Sepsisteki Hastaya Yaklaşım Dr. Mehmet BAKIR Cumhuriyet Üniversitesi

Bakteremia Gecici bakteremi: Birkaç dakika yada saat sürer Ör. Kolonoskopi, diş çekimi vs… İntermitant bakteremi Aynı bakteri belli aralıklarla kandan izole edilir Kapalı alan infeksiyonları ile ilgilidir (abse vs) Fokal infeksiyon (pnömoni, osteomiyelit) Devamlı bateremi İnfektif endokardit, vasküler graft infeksiyonu Eğer bakteremi veya fungemia kontrol edilemezse, sepsis gelişir

Sepsiste konak cevabı komplekstir İnflamatuvar, anti-inflamatuvar Hümoral, hücresel Koagülasyon-antikoagülasyon Fibrinoliz-antifibrinoliz Metabolik olaylar Doku hipoksisi ve oragn yetmezliği gibi çok sayıda olayı içeren kompleks bir hastalıktır

Ağır sepsis’in halk sağlığı açısından önemi ABD’de: Ölüm nedenleri arasında 10. sırada Yılda 750,000’den daha çok olgu 380 binden daha fazla olgu için YBÜ ve 130 bin olgu için mekanik ventilasyon gerekli Şiddetli sepsis/septik şoklu her olgu için ~22.000 dolar harcanmakta ABD için toplam yıllık maliyet 17 milyar dolar Sands KE et al. JAMA 1997;278:234-40 Angus DC et al. Crit Care Med.2001 Sands KE. et al. JAMA,1997;278:234-40 Angus DC et al. Crit Care Med.2001

Sepsis-mortalite ilişkisi % % SIRS 6-27 Sepsis 0-36 Ağır Sepsis 18-52 Septik şok 46-82 MODS 70-90 GNB sepsisi 45-50 GPB sepsisi 20-30 Anaerop sepsisler 15-30 Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Sands KE et al. JAMA. 1997;278:234-40. Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;1095-100. Dellinger RP,et.al, 2004, Int Care Med, 2008:17 Robert R,et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2008 Meşe E. Hastane İnfeksiyonları Dergisi,2009:121

Sepsiste uzun süreli mortalite Toplam bir yıllık mortalite %21.5-71.9 arasında değişmektedir Crit Care Med 2010;38:1276-1283

Sepsis:Etyoloji Gram pozitif mikroorganizmalar(%50-60) S.aureus(MSSA ve MRSA) Koagülaz negatif stafilokoklar( Metisilin dirençli ve duyarlı) S.pneumoniae Enterokoklar(VRE) Gram negatif mikroorganizmalar(%37-40) E.coli Klebsiella spp P.aeruginosae Acinetobacter spp Enterobacter spp Serratia spp Mantar infeksiyonları %5-11 ( bazılar miks enfeksiyon) Anaeroplar Martin GS et all, New Engl J Med,2003 Martin G et all , Crit Care 2009 Opal SM Clin Infect Dis 2003; 37: 50–58.

SEPSiS Patogenezinde yeni gelişmeler

Bakteremia Gecici bakteremi: Birkaç dakika yada saat sürer Ör. Kolonoskopi, diş çekimi vs… İntermitant bakteremi Aynı bakteri belli aralıklarla kandan izole edilir Kapalı alan infeksiyonları ile ilgilidir (abse vs) Fokal infeksiyon (pnömoni, osteomiyelit) Devamlı bateremi İnfektif endokardit, vasküler graft infeksiyonu Eğer bakteremi veya fungemia kontrol edilemezse, sepsis gelişir

The Evolution of Modern Medicine “Birkaç durum haricinde, hastalar infeksiyondan ziyade, vücudun infeksiyona cevabından dolayı ölürler.” Sir William Osler-1904 The Evolution of Modern Medicine

Mikroorganizma-konak cevabı Eksojen (mikrobiyal ürünler), endojen (konakta oluşan) ve toksik ürünler Reseptör tanıma şekli İmmünolojik yanıt ve konak cevabı Endotel hücre hasarı ŞOK, MODS ve ÖLÜM

Sepsis patogenezinde önemli antijenler 2. Endojen ürünler Aktive kompleman komponentleri Pıhtılaşma yolak komponentleri Ölü doku 1. Eksojen ürünler Tip I antijen (S.aureus, S.pyogenes ) Tip II antijenler (hemolizin ve fosfolipaz vb.. Hücre hasarlanır içerik salınır) Tip III antijenler (ör Kolera toksini) Endotoksin(LPS, Lipid A) Enzimler 3. Bakteremi ve endovasküler infeksiyon olmadan Lokalize alanlardan (apse) veya kolon (translokasyon) gibi alanlarda toksik ürünlerin salınımı

Reseptör tanıma şekli Gram negatif bakteri Gram pozitif bakteri Lipopolisakkarid CpG DNA Flagellin Peptidoglikan Lipoteikoik asit TLR4 TLR9 TLR5 TLR6-TLR2 TLRX-TLR2 Özel cevap Genel cevap Özel cevap Cevap 1 Cevap 2 Bochud PY, et al,2003;326:262 Bochud PY, et al,2003;326:262

CD4 T hücre cevabını (Th1 veya Th2) hangi faktörler belirlemektedir? Tam bilinmemekte Aşağıdaki faktörler belirliyor olabilir Patojenin tipi Bakteri yükü İnfeksiyon alanı Nekrotik yada apoptotik hücre Th1 →inflamatuvar yanıt ( TNF-, IL-Iβ, interferon  Th2 → antiinflamatuvar yanıt (IL-4, IL 10 )

İmmünolojik Cevabın Şekli Nasıl Belirlenmektedir? Bakteri, virus, mantar vs. Dendritik hücre Nötrofil Makrofaj (+,-) Apoptotik hücre (+,-) Nekrotik hücre (+,-) Nekrotik hücre İnflamatuvar (+) CD4 T-lenfosit Apoptotik hücre Anerji Th1 cevabı Th2 cevabı Th2 cevabı Th1 cevabı Anerji Hotchkins RS et al,2003;348:138

Mikroorganizma ve ürünleri Proteaz Direkt endotel teması PAMP Süperantijen FVII aktivasyonu MHC klasII, TCR sinyali TLR2, NOD2 sinyali Endotel aktivasyonu;Nötrofil transmigrasyonu, opsonofagositik öldürme TNF, LT,IL-1, IL-6, IL-8, Fas NO: lokal Vazodilatasyon Akut faz proteinleri, ateş, lökositoz Doku faktörü (endotel ve monositlerden) Kallikrein kinin aktivasyonu Koagülasyon sistemininin aktivasyonu (ekstrinsik) Fibrin depolanması Kinin salınımı Mikrovasküler trombozis Azalan organ perfüzyonu Pıhtılaşma faktörlerinin tüketimi Refrakter hipotansiyon Endotel sızıntısı Şiddetli ödem Apoptozis Organ yetmezliği, Ölüm

