IVF İçin Ovaryan Stimülasyonda GnRH Agonistleri mi, Antagonistleri mi? Agonist mi antagonist mi yerine belki de agonisterin yeri kaldı mı? Diye sormak gerek Çünkü antagonist sikluslarında agonist ile ovülasyon triggeri ivf’de bir devrim yarattı ve benzer gebelik oranları ile birlikte düşük yan etki ve hasta dostu tedavilerin olması antagonistleri bugün ön plana çıkardı Ancak günümüzde tedavilerin bireyselleştirilmesi popüler olduğuna göre herkese uyan tek bir tedavi protokolü de yok aslında. Ben de önümüzdeki 15 dakika da sizlere ivf hastalrınnda en uygun tedaviler antagonistler mi agonistler mi bu sorunun cevabını vermeye çalışacağım. Prof. Dr. Erbil DOĞAN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı

IVF’de Başarı Term doğumlar, sağlıklı bebekler Yan etkiler Komplikasyonlar (OHSS, çoğul gebelik) Maliyet Hasta dostu tedavi rejimi

IVF’de LH Supresyonu Prematür LH Surge / ovülasyon Siklus iptali Azalmış oosit eldesi Düşük fertilizasyon ve embryo kalitesi Düşük gebelik oranları LH supresyonu olmadan siklus iptali %20

IVF’de LH Supresyonu GnRH Analogları GnRH Agonistleri Doğal GnRH’ın sentetik formları GnRH Agonistleri 1984 Buserelin, Nafarelin, Triptorelin, leuprolide asetat GnRH Antagonistleri 1999 Cetrorelix, Ganirelix

GnRH Agonistleri

GnRH Antagonistleri

GnRH Agonist vs Antagonist

Antagonistlerin klinik kullanıma geçişi neden yavaş oldu? Antagonist ile deneyimi az işe yarayan bir protokol varsa niye değiştireyim? İlk çalışmalarda düşük gebelik oranları Endometrium üzerine olumsuz etkiler? Bazı endişeler E2 ‘de azalma Siklus programlamak zor (hafta sonları OPU) LH surge (daha sıkı takip) Kullanımı zor?

Antagonistler genellikle 2. tercih ilaçlar İlk 5 çalışmanın meta analizi: Agonist lehine %3.8 fark var , ancak anlamlı değil! Antagonistler genellikle 2. tercih ilaçlar Daha yaşlı, prognozu kötü olan, gebelik şansı az olan hastalarda tercih edilmekte.

Out of 151,000/cycles/y, 134,494 (89.1%) used GnRH agonist, %12 Out of 151,000/cycles/y, 134,494 (89.1%) used GnRH agonist, And 18,144 (12.0%) were reported using GnRH antagonists. %89 The survey includes reports from 273 centres worldwide performing 151,000 IVF cycles annually. Tur-Kaspa I, Fauser BC. The use of GnRH agonist in IVF protocols: a survey. In:www.ivf-worldwide.com.

GnRH Antagonist Siklus Oranı Siklus Sayısı İle Artar Siklus Miktarı GnRH-agonist (uzun protokol) GnRH-antagonist P<0.0001 50 42 40 35 32 29 26 23 48 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Siklus Sayısı Griesinger G, Felberbaum R, Diedrich K. Human Reprod. 2005; 15:2372-2375.

GnRH Agonist: long protokol en iyi protokol ANTAGONİSTLERLE YAPILAN KARŞILAŞTIRMALARI LONG PROTOKOL İLE YAPILMIŞ OLANLARLA YAPMAK GEREKİR. Mahehwari 2011 cohrane; 29 çalışma 17’si long vs short protokol karşılaştırıyor Canlı doğum oranı 3 çalışmada verilmiş fark yk görünüyor Long protokolde short protokole göre %50 klinik gebelik daha yüksek (OR:1.5) ve daha fazla oosit elde ediliyor ancak long protokolde daha fazla gnd gerekir Long protokol ileshort protokol karşılaştırması dışında diğer karşılaştırmlarda power analizine göre yetrli hasta yok

