TEDAVİ SEÇENEKLERİ Dr. Fatma Sargın İstanbul Medeniyet Üniversitesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Tedavi Seçenekleri Zaman tünelinde Antiretroviraller (ART), Onaylı antiretroviraller (Amerika,Avrupa,Türkiye), Antiretroviral sınıfları, Kılavuzlar ne diyor?

Antiretroviraller Zaman Tünelinde Start of the Epidemic 1987 1996 1981 1984 1985 1991 1992 1994 1995 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 ddI *ZDV=AZT* ddC d4T 3TC, SAQ RTV, IDV, NVP NFV, DLV, COM, SAQ This is a time lime of ART development, since the initial case of HIV formally described back in 1981…25 years have past…many drugs have been developed. EFV, ABC APV LPV/r, ddI-EC, TZV TDF EFV-600, 3TC-300, d4T-XR Nucleoszidler Nucleotide T-20, NFV625, ATV, FTC, FPV Diğer Antiretroviraller Kivexa, Truvada SQV tab, TPV, Kaletra tab

Antiretroviraller Zaman Tünelinde Start of the Epidemic 2006 2007 2008 2011 Darunavir Atripla This is a time lime of ART development, since the initial case of HIV formally described back in 1981…25 years have past…many drugs have been developed. Maraviroc Raltegravir Etravirine Viramune XR Complera

ART-Yapısal Değişim Zidovudine Saquinavir Enfurvitide (T-20) As time has passed increasingly complex molecules have been developed as drugs against HIV, the largest one here T20 has to be given by injection because of this Enfurvitide (T-20)

Proteaz İnhibitörlerinin bir haftalık dozları (1996)

Antiretroviraller Zaman Tünelinde Start of the Epidemic 1987 1996 1981 1984 1985 1991 1992 1994 1995 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 ddI *ZDV=AZT* ddC d4T 3TC, SAQ RTV, IDV, NVP NFV, DLV, COM, SAQ This is a time lime of ART development, since the initial case of HIV formally described back in 1981…25 years have past…many drugs have been developed. EFV, ABC APV LPV/r, ddI-EC, TZV TDF EFV-600, 3TC-300, d4T-XR Nucleoszidler Nucleotide T-20, NFV625, ATV, FTC, FPV Diğer Antiretroviraller Kivexa, Truvada SQV tab, TPV, Kaletra tab

Olumsuzluklar Dislipidemi Uyum Hepatotoksisite Gastrointestinal Direnç Lipodistrofi Problems associated with antiretroviral treatments are summarized on this slide. Lipodystrophy, in the form of lipoatrophy or lipohypertrophy, can be particularly disturbing due to the physical disfigurement which is also effectively a disclosure of HIV-positivity. The effects of HAART on lipid metabolism can also lead to serious health concerns such as coronary heart disease and insulin resistance. Complex treatment regimens comprising large numbers of pills often needing to be taken at different times of the day, make adherence to HAART a major challenge for patients, particularly in later regimens. Hepatic toxicity is also a major concern with some agents particularly in patients co-infected with HBV or HCV. Antiretroviral resistance is a major problem, with patients loosing more and more treatment options with successive treatment switches. The most common side effects of HAART are gastrointestinal. Although these are not serious they can also be a major barrier to treatment adherence.

ANTİRETROVİRALLER PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri NRTI bazlı rejimler NNRTI bazlı rejimler PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri)

Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) Combivir (T) Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV) GSK 1997 Emtriva Emtricitabine (FTC) Gilead 2003 Epivir (T) Lamivudine (3TC) 1995 Epzicom, Kivexa Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC) 2004 Hivid* Zalcitabine (dideoxycytidine )(ddC) Roche 1992 Retrovir (T) Zidovudine (AZT=ZDV) 1987 Trizivir (T)* Abacavir (ABC)+ Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC) 2000 Truvada (T) Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC) Videx ec didanosine (ddI EC) BMS Videx (T)* Didanosine (ddI) 1991 Viread (T) Tenofovir (TDF) 2001 Zerit (T)* Stavudine (d4T) 1994 Ziagen (T)* Abacavir (ABC) 1998 * Piyasada yok.,ddC satılmıyor (Dünyada). Retrovir infüzyon var.

Non-Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI) Edurant* Rilpivirine (RPV) Janssen-cilag 2011 İntelence Etravirine (ETV) 2008 Rescriptor* Delavirdine (DLV) Pfizer 1997 Sustiva, Stocrin Efavirenz (EFV) BMS, MSD 1998 Viramune Nevirapine (NVP) Boehringer Ing 1996 Viramune XR Nevirapine (NVP) *Avrupada henüz onayı yok.Sustiva Almanya,Stocrin Avusturya.Etravirine first line terapide Avrupa onayı yok..