Sepsise endotel cevabı İnflamasyon Koagülasyonun aktivasyonu (Fibrinolizisin inhibisyonu) PIHTI VEGF sinyali Figure 1 Endothelial cell response in sepsis. (a) Leukocyte trafficking. Activated endothelial cells (red-colored cells) express increased levels of E-selectin, P-selectin, intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 and vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 (all but P-selectin are shown). Upregulation of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are mediated at a transcriptional level (activation signal and promoter with transcriptional start site are shown in the inset). E selectin induces rolling of circulating leukocytes. VCAM-1 and ICAM-1 induce firm adhesion of leukocytes by binding to very late antigen 4 (VLA4) and leukocyte function antigen LFA1, respectively. Following firm adhesion, leukocytes transmigrate through and/or between endothelial cells into the underlying tissue (not shown). In sepsis, E-selectin, ICAM-1, and VCAM-1 are cleaved from the cell surface and circulate as a soluble form of the receptor. Circulating levels are indirect measures of the degree of endothelial activation. (b) Hemostasis. Activated endothelial cells undergo a net shift in hemostatic balance towards the procoagulant side, leading to local clot formation. During fibrinolysis tissue-type plasminogen activator (t-PA) and urokinase-type plasminogen activator (u-PA) mediate the conversion of plasminogen to plasmin. Plasmin, in turn, proteolytically degrades fibrin. Activated endothelial cells express increased levels of plasminogen activator inhibitor (PAI-1), which inhibit the activity of t-PA and u-PA, thus accentuating the procoagulant state. (c) Vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling. Under normal conditions (quiescence), VEGF signaling plays a critical role in homeostasis. VEGF binds to two receptors on endothelial cells, VEGF receptor (VEGFR) 1 and 2. VEGFR1 is also known as Flt-1. In sepsis (activated state), circulating levels of VEGF are increased. Elevated VEGF signaling, in turn, leads to increased vascular leak, leukocyte adhesion/trafficking, and clot formation. Sepsis is also associated with increased circulating levels of a soluble form of VEGFR1 (sFlt-1). sFlt-1 binds VEGF in the blood, thus acting as a competitive inhibitor of VEGF signaling in endothelial cells. Sepsis-mediated induction of sFlt-1 may represent a critical component of the host anti-inflammatory response. Normal durum Aktif Vasküler sızıntı Lökosit adezyonunda artma Pıhtı oluşumunda artam (Shapiro et al. Critical Care 2010, 14:R182)

Sepsis süresince koagülasyonun aktivasyonuna dahil olan patolojik yollar İnflamasyonun modulasyonu Mikrovasküler trombozis MNH Doku faktör aracılı trombin oluşumu Antikoagülan mekanizmanın bozulması PAI-1 in artmasından dolayı fibrinolizisin bozulması Proinlamatuvar sitokinler Vasküler endotel hücreler

Koagülasyon sisteminin sistemik intravasküler aktivasyonu Trombomodülin Koagülasyon sisteminin sistemik intravasküler aktivasyonu Protein C Aktive protein C Protein S Faktör Va ve FaktörVIIIa Endotelyal protein C reseptörü Antikoagülan yolakların bozulması (Protein C, AT ve TFPI) Doku faktör yol inhibitörü Doku faktörü glikozaminoglikanlar Trombin ve Faktör Xa Antitrombin

Ağır sepsiste mikrovasküler koagülopati patogenezi Fibrinoliz Antifibrinoliz Trombozis ve kanama Pıhtı Damar duvarı hasarı Doku hipoksisi Sitokinler Yaygın endovasküler hasar ve mikrovasküler tromboz Organlarda iskemi Sitokinler Çoklu organ yetmezliği Ölüm Koagülasyon Bernard et al, 2001; Levi ve ten Cate, 1999; Tapper ve Herwald, 2000; Vervloet et al, 1998). Antikoagülasyon

Sepsise konağın cevabı (van der Poll T et al Sepsise konağın cevabı (van der Poll T et al.Lancet Infect Dis,2008:8-32) PAMP Aferent vagus siniri TLR Dalak Konak hücresi Doğal immün cevap DAMPs Eferent vagus siniri İmmün hücreler üzerindeki α7 kolinerjik reseptörler aracılığıyla sitokin salınımın inhibisyonu Kontrollü cevap Patojenin eliminasyonu Doku iyileşmesi Kontrol edilemeyen cevap İmmüm süpresyon TLR sinyallerinin inhibisyonu İmmüm hücrelerin apoptozisi Hiperinflamasyon Sitokin aracılı patoloji Koagülasyonun aktivasyonu Komplemanın aktivasyonu Tam iyileşme Akut organ yetmezliği Erken ölümler Geç ölümler ve/veya sekonder infeksiyonlar

SEPSiS Terminolojisi

Sepsiste tanımlar neden gereklidir? İnsidans Mortalite Komplikasyonlar Ekonomik yükünün belirlenebilmesi Yeni ilaçların çok merkezli çalışmalarının değerlendirilmesi Hasta başı erken tanı ve erken tedavi için

1991 konsensus toplantısı öncesi Sepsis sendromu İnfeksiyonun klinik belirtisi Ateş yada hipotermi Taşikardi Takipne Organ/sistem fonksiyon bozukluğu yada disfonksiyonu Bonn RC et al. Crit Care Med,1989;17:389-393

Sepsis ile ilgili Tanımlar (1991 yılında ACCP ve SCCM) İnfeksiyon Sepsis Ağır sepsis Septik şok MODS Bone RC et al. Chest. 1992;101:164455.

İnfeksiyon Mikroorganizmaya inflamatuvar cevap Normalde steril olan dokuların invazyonu Bone RC et al. Chest. 1992;101:164455.

SIRS: Sistemik inflamatuvar cevap sendromu Aşağıdaki bulgulardan iki veya daha fazlasının bulunması Ateş >38°C or <36°C Kalp hızı >90 /dak Solunum hızı >20/dak veya PaCO2 <32 mmHg BK 12,000/mL veya 4,000/mL veya >%10 genç hücre Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Sepsis-SIRS arasındaki ilişki Sepsis ile farklı komponentler arasındaki ilişki Diğer SEPSİS AĞIR SEPSİS Pankreatit İNFEKSİYON SİRS Travma Yanık Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Sepsis : daha çok belirti bulunur İnfeksiyona verilen sistemik inflamatuvar yanıt Bilinen veya şüphelenilen infeksiyon odağı ve iki veya daha fazla SIRS kriteri Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Ağır Sepsis: Akut organ disfonksiyonu ve bozulmuş hemostaz Sepsis belirtileri, organ fonksiyon bozukluğu, hipoperfüzyon ve hipotansiyon ve aşağıdaki sistemlerden bir veya daha çoğunda disfonksiyon: Kardiovasküler Renal Respiratuvar Hepatik Hematolojik SSS Açıklanamayan metabolik asidoz Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Septik şok Ağır sepsis bulguları olan bir hastada yeterli sıvı tedavisine rağmen Hipotansiyon Organ perfüzyon bozukluğu bulguları (laktik asidoz, oligüri, akut mental değişiklik) devam ediyor ise (Perfüzyon bozukluğu belirlendiğinde inotropik veya vazopresör ilaç alanlarda hipotansiyon olmayabilir) Bone RC et al. Chest. 1992;101:164455.