GnRH Antagonist: En iyi protokol? Sabit (Fixed) Gonadotropinin 6. günü Esnek (Flexible) Öncü folikül 12-14mm Tek doz 3mg gnd 7 günü OCP ile birlikte Gnd öncesi 2-5 gün ara 20 den fazla antagnist protokolü var

Gonadotropin kullanımı 4 RKÇ:476 hasta Gebelik oranları FARK YOK OR: 0.7,%95CI (0.45-1.1) Gebelik oranlarında fark yok ancak trend biriaz fixed protokol yönüne doğru özellikle 8. günden sornaki geciken başlangıçlarda Gonadotropin kullanımı ve antagonist kullanımı flexible protokolde daha az Gonadotropin kullanımı Flexible daha az OR:-1.2, %95CI (-1.26 vs -1.15) OR: 95.5IU 95%CI (74.8 – 116.1)

Fixed (6.gün) (72) Flexible (fol>12mm) (68) p LH artışı (%) %15.1 %11 NS hCG günü LH 3.7 2.4 .03 Antagonist süresi 5.7 7.8 .001 Stimülasyon süresi 9.7 9.9 2PN oosit 5.5 6.6 .04 OPR/cycle %24.7 %23.3 Flexible da folikül >12mm; lh>10; e2>150 ise başlanmış 3. günden itibaren Lh artışları benzer (lh>10) , lh surge yok (LH>10) ve P>1.6ng/ml), Antagonist flexible da daha çok kullanılıyor 2pn oosit flexible da biraz daha fazla LONG AGONİST PROTOKOLÜ İLE FİXED VEYA FLEXİBLE ANTAGONİST PROTOKOLLERİNİ KARŞILAŞTIRMAK BİZE EN DOĞRU SONUÇLARI VERECEKTİR

IVF’de Agonist vs Antagonist Agonistler için doz belirleme çalışması çok az ve çoğu IVF için ruhsatlı değil

Antagonist Protokolleri İDEAL? Yaklaşık 20 farklı antagonist protolokü kullanılmıştır. Henüz ideal antagonist protokolü tanımlanmadı.

AGONİST FSH suprese Uzun GnRH Agonist protokolü sonrası senkronize foliküler gelişme

ANTAGONİST FSH artışı Sabit protokolde 6. gün başlanılan GnRH Antagonist protokolünde asenkronize foliküler gelişme (oral kontraseptif kullanılmıyorsa)

GnRH Agonist uzun protokol GnRH Antagonist 6. Gün sabit protokol

GnRH Antagonist 6. Gün sabit protokol GnRH Antagonist FSH OCP sonrası 2. günde başlanır GnRH Antagonist 6. Gün sabit protokol FSH OCP sonrası 5. günde başlanır

6 RKÇ, 2 retrospektif KLİNİK GEBELİK FARK YOK

Fark yok Fark yok

BENZER GEBELİK ORANLARI! 7-10.SİKLUSLARDA ANTAGONİST DAHA BAŞARILI BENZER GEBELİK ORANLARI!

Agonist daha iyi Fark YOK IVF’de GnRH Antagonistleri vs GnRH Agonistleri : İki Meta-analiz (2006) Agonist daha iyi Fark YOK To be formatted as in sample slides Kolibianakis et al. Human Reprod Update. 2006;12:651-671. Al-Inany et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001750.

GnRH Agonistleri vs GnRH Antagonistleri karşılaştıran Meta-Analizler Canlı Doğum Olasılığı NNT:20 20 X 21 gün fazla enjeksiyon =420 gün (bir ekstra gebelik için gerekli ek tedavi süresi) 1Kolibianakis et al. Human Reprod Update. 2006;12:651-671. 2Al-Inany et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD001750.