Proteaz İnhibitörleri (PI) Agenerase Amprenavir (APV) GSK 1999 Aptivus Tipranavir (TPV) Boehringer I. 2005 Crixivan(T) İndinavir (IDV) Merck 1996 Fortovase* Saquinavir Roche 1997 İnvirase Saquinavir mesylate (SQV) 1995 Kaletra(T) Lopinavir / ritonavir (LPV/RTV) Abbott 2000 Lexiva, Telzir Fosamprenavir (FOS-APV) 2003 Norvir(T) Ritonavir (RTV) Prezista(T) Darunavir (DRV) Tibotec 2006 Reyetaz Atazanavir (ATV) BMS Viracept Nelfinavir (NFV) Agouron Phar SQV, Fortovase satılmıyor. Telzir Türkiyede onaylı ancak satışta değil.Tipranavirin first line terapide avrupoada onayı yok.

Atripla Complera* (CPL) Trizivir Çok Sınıflı Kombinasyonlar Atripla (ATP) Tenofovir (TDF)+Emtrisitabin (FTC)+Efavirenz (EFV) BMS, MSD, Gilead 2006 Complera* (CPL) Tenofovir(TDF)+Emtrisitabin(FTC)+Rilpivirin (RPV) Gilead 2011 Trizivir (TZV) Zidovudin (AZT)+Lamivudin (3TC)+Abacavir (ABC) Viiv healthc *complera avrupada onay almadı.Trizivir Türkiyede onaylı, satışta değil.Atiripla first line terapide avrupa onayı yok

Giriş İnhibitörleri Enfuvirtide Maraviroc Fuzeon (T-20) Roche 2003 Celsentri, Selzentry Maraviroc Pfizer 2007 First line terapide Avrupa onayı yok.

İntegraz İnhibitörleri Raltegravir Isentress Raltegravir MSD 2007

ANTİRETROVİRALLER PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri Kılavuzlar NRTI bazlı rejimler NNRTI bazlı rejimler PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri) Kılavuzlar

Antiretroviral ajanların hedefleri ENF T-20 PA-457 Füzyon Reseptör blokerleri Viral olgunlaşma Viral proteaz maraviroc RNA RNA Proteins Revers transkriptaz RT RNA RNA DNA RT DNA DNA Provirus Integrasyon raltegravir elvitegravir

Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) Combivir Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV) GSK 1997 Emtriva Emtricitabine (FTC) Gilead 2003 Epivir Lamivudine (3TC) 1995 Epzicom, Kivexa Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC) 2004 Hivid Zalcitabine, dideoxycytidine (ddC)* Roche 1992 Retrovir Zidovudine (AZT=ZDV) 1987 Trizivir Abacavir (ABC)+ Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC) 2000 Truvada Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC) Videx ec didanosine (ddI EC) BMS Videx Didanosine (ddI) 1991 Viread Tenofovir (TDF) 2001 Zerit Stavudine (d4T) 1994 Ziagen Abacavir (ABC) 1998 Azidotimidin,ddC satılmıyor.

Nükleozid/Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) Combivir Lamivudine (3TC) + zidovudine (AZT=ZDV) GSK 1997 Epzicom, Kivexa Abacavir (ABC)+ Lamivudine (3TC) 2004 Trizivir Zidovudine (AZT)+Lamivudine (3TC) +Abacavir (ABC) 2000 Truvada Tenofovir (TDF) + Emtricitabine (FTC) Gilead Azidotimidin,ddC satılmıyor.

Hangi NRTI? (AZT/3TC) Combivir (TDF/FTC) Truvada (ABC/3TC) Kivexa Uzun dönem etkileri biliniyor Lipodistrofi riski Hamilelerde öneriliyor BOS’a geçişi iyi (TDF/FTC) Truvada Etkin Renal disfonksiyon? Kemik üzerine etki? (ABC/3TC) Kivexa HSR için HLA testi MI riski? Yüksek viral yükte etkinlikte azalma? Others: d4T/3TC: lipoatrofi d4T/ddI: lipoatrofi, mitochondrial toksisite TDF/ddI: toksisite ddI/3TC: ? Combivir:En çok kullanılmış olan-Truvada: en popüler

Antiretroviraller PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri Kılavuzlar NRTI bazlı rejimler NNRTI bazlı rejiimler PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri) Kılavuzlar

Non-Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI) Edurant* Rilpivirine (RPV) Janssen-cilag 2011 İntelence Etravirine (ETV) 2008 Rescriptor* Delavirdine (DLV) Pfizer 1997 Sustiva, Stocrin Efavirenz (EFV) BMS, MSD 1998 Viramune Nevirapine (NVP) Boehringer Ing 1996 Viramune XR Nevirapine (NVP) *Avrupada henüz onayı yok.