Multiple organ disfonksiyonu sendromu (MODS) Akut hastalık tablosu içinde olan bir hastada homeostaz bir dış müdahale olmaksızın sağlanamıyor ise: Vazoaktif aminler verilmedikçe hipotansiyon düzelmiyor ise Hemodiyaliz olmaksızın böbrek fonksiyonları düzelmiyor ise Mekanik ventilasyon olmaksızın solunum sürdürülemiyor ise düşünülmeli Diğer Organ yetersizlikleri

2001 toplantısı sonucunda (SCCM, ESICM,ACCP, ATS, SIS tarafından desteklenmiş) SIRS Sepsis Ağır sepsis Septik şok Tanımlamalarının kullanılabileceği belirtilmiş PIRO hipotezi önerilmiştir Jean-Louis V. The Lancet Infect Dis, 2002;2:135 Levy MM, et al Intensive Care Med, 28 Mart 2003

SIRS SIRS tanımı Geniş prospektif çalışmalar ile desteklenir ise Duyarlılığı yüksek fakat Özgüllüğü düşük olduğu Geniş prospektif çalışmalar ile desteklenir ise IL-6, CRP ve Prokalsitonin inflamasyon tanısında kullanılabileceği Diğer olası biyolojik göstergelerin Adrenomodullin CD14 Makrofaj inflamatuvar protein- Endotel/lökosit adezyon molekülü 1 Ekstrasellüler fosfolipaz A2 olabileceği belirtilmiştir Jean-Louis V. The Lancet Infect Dis, 2002;2:135 Levy MM, et al Intensive Care Med, 28 Mart 2003

Sepsis tanı kriterleri: Gösterilmiş veya şüphe edilen infeksiyon ve aşağıdaki belirtilerden birkaçı Genel belirtiler Ateş (>38.30C,<360C), taşikardi (>90/dak), takipne (>30/dak), Mental durum değişikliği, hiperglisemi (diyabet yokluğunda >110mg/dL veya 7.7mM/L), Önemli ödem veya pozitif sıvı balansı (>20mL/kg) İnflamasyon belirtileri Lökositoz (12000/l), Lökopeni (4000/ l) Normal BK fakat >%10 genç hücre CRP: normal değer >2 SS Prokalsitonin yüksekliği: normal değer >2 SS Hemodinamik belirtiler Arteriyel hipotansiyon (SKB <90mmHg, Ortalama arteriyel basınç<70 mmHg, veya erişkinde SKB 40 mHg düşmesi veya yaşa göre normal değerden< 2SS) Miks venöz oksijen satürasyonu >%70 Kardiyak indeks >3.51 L/dak/m2 Organ fonksiyon bozukluklar Ateriyel hipoksi (PaO2/FiO2 <300) Akut oligüri (<0.5ml/kg/h enaz iki saat için) Kreatinin (>0.5mg/dL artış) Koagülasyon bozukluğu (INR >1.5 veya aPTT >60 saniye) İleus ( bağırsak seslerinin olmaması) Trombositopnei (<100.000 µl) Hiperbilluribinemi (plazma total billu>4mg/dL veya 70 mmol/L) Doku perfüzyon değişikliğ Hiperlaktatemi (>3 mmol/L) Azalmış kapiller yeniden dolum (>2saniye) veya deride renk değişikliği

PIRO (Tedaviye yanıtı ve sonucu belirlemek için baz değerler) Hazırlayıcı faktörler İnfeksiyon Lokalize Yaygın Cevap Konak cevabı Sınırlı Geniş Çok geniş Organ fonksiyon bozukluğu Hafif Orta Şiddetli SOFA ( Sequential organ failure assessment) Jean-Louis V. The Lancet Infect Dis, 2002;2:135 Levy MM, et al Intensive Care Med, 28 Mart 2003

Risk faktörleri Kronik hastalık Yaş Diyabet <1 yaş Malnutrisyon Hipotermi SVK kullanımı Endotrakeal entübasyon/mekanik ventilasyon Aspirasyon Kronik hastalık Diyabet Böbrek yetmezliği Karaciğer yetmezliği İmmün yetmezlik AIDS Alkolizm Kemoterapi Cerrahi veya invaziv işlem

İnfeksiyonun belirlenmesi ve kaynak kontrolü (I) Antibiyotik başlamadan önce mutlaka kültürler alınmalı Etken belirlenmesi antibiyotik tedavisinin düzenlenmesinde önemlidir En az iki kan kültürü 48 saat ve daha uzun süreli kateterlerden kültür Diğer (idrar, bos, periton, plevra vs ) İlk 6 saat içinde infeksiyonun kaynağı belirlenmeye çalışılmalıdır

Cevap (R) (Aşağıdaki özellikler sepsisin şiddetli sepsis/septik şoka ilerleyebileceğini gösterir) Ateş >38.20C Kalp hızı >120/dak SKB <110 mmHg Trombosit sayısı <150.000/mm3 Lökosit <4000/mm3 Na >145 mmol/L Billuribin >30 mmol/L Üre >15 mmol/ Protokollere vital bulguların sıkı takibi ilave edilebilir (saatlik takip edilebilir) Ateş, solunum hızı, kan basıncı, kalp hızı, idrar miktarı, SvO2, ScvO2, SVP, nörolojik kontrol Laktat seviyesi (özellikle seri takip önemli) İlk 6 saat içinde %10 dan fazla düzelme varsa yaşama olasılığı artar

Organ disfonksiyonu (O) Şiddetli sepsiste Sepsise organ disfonksiyonu ve hipotansiyon eşlik eder. Hastaya yaklaşımda Organ yetmezliğinin erken tanısı ve erken müdahale hastanın yaşatılması için önemlidir. Çünkü organ yetmezliği sayısı artıkça mortalite katlanarak artar Organ yetmezliği ile ilgili göstergeler sonraki slaytta

Hipoperfüzyon ve organ disfonksiyon göstergeleri Hepatik/GİS Hiperbillirubinemi, enzim yükselmesi, albumin azalması, PT uzaması İleus SSS Mental durum değişikliği, psikoz, şuur değişikliği Hematolojik Koagülasyon anormallikleri Trombositopeni Hipoperfüzyon Serum lakatat seviyesinde artma Azalan kapiller doluş Deride beneklenme Solunum yolu Takipne ARDS Arteriyel hipoksi(PaO2/FiO2≤300) Arteriyel oksijen parsiyel basıncının azalması (PaO2<70 mmHg) Arteriyal oksijen satürasyonun azalma (areteriyel oksijen satürasyonu (SaO2 <%90) KVS Taşikardi Hipotansiyon Değişen SVP Değişen pulmoner arter oklüzyon basıncı (PAOP) Anormal kardiyak indeksi Böbrek : oligüri, anüri, kreatinin artması