22 RKÇ; 3176 hasta GnRH Agonist vs Antagonist OR, 0.86; (95% CI, 0.72 to 1.02; P = 0.085) Canlı doğum oranında azalma GnRH antagonisti ile –2.7% (95% CI, –5.7 ile +0.4; P = 0.087) FARK YOK (Power analizi:Bazal gebelik oranı %25 olarak kabul edildiğinde, %5 klinik gebelik oranındaki farkı tespit etmek için 2504 hasta gerekir.)

Çalışmaya alınan popülasyon (PCOS; poor responder, vs) FARK YOK

Gonadotropin Tipi (Recombinant, üriner, kombine) FARK YOK

Kullanılan GnRH analog protokolü (kısa, uzun ); GnRH agonist tipi (buserelin, triptorelin, leuprolide) FARK YOK

GnRH Antagonist Protokolü (esnek, sabit) veya tipi (Ganirelix, Cetrorelix) FARK YOK

Antagonistte daha kısa İKİNCİL SONUÇLAR: Agonist vs Antagonist FARK (WMD) Analog tedavi süresi: Antagonistte daha kısa –19.48 gün, ( 95% CI, –21.05 –17.91). FSH gereksinimi: Fark yok –3.04 ampul ( 95% CI, –6.27 +0.19). FSH stimülasyon süresi: –1.13 gün; (95% CI, –1.83 –0.44 ) Oosit sayısı: Antagonistte daha az –1.19 oosit ; (95% CI, –1.82 –0.56) OHSS: OR: 0.46; ( 95% CI, 0.26 -0.82; P = 0.01) LH artışı/ surge : Antagonistte daha sık LH artışı: OR 8.27 ( 95% CI, 3.82 - 17.90; P < 0.001), LH surge: OR :4.05 ( 95% CI, 1.53 -10.72; P = 0.005)

Fark yok Fark yok Agonist daha iyi Antagonist daha iyi 45 RKÇ; 7511 hasta Fark yok Fark yok 14 ÇALIŞMADA OKP KULLNILMIŞ 24 ÇALIŞMA CETRORELİX ,14 GANİRELİX 3 ÇALIŞMA SİNGLE LONG ACTİNG; DİĞERLERİ FİXED VE FLEXİBLE Agonist daha iyi Antagonist daha iyi

GnRH Agonist vs GnRH Antagonist Meta-analizi Al-İnany 2011

OHSS Antagonist ile %60 azalma ARR: %4 NNH: 25 PCOS hariç: ARR:2 Siklus iptali veya Coasting olasılığı antagonist ile %53 daha az

PCOS

Flexible Antagonist vs Long Agonist in PCOS Olgu sayısı gebelik farkını görmek için yetrli değil ancak en fazla vakalı karşılaştırmalı çalışma Devam eden gebelik oranları benzer orta şiddetli ohss flexible antagonisste daha az

9rkç 966 kadın

Devam eden gebelik oranları 9 RKÇ 588 Gnrh long agonist vs 554 GnRH Antagonist FARK YOK Devam eden gebelik oranları Antagonist daha iyi Ciddi OHSS OR:1.56 (CI:0.29-8.51 %95)

POOR RESPONDER HASTALAR

GnRH Antagonist vs GnRH Agonist (long and Flare up protocols) 6RKÇ Franco Jr

14RKÇ; 1127 hasta Matür oosit Klinik gebelik FARK YOK FARK YOK Danhua pu et alBenzer oosit ve gebelik oranları Siklus iptalleri arasında fark yok Antagonistte stimülasyon süresi daha kısa Pandian 2010 cochrane poor responder da antagonistte long agoniste göre daha az oosit eldesi var FARK YOK