NNRTI 1990’da tanımlandılar, Etkinliği tedavi naive hastada PI’lar kadar iyi, Yarı ömürleri uzun, Tedavini durdurulması planlanıyorsa NNRTI birkaç gün önce kesilmeli, NNRTI deneyimli hastada biraz daha az olabiklir,

Nevirapine=VİRAMUNE İlk NNRTI (1997), Lopinavir/r ile eşdeğer etkinlikte (2010), Toksik hepatit, Hipersensitivite, CD4 düzeyleri, Tek doz kullanımda toksisite? (2NN, ARTEN)

NNRTI Nevirapine Efavirenz +/- +++ ++ + - MSS yan etki Hepatotoksisite Dislipidemi - Jinekomasti Döküntü

NNRTI Etkinlik Genetik bariyer Teratojenite MSS yan etkisi Nevirapine Efavirenz Etravirine Rilpivirine Delavirdine Etkinlik +++ Genetik bariyer + Teratojenite - MSS yan etkisi +/- Hepatotoksisit ++ Dislipidemi Döküntü ++++++ QT uzama

ANTİRETROVİRALLER PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri Kılavuzlar NRTI bazlı rejimler NNRTI bazlı rejimler PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri) Kılavuzlar

Antiretroviral ajanların hedefleri ENF T-20 PA-457 Füzyon Reseptör blokerleri Viral olgunlaşma Viral proteaz maraviroc vicriviroc RNA RNA Proteins Revers transkriptaz RT RNA RNA DNA Here is the life-cycle of HIV within a cell and the points at which drugs can be used to interfere with this process RT DNA DNA Provirus Integrasyon raltegravir elvitegravir

Proteaz İnhibitörleri (PI) Agenerase Amprenavir (APV) GlaxoSmithKline 1999 Aptivus Tipranavir (TPV) Boehringer Ingelheim 2005 Crixivan İndinavir (IDV) Merck 1996 Fortovase Saquinavir,satışı yok Hoffmann-La Roche 1997 İnvirase Saquinavir (SQV) 1995 Kaletra Lopinavir / r (LPV/RTV) Abbott Laboratories 2000 Lexiva, Telzir Fosamprenavir (FOS-APV) 2003 Norvir Ritonavir (RTV) Prezista Darunavir (DRV) Tibotec, Inc. 2006 Reyetaz Atazanavir (ATV) Bristol-Myers Squibb Viracept Nelfinavir (NFV) Agouron Pharmaceuticals

Proteaz İnhibitörleri Tipranavir Lopinavir/r Darunavir Atazanavir Etkinlik PI direncinde +++ Dislipidemi ++ - İnsülin direnci Sarılık İlaç etkileşimi Efavirenz Lop,silden,östr PPI GIS yan etki Döküntü +/++ Transaminaz y. + Doz 2x4 2x2/1x4 2x2 1x2 Tipranavir sadece tedavi deneyimlilerde onaylı. Darunavir deneyimli ve naivelerde onaylı.

Neden güçlendirilmiş PI? Ritonavir; güçlü bir CYP3A4 inhibitörü, Diğer PI’lar ile etkileşiyor, Yan etki fazla, Plazma düzeyleri ölçülmeli (ciddi karaciğer hastalıklarında) Sitokrom p 450 nin izoenzimi

Hangi PI? Güçlendirilmiş PI’lar daha üstün, Karşılaştırmalı çalışmalar: r/LPV = r/FPV (KLEAN) r/LPV = r/SQV (Gemini) r/LPV = r/ATV (Castle) r/LPV =/< r/DRV (Artemis)

Antiretroviraller PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri Kılavuzlar NRTI bazlı rejimler NNRTI bazlı rejiimler PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri) Kılavuzlar

Giriş İnhibitörleri CD4’e Koreseptörlere Virus-Hücre Tutunma Bağlanma gp41 gp120 V3 loop CD4’e Tutunma CD4 Hücre membranı CD4 attachment inhibitorleri Koreseptörlere Bağlanma CCR5 or CXCR4 CCR5 antagonistleri Virus-Hücre Füzyonu Fusion inhibitörleri An understanding of the mechanism by which HIV gains entry into the host cell has led to the identification of several potential new targets for antiretroviral (ARV) drugs. The entry of HIV into CD4-expressing cells can be divided into three discrete sequential steps, each of which offers potential targets for new ARV drugs.1 First, the attachment of the viral glycoprotein 120 (gp120) to the CD4 receptor leads to subtle conformational changes in gp120. [Click to advance animation] These changes expose structural elements on the V3 loop that then bind to a co-receptor, either CCR5 or CXCR4. [Click to advance animation] This in turn induces a structural rearrangement in gp41 which is then able to insert a hydrophobic fusion peptide region into the target cell membrane. This brings the virus and cell membranes into close apposition to initiate fusion and ultimately entry of the viral core into the target cell. HIV entry inhibitors can be classified into distinct classes targeting different steps in the entry process. This slide indicates the points of action of some of the classes of inhibitors/antagonists that are in clinical development: CD4 attachment inhibitors, CCR5 antagonists and fusion inhibitors. MVC is the first CCR5 antagonist to be approved for use in treatment-experienced HIV-1-infected patients. References Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: A fusion of science and medicine. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–602. Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–602