Erken amaca yönelik tedavi (EGDT) (Başvurudan sonra ilk 6 saat içinde) EGDT ve Standart resüsitasyon tedavisi başlanan hastalarda ölüm oranları: EGDT Standart tedavi Hastanede (%) 30.5 46.5 28.Gün (%) 33.3 49.2 60.Gün (%) 44.3 56.9 Mortalitenin EGDT grubunda önemli olarak daha düşük olduğu görülmüştür. Rivers E, et al.NEJM 2001:1368 37 şiddetli sepsis tanımlanan hasta ve protokol uygulamadan daha önce YBÜ’de takip edilen hastalarla karşılaştırılmış EGDT grubunda resusitasyona başlama ortalama zamanında önemli azalma olmuş Antibiyotik başlama zamanı kısalmış Kaba mortalite %51.4 den %27’ye azalmıştır Macredmond et al.Qual Saf Health Care. 2010

Erken tedavinin önemi Sebat ve ark sepsis protokol uygulamasıyla belli müdahaleler için tedavi zamanı kısalmışlar Yoğun bakımcının geliş süresi, YBÜ/operasyon odasına kabul zamanı, sıvı uygulama zamanı, pulmoner arter uygulama zamanı kısalmış Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında protokol grubunda moratlite azalmıştır (%40.7 den %28.2’ye) Morrel ve arkadaşları antifungal tedavide 12 saatten daha fazla gecikmenin mortaliteyi artırdığını gözlemlemiştir. Sebat F.et al.Chest,2005;127(5):1729-43 Morrel M,et al .Antimicrob Agents Chemother,2005;49(9):3640-5

Septik şoklu hastalarda antmikrobiyal tedavi başlama zamanı ve yaşam oranları Hipotansiyon başlangıcından sonra antibiyotik ilk saati içinde başlanırsa çıkışta yaşama oranı %79.9 ilk ve ikinci saati arasında başlanırsa çıkışta yaşama oranı %70.5 5-6 saat gecikilirse çıkışta yaşam %42 9-12 saat sonra başlanırsa çıkışta yaşam %25.4 Her saat gecikme mortaliteyi %7.6 artırmakta Crit Care Med 2006;34:1589-96

Ağır sepsis/septik şokta erken ve uygun tedavi-mortalite ilişkisi Infect Dis Clin N Am, 2009;485 (Derleme)

Kılavuz-paket uygulaması çalışmaları Surviving Sepsis Campaing (SSC) üç aşamada tamamlanmıştır SSC (2002, ESICM, ISF, SCCM) çalışma başlatılmış Pratik kılavuz geliştirilmesi ve yayınlanması (2003-2004) Kılavuz yenilenmesi (2008) Kalite geliştirme programı: IHI (Institute for Healthcare Improvement) ile işbirliği İki paket oluşturulmuş Şiddetli sepsis resüsitasyon paketi (ilk 6 saat) Şiddetli sepsis yönetim paketi (ilk 24 saat)

Sepsis/septik şoklu hasta yönetimi Şiddetli sepsis resüsitasyon tedavisi İlk seri yaklaşım (ilk 6 saat) Şiddetli Sepsis yönetim tedavisi İkinci seri yaklaşım (24 saat) Uygun görülürse kortikosteroid Aktive protein C ihtiyacını değerlendir Hiperglisemi için insülin Anemi için kan ürünleri Akciğer koruyucu ventilasyon Nütrisyonu değerlendiriniz Profilaksi Tromboemboliden korunma GİS kanamdan korunma Solunum yolunun stabilizasyonu Perfüzyonun değerlendirilmesi Amaca yönelik sıvı tedavisi Gerekirse vazoaktif ajanlar Santral venöz kateter ve ihtiyaç var ise arteriyel kanül Kültür alınmalı Erken ve uygun ampirik antibiyotik tedavi Kaynak kontrolü

Ampirik antibiyotik tedavisi İnfeksiyonun geliştiği yer Hastane içi Hastane dışı İnfeksiyonun geliştiği alan (olası etken) Bu etkenlerin direnç durumu Hastayı daha önce kolonize eden etkenler Konağın özellikleri Hastaya yakın zamanda kullanılan antibiyotikler Karaciğer veya böbrek hastalığı veya hamilelik Nötropeni İmmün yetmezlik yapan nedenler

Ampirik antibiyotik tedavisi Antibiyotik tedavisi erken başlanılmalı Ağır sepsis ve septik şokta) ( Etken belirlenene kadar geniş spektrumlu tedavi verilmeli) Antibiyotik muhtemel infeksiyon alanına iyi penetre olmalı Antibiyotik tedavisi günlük değerlendirilmeli Kültürü sonucu Toksisite Etkinlik Kombinasyon tedavisi 3-5 günden uzun olmamalı ve hassasiyet çalışmasından sonra deeskalasyon tedavisi yapılmalı Tedavi süresi 7-10 gün cevap yavaş ise, direne edilemeyen odak varsa veya immün yetmezlik varsa daha uzun süre verilmeli

Sepsiste antimikrobiyal tedavi İnfeksiyon alanı Olası etken tedavi Primer bakteremi MSSA/MRSA veya MSCNS/MRCNS GNB Mantarlar Sulbaktam-ampisilin, Sefazolin Glikopeptidler, linezoid, daptomisin Tigesiklin Toplum kökenli pnömoni S.pneumoniae, H.influenzae, Legionella spp, C.pneumoniae Sefotakim veya seftazidim + Azitromisin, moksifloksasin Hastane kökenli Erken başlangıçlı (MV ilk dört günü):S.pneumoniae, H.influenzae, S.aureus Geç başlangıç (MV’den ≥5 gün) P.aeruginosae, Acinetobacter spp, Enterobacter spp, E.coli, Klebsiella spp, S.aureus Sefotaksim veya seftazidim Karbapenem, İmipenem-silastatin, sefepim

Sepsiste antimikrobiyal tedavi İnfeksiyon alanı Olası etken tedavi Üriner sistem infeksiyonları Hastane dışı: E.coli( %50-90), Klebsiella spp, Proteus spp, enterokok Hastane içi: E.coli, P.aeruginosae, Enterobacter spp, Enterococcus spp Gr(+) bakteri Siprofloksasin, levofloksasin Etken Gr(+) ise Ampisilin+gentamisin Siprofloksasin/Ofloksasin, Karbapenem, Sulbaktam-Sefoperazon Amipisilin/Ampisilin-Sulbaktam+Aminoglikozid Batın Toplum Enterobactericeae, Anaeroplar (B.fragilis), Hastane Aminoglikozd±Karbapenem veya Piperasilin-tazobaktam Karbapenem veya piperasilin-tazobaktam ±aminoglikozid Deri/yumuşak doku infeksiyonu S.pyogenes, S.aureus, polimikrobiyal S.aureus (MRSA), aerobik gram negatif çomaklar Vankomisin+imipenem veya meropenem veya piperasilin-tazobaktam Vankomisin+sefepim veya karbapenem

Şiddetli sepsis/şoklu hastada genişletilmiş antimikrobiyal tedavi endikasyonları Gram negatif bakterileri kapsamalı Hastane infeksiyonları Nötropenik veya immünosüpresif olanlar Kronik organ yetmezliğinden dolayı immünolojik bozukluğu olanlar ( kalp, karaciğer, akciğer, böbrek) Gram pozitif bakterileri kapsamalı (vankomisin veya alternatif yeni ajanlar) Yüksek seviyede endemik MRSA (toplumda veya hastanede kazanılmış) Nötropenik hasta İntravasküler kateter infeksiyonu Nozokomiyal pnömoni Mantar/mayaları kapsamalı (triazol, ekinokandin, amfoterisin B) Standart antibiyotik tedaviye cevap vermeyen nötropenik veya diğer immünosüpresif hastalar Uzamış geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi alanlar Pozitif uygun mantar kültürleri Şiddetli şoklu yüksek riskli hasta ise ampirik tedavide düşününüz

Kaynak kontrolü İnfeksiyon odağı belirlenmeli Kapalı alan infeksiyonlarının direnajı yapılmalı İnfekte yabancı cisimlerin kaldırılmalı Devitalize dokuların debridmanı yapılmalı Damar içi giriş cihazlarlarının infeksiyon kaynağı olduğu belirlenirse, yeni vasküler yollar açıldıktan sonra çıkarılmalı

Sepsis resüsitasyon paketi Mümkün olduğu kadar kısa sürede başarılmalı ve ilk 6 saatte üstünlük sağlanmalı Serum laktatı ölçülmüş Antibiyotik uygulamadan önce kan kültürü alınmış Geniş spektrumlu antibiyotik Acil’e başvurunun ilk 3 saati içinde ve acil dışındaki ünitelerde 1 saat içinde başlanılmalı Hipotansiyon ve/veya laktatın >4 mmol/L (36 mg/dl) olduğunda Başlangıçta en az 20ml/kg kristalloid (veya kolloidaL) sıvı veriniz ≥65 mmHg Ortalama arteriyel basıncı sürdürmek için başlangıç sıvı resüsitasyonuna cevap vermeyen hipotansiyon için vazopresör uygulayın Sıvı resüsitasyonuna rağmen persistan hipotansiyon devam ediyor ve/veya laktat >4 mmol/L (36mg/dl) CVP yi ≥8 sağlayınız Santral venöz oksijen satürasyonunu ≥%70

Volüm destekleyici Tedavi (sıvı, vazopresör ve inotropik destek) Kristalloid yada kollid Erken dönemde SVB >8 mmHg (MV varsa >12 mmHg olacak şekilde İlk 30 dakika içinde 1000 mL (~15ml/kg) kristalloid veya 300-500 mL kolloid ile tedaviye başlanmalı Doku hipoperfüzyonu olan hastalarda daha agresif sıvı tedavisi gerekebilir Hedef SVB 8-12 mmHg OAB ≥ 65 mmHg İdrar çıkışı ≥ 0.5 mL/kg/saat SvO2 ≥ %65 SvcO2 ≥ %70 Sağlamaktır SvO2 ≥ %65 veya SvcO2 ≥ %70 sağlanamazsa Hct >%30 olacak şekilde eritrosit süspansiyonu ve/veya doputamin infüzyonu

Vazopresör ve inotrop tedavi Vazopresör tedavi OAB ≥ 65mmHg olmalı İlk tercih edilecek vazopresörler norepinefrin ve dopamin Cevap alınamazsa epinefrin İnotrop tedavi Kardiyak dolum basıncı yüksek, kardiyak out-put’u düşük miyokard disfonksiyonu olan septik şoklu hastalarda Dobutamin tercih edilmektedir

Sepsis süresince hemodinamik durum ve tedavi yaklaşımı (Silva Ramos FJ et al, Shcok, 2010;34:34-39) İnfeksiyon İnflamatuvar mediatörler Vasküler Disfonksi yon Konak cevabı Hipovolemi OAB değişken CVP SvcO2/SvO2 Laktat Kardiak İndeks Kompanze ve vazodilatatör faz OAB veya mormal CVP normal veya  SvcO2/SvO2 Laktat veya normal Kardiak İndeks Miyokardiyal depresyon CVP normal veya  Kardiak İndeks veya normal Doku O2 kullanımında bozulma CVP normal SvcO2/SvO2 Kardiak İndeks değişken Global doku hipoksisisi DO2 VO2 Sedasyon/analjezi Vazopresörler Tevavi yaklaşımı Stres ağrısı Hipertermi Sıvaı PaO2 Hemoglobin Kardiyak output DO2 VO2 Transfüzyon Hiperterminin kontrolü Etkili resisitasyonun sonucu İnotropikler ScvO2/SvO2 Laktat Baz fazlalığı

Sepsiste mekanik ventilasyon 6 mL/kg tidal volüm (İdeal vücut ağırlığı) Plato basın ölçülmeli Pasif olarak soluyan hastalarda üst plato basıncı <30 cm H2O olmalıdır Ekspirasyon sonrası akciğer kollapsını önlemek için asgari düzeyde bir PEEP ayarlanmalıdır Deneyimli kurumlarda yüzükoyun pozisyon düşünülmeli Yatak başı yüksekliği yaklaşık 30-450C olmalı NIV ( hafif orta hipoksemili hastalar

Sepsisin yönetim paketi Mümkün olduğu kadar kısa sürede uygulanmalı ve ilk 24 saatte üstünlük sağlanmalı Standardize edilmiş hastane politikaları ile uyumlu septik şok için düşük doz streoid uygulayınız Standardize edilmiş hastane politikaları ile uyumlu septik şok için düşük doz drotrecogin alfa (aktive) uygulayınız Glikoz kontrolü normalin alt limitin üstü fakat <150 mg/dl İnspiratuvar plato basıncı MV hastalar için <30 cm H2O basıncı sürdürün

Kortikosteroidlerin fizyopatolojisi Etkileri İnflamatuvar stres İnflamasyonla ilişkili hücreleri baskılama IL-1, TNF üretim ve aktivitesini düzenleme Antiinlamatuvar etki IL-1 reseptör antagonisti, solüble TNF reseptörleri, IL-10 gibi faktörlerin salınması artar NO üretimini baskılama Vazodilatasyon ve vasküler geçirgenlik üzerine etki Sitokinler, diğer faktörler Hipotalamo-hipofizer-adrenal aks Kortizol Kortikosteroid bağlayan globülin-kortizol (%90) Serbest kortizol %10 Sitokin

Akut sistemik hastalık Bazal kortizol düzeyi 15-34µg/dL >34µg/dL <15µg/dL AKTH’na kortizol cevabı <9µg/dL ≥9µg/dL Olası hipoadrenalizm Fonksiyonel hipoadrenalizm olası değil Kortikosteroid replasman tedavisi önerilir Kortikosteroid tedavisi yararsız

Septik şokta kortikosterid CORTICUS çalışma sonuçları AKTH testine cevaba bakmaksızın Plasebo ve hidrokortizon tedavi grupları arasında 28 günlük mortalitede fark yok Kortikosteroid grubunda Süperinfeksiyon ve miyopati de artış AKTH testinin kullanılması önerilmemektedir. Bu nedenle SSC kılavuz komitesi kortikosteroidleri septik şoklu erişkinde güçlü öneriden zayıf öneriye yöneltmiştir Sıvı tedavisi ve vazopresöre cevap vermeyen septik şoklu erişkin hastalarda kullanılması şeklinde değiştirilmiştir Hidrokortizon 200 mg/gün (4 dozda) veya 100mg bolu takiben 10 mg/saat devamlı infüzyon Septik şoklu hasta ≥7 gün tedavi edilmeli azaltarak kesilmeli Sprung CL,et al. NEJM,2008;358:111, Miyashita M. J Nippon Med Sch,2010;77:67, Dellinger RP, et al. Crit Care Med, 2008:298, River EP, et al. Crit Care Clin, 2008:S1-47

Endojen aktive protein C’nin rolü Antitrombotik etkisini Kan pıhtılaşma faktörleri faktör Va ve VIIIa’yı inaktive eder ve trombin oluşumunu azaltır Profibrinolitik etkisi PAI-1’i inhibe eder ve TAFI’nin etkisini bloke eder. Antienflamatuar etkisi Monositlerden proenflamatuar sitokin yapımını baskılar (IL-6, TNF) Hasarlı endotel üzerine nötrofil-monosit yapışmasını önler, selektinlerin sunulmasını ve ICAM-1’i azaltır (Bajzar et al, 1996; Vervloet et al, 1998): Nesheim et al, 1997, Esmon 1998, Iba et al,1998

Rekmobinant Aktive Protein C (rAPC) Dellinger RP, et all, Crit Care Med,2008, Vincent JL. Crit Care Med, 2005;2266, Bernard GR et al, NEJM,2001;699E Abraham E,et al, NEJM, 2005;1332 APACHEII skoru >25 veya çoklu organ yetmezliği bulunan hastalara önerilmektedir ( Son 30 gün içinde cerrahi işlem öyküsü varsa önerilmemektedir) APACHEII <20 veya tek organ yetmezliği varsa önerilmemektedir Hastada İntrakranial patoloji Sepsise bağlı koagülopati, Kanama eğilimi Trombositopeni(<30.000/mm3), Asidoz Oligüri varsa önerilmemektedir

APC kullanımı için bir Cochrane değerlendirmesi: Alanla ilgili tüm çalışmalar değerlendirilmiş ve araştırmacılar ve organizasyonlarla temas kurulmuş Dört çalışma dahil edilmiş (4911 hastayı içeren ) APC’nin 28 mortalite üzerine etkisi bulunmamıştır APC’nin etkinliğinin hastalığın şiddeti ile ilgili olmadığı görülmüş APC kullanımının kanama riskini artırdığı belirtilmiştir Bu derleme çalışmada APC için: Şiddetli sepsis/Septik şokta kanıt gösterilememiş Randomize Kontrollü Çalışmalar ile kanıtlanması gerektiği vurgulanmıştır Evid-Based Child Health 3:86-138 (2008) Human recombinant activated protein C for severe sepsis (Review)

Surviving Sepsis Campaign’ (SSC) 2008 kılavuzuna göre Normogliseminin sağlanması ile Endotel koruyucu etki (ICAM-1 ve E-selektin düzeylerini azaltarak) NO sentezini inhibe ederek organ yetersizliği ve mortalitede azalma Anti-inflamatuvar etki ( TNF- , oksijen radikalleri ve ICAM-1 in üretimin inhibe ederek) Ağır sepsis hiperglisemili hastalar için İnsülin ile KŞ <150mg/dL düzeyinde tutulması İV insülin alan hastada Kalori kaynağı olarak bir glikozu alması önerilmekte KŞ ve insülin infüzyon hızı stabil olana kadar: Her 1-2 saatte bir kan şekeri bakılmalı Stabil olduktan sonra her 4 saatte bir bakılmalıdır Langouche L,et all. Journal of Clinical Investigation,2005, Groeneveld A, et all. Critical Care,2002 Dellinger RP, et all, Crit Care Med,2008

Öglisemiyi devam ettirmek için: VISEP (The Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis) çalışmasında: Öglisemiyi devam ettirmek için: Yoğun insülin tedavisi ile, konvansiyonel tedavi karşılaştırılmış 28 günlük mortalitede fark bulunmamış Yoğun insülin tedavi grubunda yan etki daha fazla Hipoglisemi (%17’ye karşın %4.1) N Eng J Med,2008;124

Renal replasman tedavisi Sürekli venö-venöz hemofiltrasyon (SVVH) ve aralıklı hemodiyaliz SVVH: sıvı dengesinin daha kolay yönetilmesini sağlamaktadır Bikarbonat tedavisi: pH≥7.15 olan hipoperfüzyonla indüklenmiş laktik asideminin tedavisinde bikarbonat önerilmemektedir. Dellinger RP, et all, Crit Care Med,2008

Kan ürünleri Hemoglobin < 7 g/dL durumunda Eritrosit süspansiyonu verilmeli (Hedef :7 – 9 g/dL) Sepsise bağlı anemide Eritropoetin kullanımı önerilmez Kanama ve invaziv işlem öncesi: TDP Kanaması olmayan hastalarda: Trombosit < 5000/mm3 olanlara önerilir Artmış kanama riski varlığında trombosit sayısı 5000 -30,000/mm3 arasında tutulmalıdır. İnvaziv girişim ve cerrahi planlana hastalarda trombosit sayısı ≥ 50,000/ mm3

Sepsisde sedasyon, analjezi ve nöromuskuler blokaj Kritik hastalıklı mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda sedasyon uygulayınır Amaç ventilasyon desteğini kolaylaştırmak Uygun sedasyon stres yanıtını düşürür, anksiyeteyi azaltır, ventilatör desteğine uyumu sağlar, hemşire bakımını kolaylaştırır Nöromuskuler blokajdan mümkün olduğu kadar sakınınız