Siklus iptali FARK YOK Stimülasyon süresi Antagonistte daha kısa

Marci aynı hastalar

Orvieto R et al; F&S2008

Devam eden gebelik oranı FARK YOK Oosit sayısı FARK YOK 8 rkç 1024 oosit donorü Hepsind hcg kullanılmış sadece son çalışmada antagonist grubunun bir kısım hastasında gnrh a trigger yapılmış Meta-analysis of these studies showed no significant difference in ongoing pregnancy rate between the GnRH agonists and antagonists (risk ratio [RR] 1.15, 95% confidence interval [CI] 0.97 to 1.36). The duration of stimulation was significantly lower with the GnRH antagonist protocol (weighed mean difference [WMD] 0.90 days, 95% CI 1.61 to 0.20). No significant differences were observed in the number of oocytes retrieved (WMD 0.60, 95% CI 2.26 to .1.07), gonadotropin consumption (WMD 264 IU, 95% CI 682 to .154), or OHSS incidence (RR 0.62, 95% CI 0.18 to 2.15). Devam eden gebelik oranı FARK YOK

Optimum GnRH Antagonist Protokolü Siklus programlama (OCP kullanımı) FSH başlangıç dozu Basal hormonal değerlendirme Antagonist başlama zamanı Antagonist başlangıcında FSH dozunu arttırma veya LH eklemek Hcg uygulama kriterlerinin net olması Son oosit matürasyonu için hcg vs GnRHa 2006’dan 2011’e fark niye kapandı: Luteal support estradiol

Hasta başına devam eden gebelik oranı 4 çalışma; 847 hasta Hasta başına devam eden gebelik oranı OR: 0.74, 95% CI: 0.53 - 1.03 Ocp foliküler senkronizasyon ve siklus programlamak için sıkça kullanılıyor ANTAGONİST SİKLUSLARINDA OCP KULLANANLAR İLE KULLANMAYANLAR ARASINDA DEVAM EDEN GEBELİK ORANLARINDA FARK YOK Fertil Steril 2008;90:1055–63.

Gonadotropin süresi OCP’de daha uzun Gonadotropin dozu OCP’de daha çok WMD: +1.41 gün, 95% CI: +1.13 +1.68 (WMD: +542 IU, 95% CI: +127 +956) Gonadotropin süresi OCP’de daha uzun Gonadotropin dozu OCP’de daha çok Oosit sayısı Fark yok WMD: +1.63 COCs, 95% CI: -0.34 +3.61, p=.11 Fertil Steril 2008;90:1055–63.

6 RKÇ; 1.343 hasta Fertil Steril 2010;94:2382–4. Devam eden gebelik 2-5 günlük wash-out süresi yetrli olmayabilir Gestagen LH’ı çok suprese ediyor olabilir veya endometrial reseptiviteyi bozabilir RR: 0.80, 95% CI: 0.66–0.97; rate difference: -5% OCP+ GnRH Antagonist ile daha düşük gebelik oranları NNH: 20 hasta (OCP kullanan her 20 hastada bir gebelik daha az olur)

benzer canlı doğum oranları Fertil Steril 2011; 590 OCP+GnRH Ant Long GnRHa Garcia velasco 5 gün wash out süresi olursa agonistle benzer canlı doğum oranları OK kullanımı da 12-16 gün ideal gibi görünüyor Sample size yetrli değil 377 hasta olması gerekir OCP sonrası en az 5 gün wash out süresi olursa long agonist protokolü ile benzer canlı doğum oranları

Cetrorelix with Pretreated OC vs. GnRH Agonist OCP+Cetrorelix (n=91) % Buserelin P Klinik Gebelik 20.9 24.2 0.72 Devam eden gebelik 18.7 22 0.71 İmplantasyon 14.3 17.3 0.55 Canlı doğum oranı 1 Huirne J.A. et al. Hum Reprod 2006

Mild Ovaryan Stimulation with GnRH Antagonists Lancet 2007 Antagonist + SET Long Agonist + DET

Mild Ovaryan Stimulation with GnRH Antagonists Lancet 2007 Tedaviyi terk etme oranı mild tedavi grubunda anlamlı olarak daha az OR:0.53 95%CI 0.28-0.98) p=0.04 Cumulative live birth rates %43.4 & %44.7 Drop-out rate /cycle Standart Agonist Mild Antagonist

