıl)4.0 (2.1)4.0 (2.0)3.3 (2.5)2.8 (2.0) Basal FSH, IU/l5.9 (2.5)6.0 (1.9)6.5 (1.5)6.3 (1.6) Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH

Populasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Siklus Oocyt Retrieval Embryo transferi

Oocyt sayıları h-FSH / r-FSH Avrupa çalışması : p=0,34 Amerika çalışması : p=0,61

Stimulasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Total doz, IU (SD)2526 (802)2352 (777)2641 (841)2715 (905) SÜRE (SD)10.8 (1.5)10.6 (1.6)9.3 (1.3)9.4 (1.6) FSH DOZU, IU (SD)231 (52)218 (41)281 (59)283 (59) İptal % HCG günü E22530 (1213) 2752 (1275) 2896 (1428) 2910 (1540) Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH

Fertilizasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Embryo transfer* % Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH * Per randomized cycle

Embryo European studyAmerican study h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Embryo, total6.9 (4.0)6.8 (3.7)10.0 (5.3)11.0 (5.1) Embryo, transfer2.6 (0.8)2.7 (0.9)2.3 (0.7)2.3 (0.5) Embryo, frozen2.3 (3.3)1.7 (2.7)3.1 (3.3)4.6 (4.4) Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH * Per randomized cycle

Gebelik AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Gebelik oranı / siklus Gebelik oranı / OPU Gebelik oranı / transfer İmplantasyon oranı Canlı doğum oranı Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH

hFSHrFSHp value Başlanan siklus Mean oocyte8.7 ± ±4.7 NS Embryo transfer/ hasta380 (2.9)385 (2.9)NS İmplantation oranı (%) NS Klinik gebelik (%)61 (46.5)49 (36.8)NS Çoğul gebelik (%)18 (29.5)11 (22.4)NS Canlı doğum (% ET)52 (39.7)41 (30.8)NS

Embryo skoruhFSHr-FSH P value Grade 1 (%) Grade 2 (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%) Grade 5 (%) Grade 6 (%) 248 (42.1)224 (33.5) (31)203 (30.4) (10)86 (12.9) (6.8)63 (9.4) (5)345 (5.3) (5.1)57 (8.5)0.05

hFSHr-FSHP Hasta (n) Yaş41.3 ± ±1.6 Tamamlanan siklus Stimülasyon süresi13.3 ± ± 1.5NS HCG günü E2 (pg/ml)2265 ± ± 1117NS Oocyte sayısı6.2 ± ± 3.2NS Embryos transferi240278NS Gebelik oranı (%) NS İmplantasyon oranı (%) NS Mohamed M et al., 2006

30 hFSHr-FSHP Kullanılan FSH dozu (IU)3213± ± 2398<0.001 FSH dozu/oocyt (IU)608 ± ± 946<0.01 Mohamed M et al., 2006

Objective To assess the impact of human-type FSH on the recruitment phase of stimulated cycles Setting 119 infertile couples at their first ICSI attempt referring to a single IVF unit Study design Prospective, parallel group, randomised, open label Fixed dose controlled ovarian stimulation protocol Embryo transfer on day 3 after oocyte retrieval Pacchiarotti A et al. J. Assist Reprod Genet, epub. August 2007 Efficacy of combined protocol of urinary and recombinant follicle-stimulation hormone used for ovarian stimulation of patients undergoing ICSI cycles

Group 1, n=57 Group 2, n=59 triggering hCG, 5’000-10’000 IU Standard long Down regulation r-FSH Fostimon r-FSH Day IU Stimulation Pacchiarotti A et al., 2007

hFSH/ rFSHp value rFSH Hasta (n) Yaş 34.1± ±3.1 NS Stimülasyon süresi11.4± ±2.2 NS hCG günü Estradiol 2.056± ±699 NS Endometrial rim10.8± ±3.1 NS hCG günü NS: not significant Pacchiarotti A et al., 2007

hFSH/ rFSH r-FSHP value Oocytes retrieval 10.5   2.9 NS Mature oocyte (MII) % Grade I Embryo (%) Stimülasyon gün sayısı 11.4   2.2 NS Embryos transferi/hasta 2.7   0.9 NS Implantasyon oranı % Gebelik oranı % (n)43.9 (25)22.1 (13)0.001 Pacchiarotti A et al., 2007

2004

2007

2002

2008

HP-hFSH(n:76) rFSH(n:76) + gebelik testi % 59.4 %59.1 Klinik gebelik %48.7 %44.7 Canli doğum %38.2 %38.2

Efficacy of recombinant versus human derived FSH on the oocyte and embriyo quality in IVF- ICSI cycles: Randomized, controlled, multicentral trial Antonino Abate et al. Gynecological Endocrinology, August 2009;25(8):

hFSH rFSH Yaş32 İnf. süresi D3 FSH Total FSH kullanımı Oocyte retrieval65 Gebelik oranı/ET%47%46 Devam eden gebelik%89%84.8

Sonuç Recombinant FSH Daha az doz ( %) ? Etkinlik Çok anlamlı bir fark yok Maliyet recFSH ile ovarian stimulasyon daha maliyetli