Statin Anti-inflamatuvar/immünomodülatör etkisi var Bu etkiyi mevalonate (Sinyal fonksiyonlar ile hücre membran proteinlerinin intrasellüler trafiğini kolaylaştıran çok sayıda izoprenoid ürünün prekürsörü) sentezin inhibe ederek yapar. Sipolazmik kinaz için anahtar molekül olarak işlev gören, Küçük GTP bağlayıcı proteinin inhibisyonu Proinflamatuvar sinyallerin ateniuasyonu ve maladaptif inflamatuvar yanıt modearötür

Statinler Monosit ve lökositlerin proinflamatuvar etkisini azalttığı, T-helper fonksiyonunu artırdığı, maktofajlar tarafından MHC Klas II ekspresyonun direkt olarak baskıladığı, sitokin, kemokin ve akut faz reaktanlarının salınımını azalttığı, P-selektin gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu bozduğu, endotel hücre aktivitesini sınırladığı, endotel fonksiyonlarını düzelttiği (İndüklenebilir nitrik oksid sentetaz/endotelyal yapısal nitrik oksit sentaz oranını azaltarak), doku faktörü ve plazminojen aktivatör inhibitör 1 ekspresyonunun körleştirilmesi ve protein C aktivasyonunun artırılmasıyla koagülasyonu modüle ettiği, antioksidan ve antiapoptotik özellikler gösterdiği, indüklenebilir, sıcak şok sitopreotektif protein, hem oksijenazı aktive ettiği

Statin kullanımı 9 çalışmadan Tseng ve ark, Randomize kontrollü çalışmalarında satatin kullanımının mortalitede iyimser bir azalma sağladığı görülmüş ( randomize olmasına rağmen, sayının az olması ve sepsis insidansı ve mortalite ile ilişkisini sık bir şekilde göstermediği gerçeğini vurgulamak gerekir) Bu çalışmaların ikisi hastane kalış süresinin kısa olduğu Birinde mortaliteyi azalttığı Bu çalışmaların büyük çoğunluğu faydalı olabileceğini belirtmiş fakat kesin bir sonuç çıkarmak zordur.

Beslenme Şiddetli Sepsis/Septik şok yüksek enerji tüketimi, katabolizma ve negatif nitrojen balansı Enteral ve parenteral beslenme tartışmalıdır Enteral beslenmeyi komplike eden dismotilite ve ileus tur. Yeni bir çalışma erken enteral beslenmenin morbiditeyi azaltabileceğini göstermiştir Yara iyileşmesi Konak immün fonksiyonu Nitrojen balansını düzelttiği ve intestinal mukozayı koruduğu Daha az infeksiyon Daha kısa süre hastane de kalış ile ilgili bulunmuştur Mortaliteyi etkilememiştir Marik PE,et al. Crit Care Med, 2001;2264

Koruma Derin ven trombozu Stres ülser profilaksisi Düşük doz anfraksiyone heparin veya düşük möleküler ağırlıklı heparin Antikoagülan için kontrendikasyon varsa Kompresyon çorabı yada Aralıklı kompresyon araçları Gastrointestinal sistem kanamasından korumak için Proton pompa inhibitörü veya H2 reseptör antagonisti

Paket uygulaması ile ilişkili çalışmalar (Barochia AV et al,Crit Care Med,2010;38:668-78) Rivers ve ark Trzeciak ve ark Kortgen ve ark Shapiro ve ark Micek ve ark Nguyen ve ark Jones ve ark El Solh ve rak Yılı 2001 2006 2007 2008 Plan Prospektif, randomize Tarihsel kontrol Alan Acil Acıl/YBÜ YBÜ Acil/YBÜ Protokole destek Evet Hayır Tedavi başlama zamanı 0-6 s Acilde 0-6s Protokol tedaviler Antibiyotik EGDT Steroid APC Düşük tidal volüm İnsülin Mortalitenin değerlendiği nokta Hastane 28.gün

Paket uygulaması ile ilişkili çalışmalar Diğer paket komponentlerinin uygulanmasında heterojenlik var (belirlenen zaman peryodu içinde antibiyotik kullanma, sıvı, vazopresör, inotrop, krotikosteroid, APC uygulaması, Paket uygulaması uyum ve yaşamda önemli düzelme Antibiyotik uygulama zamanında kısalma ve uyumlulukta maksimum sonuç fayda Antibiyotikler hariç, diğer komponentlerin etkinlikleri hala araştırılmaktadır Levi MM,et al. Crit Care Med 2010; 38:367–374) Barochia AV et al,Crit Care Med,21010;38:668-78 Gao et al.Crit Care Med,2005;9:764-70 Zambon M et al, Journal of Critical Care,2008;23:455–460 Cardoso T, et al. Critical Care 2010;13:R83 İspanya’da yapılan çok merkezli bir eğitim çalışması SSC de planlanan tanı, tanımlama ve tedavi konusunda eğitim Eğitim uyumun artması ve mortalitenin düşmesi ile ilişkili bulunmuştur Sepsis resüsitasyon paket uygulaması 1 yıl sonra baz değerlere dönmüş Ferrer R et al, JAMA;2008:299:2294

Şiddetli sepsiste tedavi: çok sayıda araştırma düzeyinde çalışma Bakteriyel modulatörler Antiendotoxin, BPI Antisitokinler IL-1ra, anti-TNF, sTNF-r Antiinflamatuvar ajanlar Glukokortikoidler, lökosit adezyon molekül inhibitörleri Hemostatik ajanlar Recombinant Human Activated Protein C, ATIII, TFPI, heparin Diğer iNOS inhibisyonu, antioksidanlar, thromboxane antagonistleri, bradykinin reseptor antagonistleri Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

Sepsis protokolü oluşturmak Protokolün uygulamasında kritik adımlar Yönetimin desteği alınmalı Bölümler arası ilişki değerlendirilmeli Amacın anlaşılması sağlanmalı ve geliştirilmeli Acil ve YBÜ arasında resmi interaktif ilişki sağlanmalı Bölümler arası ilişki sağlanmalı( Genel/iç hastalıkları ekibi) Birim politika liderini belirleyiniz Yaygın eğitim programı (birim-hastane-sistem) sağlayınız

Performansı geliştirme başarısı: Bölümler arası işbirliğine Disiplinlerin katılmasına Davranış değişikliğinin geliştirilmesine Klinikler arası uygulama farklılıklarının azalmasına Etkili tedavi sağlanmasına Mortalitenin azalması Kaynak tüketimini azalmasına Fiyatların azalmasına işaret eder

Protokolün uygulanması için erken tanı Mortaliteyi azaltmak için kritik öneme sahiptir Şiddetli sepsis taraması tüm hastanede yapılmalı ve YBÜ kabulü gecikmemeli YBÜ ekibi: Çok kez proğramın başlatıcısı ve önemli bir liderlik rolü oynar Ancak, şiddetli sepsiste başarı sağlamak için zemin Acil birim ve hastane katlarıdır