Celsentry=Selzentry (Maraviroc) CCR5 reseptörlerindeki değişiklik (viral gp 120’nin bağlanmasını engeller), Diğer ART’lere göre CD4’ü daha iyi yükseltir, Tropizm testleri yapılmalı,

Fuzeon (T-20, Enfuvirtide) SC enjeksiyon en önemli dezavantajı, Hastalar Raltegravir gibi ajanlarla tedavi edilebilecekler. Enjeks bölgesinde inflamasyon

Antiretroviraller PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri Kılavuzlar NRTI bazlı rejimler NNRTI bazlı rejiimler PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri) Kılavuzlar

İntegraz İnhibitörleri HIV replikasyonunda önemli 3 enzim var; Revers transkriptaz Proteaz İntegraz; viral DNA’nın konak genomuna integre olmasını sağlar. İnsan hücrelerinde bu enzim yok.

Isentress (Raltegravir) 3 sınıfa dirençli, naive hastalarda, İyi tolere ediliyor, Yan etki yok denebilir, Rifampisin ile kan düzeyi düşebilir, omeprazol ile artar, Renal yetersizlikte doz ayarlaması yok, Doz; 2x400 mg/gün.

Isentress (Raltegravir) TDF/FTC+RAL TDF/FTC+EFV ile etkinliği aynı PI’lı rejimlerle karşılaştırması yok

Antiretroviraller PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri Kılavuzlar NRTI bazlı rejimler NNRTI bazlı rejiimler PI bazlı rejimler Giriş İnhibitörleri (Koresptör antagoniztleri, İntegraz inhibitörleri) Kılavuzlar

ART Önerileri 1988 1998 2008 DHHS AZT 2RT+PI 2RT+NN IAS EACS BHIVA

Güncel Öneri 2 NRTI NNRTI PI/r Raltegravir Maraviroc

DHSS,2011 Tercih edilen rejimler, Alternatif rejimler, Kabul edilebilir rejimler, Temkinli olunması gereken rejimler,

DHSS ,2011 ‘’Tercih Edilen Rejimler’’ Tedavi almamış hastada öneriler; Tenofovir/emtrisitabin+ Efavirenz (AI) Tenofovir/emtrisitabin+ Atazanavir/r (AI) Tenofovir/emtrisitabin+ Darunavir/r (AI) Tenofovir/emtrisitabin+ Raltegravir (AI) Efavirenz, teratojenik-Atazanavir omeprazolle etkişelir-

DHSS ,2011 ‘’Tercih Edilen Rejimler (Gebelerde) AZT/3TC+Lopinavir/r (AI) (Tek doz Lopinavir/r önerilmez).

Alternatif Rejimler NNRTI bazlı rejimler ABC/3TC+Efavirenz (BI) TDF/FTC+RPV (BI) ABC/3TC+RPV (BIII)-PPI,HIV RNA Rilpivirin;PPI ile kullanımı kontrendike.HIV RNA 100 000 kopya üzeri dikkatli ol.!

Alternatif Rejimler PI bazlı rejimler ABC/3TC+ATV/r (BI) ABC/3TC+DRV/r (BIII) ABC/3TC veya TDF/FTC+FPV/r (BI) ABC/3TC veya TDF/FTC+LPV/r (BI) FPV ve LPV günde bir veya iki doz olabilir

Alternatif Rejimler INSTI bazlı rejimler ABC/3TC+RAL (BIII) ABC; HLA B5701,100 000 kopya, Yüksek kardiyovasküler risk

Tedavi önerileri (EACS 2011) Efavirenz, Nevirapin ABC/3TC veya TDF/FTC TDF/FTC ATV/r DRV/r LPV/r RAL SQV/r FPV/r MVC ZDV/3TC ddı/3TC veya FTC

ART-TBC (EACS 2011) Efavirenz (800 mg) Rifampisin Efavirenz Rifabutin (450 mg/gün) ATV/r,DRV/r,LPV/r,SQV/r Rifabutin:150x3/haftada) Raltegravir Alternatif Maravirocx2 Maraviroc Rifabutin mCV rifampisin ile doz artırılmalı.

Kurtarma Tedavisi 3 grup ART’e direnç varsa Amaç; NRTI, NNRTIs, PI Virolojik stabilite (süpresyon değil) CD4 düşüşünde yavaşlama,

TEŞEKKÜR EDERİM