ERKEN DOĞUMDA UZUN SÜRELİ TOKOLİZ Prof. Dr. İrfan KUTLAR Gaziantep Üniversitesi, Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Prematüre Doğum (Gebelik Haftasına göre) Orta derecede Preterm……….. 32-37 hf Geç Preterm………………………….34-36 hf 6 g Ciddi derecede Preterm…………28-32 hf Çok ciddi Preterm………………..< 28 hf

Preterm Doğum (Ağırlığa göre) Düşük Doğum Ağırlıklı…………………………..<2500 gr Çok Düşük Doğum Ağırlıklı…………………….<1500 gr Ciddi Derecede Düşük Doğum Ağırlıklı….<1000 gr

Kontraksiyon yoğunluğu ve süresi ile bağlantılı gibi görünmektedir Gerçek doğuma yol açabilecek kontraksiyon sıklığı üzerinde pek çok araştırma yapılmış ancak belirgin bir eşik saptanamamıştır Kontraksiyon yoğunluğu ve süresi ile bağlantılı gibi görünmektedir

Preterm doğum için klinik kriterler 20 dakikada 4 veya 60 dakikada 8 kontraksiyon olması ve servixte silinme ve açılmaya neden olmasıdır USG ile 32. haftadan önce kısa servix saptanması erken doğum için prediktif olurken , 32. haftadan sonra prediktivitesi azalmaktadır

Solunum güçlüğü - Körlük Erken Doğumda Riskler Solunum güçlüğü - Körlük Duyma bozukluğu - İntrakraniyal kanama - Nekrotizan enterekolit - Serebral palsi

- Preterm kontraksiyonları olan kadınların %10'dan azı 7 gün içinde doğurur Zor olan hangi kontraksiyonların prematür doğuma neden olacağını bilebilmektir Servix uzunluğu >30 mm olanlarda risk azdır Servix uzunluğu 20-30 mm arası olanlarda Fibronektin bakılabilir yüksek ise risk artmıştır - Servix uzunluğu <20 mm olanlarda risk yüksektir

Tokoliz için kullanılan pek çok ilacın anne için ciddi yan etkileri olabilir Tokoliz ile kazanılan süre içinde akciğer maturasyonunu arttırıcı, beyin için kanama riskini azaltıcı, nekrotizan enterokoliti azaltıcı etkisi olan Betametazon veya Deksametazon kullanılmalıdır

Beta-mimetikler Etki mekanizması Beta 2 adrenerjik reseptörlere bağlanır Adenil siklazı aktive eder cAMP yi yükseltir Aktin-myosin etkileşimini interfere eder

Beta-mimetikler *Pulmoner ödem - İntravasküler volümü arttırır Yan Etkileri *Pulmoner ödem - İntravasküler volümü arttırır - Periferal vasküler direnci azaltır - Kan viskozitesini azaltır - Plasma onkotik basıncı azaltır - Pulmoner vasküler permeabiliteyi artırır *Hiperglisemi *Hipotansiyon *Taşikardi

Beta-mimetikler Doz: - Ritodrine 50 mcg/dk başlangıç maksimum 350 mcg/dk - Terbutaline 2,5 mcg/dk veya 250 mcg/3 saat, oral 5 mg/4-6 saat

Mg-Sülfat Calcium'u kompetetif inhibe eder, aktin/myosin etkileşimini bloke eder Yan etkileri; - Pulmoner ödem - Göğüs ağrısı - Bulantı - Flushing - Uyuşukluk

Mg Sülfat Fetal Yan Etki - Fetal depresyon - Düşük APGAR Skoru Doz: 4-6 gr yükleme- 1-2 gr/saat idame idrar çıkışı 25 ml/saat üstünde olmalı

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Etki mekanizması: - Prostoglandinleri düşürür - İntrasellüler kalsiumu azaltır - Gap junction oluşumunu azaltır - Servikal bağ dokusu değişiklerini önler - Düz kası gevşetir - Senkronizasyonu azaltır - Servikal olgunlaşmayı azaltır

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Yan Etkileri - Karın ağrısı - Anorexia - Aplastik anemi - Diare - Baş dönmesi - Hepatik ve sarılık - Bulantı - Nötropeni - Trombositopeni - Ülser

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Fetal Yan Etki - İntrakranial Hemoraji - Oligüri - Ductus arteriozusun erken kapanması - Pulmoner hipertansiyon

Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri Doz; 50 mgr başlangıç dozu sonrası 4-6 saat ara ile 25 mgr veya 100 mgr supp 2x1

Kalsiyum Kanal Blokörleri Etki mekanizması - İntraselluler kalsiyumu düşürerek düz kasta gevşeme Yan etki - Baş ağrısı - Taşikardi - Vazodilatasyon - Hypotansiyon - Geçici flushing Doz: 20-30 mg yükleme takiben 4-6 saatte 20 mg idame

32 haftadan önce beklenen doğumlarda serebral palsi riskini azaltmak için I.V Magnesium sulfate kullanılması önerilmektedir. 48 saatten daha uzun süre tokolitik ilacın kullanımı yan etkileri nedeni ile ve etkisiz oldukları için önerilmemektedir.

Tokolitik tedaviden sonra kortikoteroid yapıldığı halde 7 gün içerisinde doğum olmazsa ve anne hala erken doğum riski taşıyorsa 34 haftadan küçük gebelik varsa bir defaya mahsus tek doz kurtarma kortikosteroid tedavisi yapılabilir.

Son doğumunu 37. haftadan önce yapan annelere 15-35 Son doğumunu 37. haftadan önce yapan annelere 15-35. haftalar arası haftalık 17 P enjeksiyonu erken doğum riskini %35 azaltır

Yapılan bir çalışmada subkutan atosiban 36 Yapılan bir çalışmada subkutan atosiban 36. gebelik haftasına kadar uygulanmış ve plaseboya göre gebelik haftasını uzattığı gösterilmiştir Valenzuele et al 2000

Oral beta agonistler veya oral Mg gebelik süresinin uzatılmasına faydası yoktur Benzer şekilde oral nifedipinin de uzun süre kullanılmasının faydası olmadığı gösterilmiştir

Terbutaline kontinyus subkutan uygulama ve evde kontraksiyon takibinin gebelik süresini uzattığı gösterilmiştir JM. Dodd, Cochrane Database

Macenes ve arkadaşları yaptıkları meta analizde oral beta agonistlerin gebeliği 37. haftaya kadar ertelemediğini ancak doğuma ortalama 4 haftalık bir gecikme sağlanabileceğini göstermişlerdir Obstet. Gynecol. 1995 Buna karşın Parille ve arkadaşları I.V Mg sülfat ile doğum eylemi durdurulduktan sonra oral terbutalin verilen vakalarda preterm doğumun önlenmesinin etkili olmadığını göstermişlerdir Am J Obst Gynecol 1993

M. Brown ve arkadaşları 6 saatte bir 5 mg terbutaline verilerek plaseboya göre doğumu belirgin olarak geciktirdiklerini bildirmişlerdir Obstet Gynecol. 1981

Coritus ve ark. günlük 30 mg Terbutalinin günlük 120 mg ritodrine göre doğumu daha etkin bir şekilde geciktirdiğini göstermişlerdir (22 gün vs 40 gün) Am J Obstet Gynecol 1984

Plummer; Akut tokolizden sonra oral tokolitik tedavi devamının gebelik süresini uzattığını göstermiştir J. Obstet & Gynecol Research, 2012

Yost. yaptığı çalışmada hastanede yatma ve evde takip arasında fark olmadığını ve her iki grupta %70 36 haftadan sonra doğum olduğunu belirtmiştir Obstet Gynecol, 2005

Dodd ve arkadaşları 2012'de yaptıkları review'de oral betamimetiklerin plaseboyla karşılaştırılmasında 37. gebelik haftasında önce doğum sıklığı açısından bir fark olmadığını göstermişlerdir

Ross ve arkadaşları 2013 te yaptıkları çalışmada 26-32 haftalık erken doğum tehditlerinde akut tokolizden sonra nifedipin ve plasebo kullanımını karşılaştırmışlar. Ortalama doğum zamanı nifedipinde 34,2 hf. iken plaseboda 34,1 hf. saptanmıştır

Hangi tokolitik ajanın ilk tercih edileceği yönünde fikir birliği yoktur Her bir yöntemin değişik risk/fayda profili vardır Son meta analizler prostoglandin inhibitörlerinin ve Calcium kanal blokerlerinin daha iyi risk/fayda oranı olduğu yönündedir

Author Treatments Sample size Primary endpoint Conclusion Creasy Ritodrine versus placebo 55 Time to recurrent PTL Ritodrine significantly delayed time to recurrence and number of recurrences Brown Terbutaline versus placebo 46 Days to delivery Terbutaline significantly prolonged pregnancy Holleboom 95 Recurrent PTL during oral treatment (7 d) Ritodrine significantly reduced recurrences Lewis 200 Prolongation of pregnancy >7 d Terbutaline significantly prolonged pregnancy in women recruited <32 weeks; otherwise, no benefit Valenzuela Atosiban versus placebo 512 Atosiban significantly delayed time to recurrent labor Carr Nifedipine versus no nifedipine 74 Days until delivery No benefit with nifedipine Parilla No benefit of terbutaline either in prolongation or number of recurrences Rust Magnesium chloride versus terbutaline vs placebo 205 No benefit with either magnesium or terbutaline in pregnancy prolongation Guinn Terbutaline pump versus placebo 52 No benefit with terbutaline in prolongation How Terbutaline versus no terbutaline 184 Re-admissions No benefit with terbutaline in re-admissions or pregnancy prolongation Lyell Nifedipine versus placebo 71 Achievement of 37 weeks of gestation Sayin 73 Nifedipine group has significantly longer days until delivery and greater gestational age at delivery Roos 406 Adverse perinatal outcome

SONUÇ Hangi ilacın " first line" tokolitik ilaç olduğu yönünde fikir birliği yoktur. Klinisyenin şartları ve tecrübesine göre seçim yapılabilir Antibiyotikler gebeliği uzatmada etkili değildir, grub B streptococ enfeksiyonlarında kullanılabilir - Tokolizde devam tedavisinin yada tekrarlayan akut tokoliz tedavilerinin perinatal sonuçları iyileştirdiği yönünde bulgu yoktur - Tokolitik tedavi gebeliği 2-7 gün uzatabilir ve böylece steroid uygulanması, akciğer maturasyonu ve annenin bir üst merkeze sevki için zaman kazanılabilir

SONUÇ 24-34 hafta arası bir kür kortikosteroid tedavisi 7 gün içinde erken doğum öngörülüyorsa yapılmalıdır Kortikosteroid tedavisinde zamanlama önemlidir,düzensiz gelen düşük amplitütlü kontraksiyonlarda hemen yapılmamalıdır - 32. haftadan önce doğum bekleniyorsa Mg sülfat tedavisi serabral palsi riskini azaltmaktadır - Erken doğum profilaksisi için progesteron kullanan hastalar akut tokolizden sonra da progesteron tedavisine devam edebilirler - Multiple ajan tokolitik kullanımı önerilmemektedir