Sonuç olarak Ağır sepsiste tüm çabalara rağmen, mortalite ve morbidite hala kabul edilebilir düzeylerde değildir. Ağır sepsiste paket uygulamaları ile birlikte performans değerlendirmesi Bilgi toplama Bilgi analiz ve Eğitim Uygulama Performans değerlendirilmesi

Amerikan yanık derneğinin yanıklı hastada enfeksiyon ve sepsis tanımı SIRS tanımı yanıklı hastada uygulanabilir değil Sepsis İnfeksiyon için aşağıdaki tetikleyicilerden 3 veya daha fazlasının olması Ateş >39°C veya <36.5°C İlerleyici taşıkardi İlerleyici takipne Trombositopeni ( sadece başlangıç resüsitasyondan sonra 3 günde uygulanır) Hiperglisemi (diyabet olmayanlarda) 24 saatten daha uzun süre enteral beslenmede yetersizlik İlaveten aşağıdakilerden bri yada daha fazlası ile belirlenmiş enfeksiyon Kültür pozitif enfeksiyon Patolojik olarak belirlenmiş doku kaynağı Antimikrobiyallere cevap Şiddetli sepsis (yanıklı hastalarda uygulanmamaktadır) Septik şok ( Yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen persistan hipotansiyon ile sepsis)

Uygun olmayan tedavinin sonuçları Uygun olmayan antibiyotik tedavisi (UOAT)( sepsis başlangıcının ilk 24 saati içinde antibiyotik almamsı veya sorumlu etkenin in vitro dirençli olması) Başlangıçta uygun olmayan antibiyotik tedavisi alanlarda hastane mortalitesi daha yüksektir UOAT alanlarda hastanede ortalama kalış süresi daha uzun (11 gün uygun tedavi alanlarda 9 gün) Shorr AF et al.Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 1

Mikrobiyal mediatörler İnvaziv mikroorganizmalar PAMP (Patojen ile ilgili moleküler patern) salınımı LPS, Flagellin, lipoprotein, lipoteikoik asid, bakteriyel DNA DAMP (İnfeksiyon sonucu hasarlanan dokudan salınan hasar ile ilgili moleküler patern) High mobility group box1ve S100a proteinleri S.M. Opal/InternationalJournalofAntimicrobialAgents xxx (2010)

PAMPs and DAMPs ve insandaki reseptörleri Kaynak Tanıma şekli Bakteriyel PAMPs LPS Lipoteikoik asis Peptidoglikan Triasil lipopeptidler Diasil lipopeptidler Porinler, OMP’ler Flajellin Metilenmemiş CpG DNA Gram negatif patojen Gram pozitif patojen GNP/GPP Mycoplasma spp Neisseriae spp Hareketli flajellalı patojen Bakteri, bazı DNA viruslar CD14,MD-2/TLR4 CD14,TLR2/TLR-6 CD14,TLR2,NOD2,NOD1 TLR1/TLR2 TLR2/TLR6 TLR2 TLR5 TLR9 Viral PAMPs Viral genom viral dsRNA viral ssRNA virus ile eksprese edilen protein RNA virusları Çift iplikli RNA virusları Tek iplikli RNA virusları RNA ve DNA virusları RLH TLR3 TLR7/8 TLR-2, TLR-4 Fungal PAMPs Fosfolipomannan Mannan O-linked mannosil rezidüler β-glukanlar Candida albicabs Candida, Aspergillus spp C.albicans TLR4 TLR2/Dektin-1 DAMPS S100a proteinleri HMGB1 Sıcak şok proteinleri Fibrinojen, fibronektin Hylarunonan Hem Konak TLR4,RAGE TLR4,TLR2,RAGE S.M. Opal/InternationalJournalofAntimicrobialAgents xxx (2010)

Virulans genleri ve sepsis etkeni mikroorganizmalar Virulom antibiyotik direnç geni, virulans geni, patojenite adacığı, DNA tamir genleri, mutasyonel regülasyon Konağın antimikrobiyal savunma mekanizmmaları fonksiyon dışı kaldığı zaman, birlikte çalışır ve hastalığa neden olurlar S.M. Opal/InternationalJournalofAntimicrobialAgents xxx (2010)

Çoklu Organ yetmezliği İnfeksiyon İnflamatuvar cevap LPS Sitokinler İnflamasyon mediatörleri ↓Antioksidan defans ↑ ROS/RNS oluşumu NF-kB aktivasyonu Adezyon molekülü Sitokinler İnbalans SIRS/SEPSİS Oksidatif stres Hücre hasarı Vazomotor bozulma Miyokardiyal disfonksiyon Akut böbrek hasarı Diğer organlar Şok Çoklu Organ yetmezliği Von Dessauer B et al. Journal of Critical Care, 2010

Kortikosteroid alan ve almayan pediatrik şiddetli sepsisli hastalar KS alan ve KS almayan çocuklarda 28 günlük mortalite sırayla %15.1, %18.8 (istatistiksel fark anlamsız) Ortalama vazoaktif intropik gün 4.5’e karşın 4.3 gün (istatistiksel fark anlamsız) Ortalama ventilatör günü 8.3 güne karşın 7.7 gün (istatistiksel fark anlamsız) Sonuçta steriod alan ve almayan grupta benzer sonuç bulunmuşur Zimmerman JJ, et al. Pediatr Crit Care Med 2010 Vol. 11, No. 6

Uygun olmayan antibiyotik tedavisi Sepsisin başlangıcının ilk 24 saati içinde antibiyotik başlanılmaması veya Etkenin antibiyotiklere dirençli olması Ortalama yaş 59.3±16.3, APCHE II skoru 23.7±6.7, %55.1’i nozokomiyal infeksiyon En sık etken E.coli, Pseudomonas suşları %17.4 %31.3’ü uygun antibiyotik almamıştır Crit Care Med, 2011,39(1):1

Uygun olmayan antibiyotik tedavisi Uygun antibiyotik almayan grup Daha fazla nozokomiyal infeksiyon, altta yatan diyabet, kanser veya her ikisine sahip, kronik hemodiyaliz gereksinimi daha fazla, mekanik ventilasyon daha fazla Daha yüksek hastane mortalitesi Ayarlanmış ortalama hastanaede kalış süresi daha uzun (2 gün) Crit Care Med, 2011,39(1):1

Acile sepsis olarak kabul edilen hemodinamik olarak stabil hastaların progresyonu Acilde şok bulunmayan 472 hasta (sistolik KB’ı >90 mmHg veya <4mmol/L laktat) 84’ünde (%17.8) 72 saat içinde şok gelişmiştir Şoka erken ilerleme ile ilgili şartlar Daha ileri yaş, kadın hasta, hipertermi, anemi, komorbid akciğer hastalığı, vaskuler giriş araç infeksiyonu Şoka erken ilerleyen hastalarda 30 günlük mortalite daha yüksek (%13.1’e karşın %3.1 Glickman SW. Et all, Academic Emergency Medicine, 2010;17:383