Mild Ovaryan Stimulation with GnRH Antagonists Lancet 2007 Toplam tedavi maliyeti antagonist ile daha düşük Depresyon , anksiyete, fiziksel rahatsızlık ve uyku kalitesi skorları arasında anlamlı bir fark yok Depreson ve anksiyete skorları benzer

hCG Zamanlaması Hcg zamanlaması ve kriterleri de agonist ve antagonistlerin başarısında kritik önemi olabilir ancak geçtiğimiz ay yayınalana bir meta analizde hcg gününü 1-2 gün geciktirmenin e2 P ve oosit sayısını artırdığı ama gebelikler üzerine bir etkisi olamdığını göstermiş (FERTİLİZASYON ORANLARI geç hcg grubunda daha yüksek) Bu konuda farklı görüşler de var ancak…..

Standart Antagonist Protokolünde Modifikasyonlar Çalışma Kanıt Başlangıç dozunu arttır 2RKÇ Gerekli değil LH desteği 5RKÇ+ meta analiz Antagoniste başlarken gonadotropini arttırmak 1RKÇ Flexible protokol 4RKÇ Fixed protokolde daha fazla gebelik OCP ön-tedavisi Siklus programlamada faydalı HCG yerine GnRH Agonisti 3RKÇ Modifiye luteal faz desteği ile benzer gebelik oranları Luteal destek 3 gözlemsel çalışma Gerekli Foliküler fazın uzatılması Gebelik oranını etkilemez Lh eklenenlerde daha yüksek e2 ve daha çok sayıda m2 oosit ancak gebelik ve implantasyon oranları benzer Tarlatzis et al. Hum Reprod Update 2006

Önerilen GnRH Antagonist Protokolü Siklusun 2. günü Tsv USG + gerekirse hormon profili Siklusun 2-3 günü Gonadotropin 150-200 IU Stimülasyonun 5-6.günü Günlük Antagonist başlanır Monitörizasyon: USG (+gerekirse hormon) Gonadotropin doz ayarlaması 15-19mm 3 folikül Oocyte pick-up evet Antagonist ile hCG arasındaki süre 30 saati geçmesin hCG 5000 – 10.000 IU 36 saat Normal ivf hastası Over başına 5-9 folikül Yaş<35 PCOS yok Önceden poor response yok Endometriosis yok hayır Tedavi süresi hasta ile konsültasyon sonrası klinik karara göre yapılır (genellikle 2 USG) Devroey P. Et al. Hum Reprod 2009

Al-Inany Meta-analizi 2011 Devam eden gebelik oranı Canlı Doğum GnRH Agonist daha iyi Son çalışmalar antagonist lehine görülüyor ancak Agonistleri savunanlar da azınlıkta değil Tedavi kalitesi kötü olan yani gebelik oranları çok düşük olan çalışmalar analizden çıkarılıp yeniden analiz yapıldığında uzun agonist protokolü kullanan hastalarda LBR ve OPR oranları daha iyi Iyi tasarlanmış bir RKÇ’yq hala ihtiyaç var GnRH Agonist daha iyi

Antagonist sikluslarında en iyi gebelik oranı e2/folikül oranı <100 olanlarda GnRH Antagonist sikluslarında hCG zamanlaması gebelik için kritik olabilir

SONUÇ-1 Her iki analog da IVF’de aynı etkinliktedir Antagonistlerin güvenlik profili daha iyidir Şiddetli OHSS azalır (Agonist trigger) Antagonistler hasta dostu tedavidir Stimülasyon süresi ve enjeksiyon sayısı daha az Canlı doğum oranları arasında fark yoktur

Sonuç-2 PCOS’da tercih edilecek ajan GnRH Antagonistleridir (GnRHa trigger) IVF’de tedaviler bireyselleştirilmeli ve herkese uyan tek bir tedavi protokolü yok.

DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER