Dr.İbrahim Berber International Hospital Genel Cerrahi ve Organ Nakli PANKREAS NAKLİ Dr.İbrahim Berber International Hospital Genel Cerrahi ve Organ Nakli

Diyabetes Mellitus; The International Diabetes Federation Uluslararası Diyabet Federasyonu verilerine göre dünyada 285 milyon diyabetik insan var, yirmi yıl içinde bu rakam 438 milyon olacak. Her yıl yaklaşık 7 milyon artış öngörülüyor.

Diabetes Mellitus; Türk Diyabet Cemiyeti Ülkemizde ~ 6,5-7 milyon (%9,2; heryıl %0,35 artıyor)‏ Diyabet küresel ölümlerin 4. önemli nedeni Tüm diyabetik kişilerin yaklaşık %50'si durumlarının farkında değil. Diyabetik vakaların %90-95'i Tip 2 diyabet

Diabetes Mellitus U.S.A da 18 milyon hastanın problemi 174 milyar $ dan fazla yıllık maliyet Şu an son dönem böbrek yetmezliğinin %40, 2030 yılında %60 nedeni olacak. ML Mai et al;The long-term management of pancreas transplantation.Transplantation 2006;82(8):991-1003 American Diabetes Association; Economic costs of diabetes in the U.S. In 2007. Diabetes Care 2008;31(3):596-615

Diabetes Mellitus Tedavisi İnsülin Pankreas transplantasyonu önemli tedaviler

Pankreas Transplantasyonu Solid organ Adacık hücre- Makroenkapsülasyon Kök hücre Morath C, et al. Simultaneous pancreas-kidney transplantation in type diabetes. Clin Transplant 2009;23(21):115-120. Vardanyan M, et al. Pancreas vs. islet transplantation: a call on the future. Curr Opin Organ Transplant 2010;15:124-130.

yeni immünsupressifler İlk nakil 1966  Kelly WD ve ark. (SPK, Minnesota)‏ 1978’e kadar greft-hasta survisi düşük (1. yıl %25)‏ Başarı  yeni immünsupressifler Siklosporin (çıkış 1979-FDA onayı 1983) Anti-Thc. Ak Takrolimus 1994 Mikofenolat mofetil 1995 Yeni cerrahi teknikler Organ prezervasyonu (Wisconsin sol.1987)‏ Rejeksiyon tanı-tedavisindeki gelişmeler Burke et al. Transplantation 2004.

International Pancreas Transplant Registry’nin 2008 yılı verilerine göre, 22000’i ABD’de, 8000’i ABD dışı merkezlerde toplam 30000 pankreas tx. Ortalama 1900 vaka/yıl

Türkiye'de Pankreas Nakli

Pankreas tx Amaçları: - İnsülinsizlik - Normoglisemiyi sağlamak, - Glukoza normal insülin cevabı - Hipoglisemiyi önlemek - Komplikasyon ilerlemesini engellemek, - Hayat kalitesini arttırmak Becker BN, et al. J Am Soc Nephrol 2001. White SA, et al. Lancet 2009;373:1808-17

Pankreas Naklinin Getirileri Yan Etkileri Eksojen insülinsiz glisemi kontrolü , Nöropati, Nefropati , Retinopati, Vaskülopati de düzelme, Operasyon morbidite ve mortalitesi İmmünosupresyonun yan etkileri

Pankreas Transplantasyonu Tipleri 1. Simültane Pankreas-Böbrek Transplantasyonu (SPK)‏ en sık;%73 2. Böbrek Transplantasyonu sonrası Pankreas Transplantasyonu (PAK)‏;%19 3. Yalnız Pankreas Transplantasyonu (PTA)‏;%9 + Clin Transpl 2008:45-56. (IPTR)

Pankreas tx için uygun hasta Tip 1 DM < 55 yaş SDBY, retinopati, nöropati BMI < 32 kg/m2 Brittle diyabet Hipoglisemiyi algılayamama Total pankreatektomi-benign(kr.pankreatit) Ameliyat için uygun hasta Becker BN, et al. J Am Soc Nephrol 2001 White SA, et al. Lancet 2009;373:1808-17

Pankreas Tx adayları dışlama kriterleri Tip 2 DM ? Yetersiz kardiyak rezerv- Düzeltilemeyecek KAH, EF < % 50, Yakın zamanda geçirilmiş Mİ Psikiyatrik hast., ilaç-sigara-alkol bağımlılığı Aktif enfeksiyon-kanser > 60 yaş Morbid obezite Akciğer hastalığı Takip programına uyumsuzluk Hakim NS, et al. Exp Clin Transplant 2003.

Gruessner AC, Sutherland DE Gruessner AC, Sutherland DE. Pancreas transplant outcomes for United States (US) and non-US cases as reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR) as of June 2004. Clin Transplant 2005; 19: 433–55. IPTR verilerine göre Haziran 2004'e kadar yapılan 23000 pankreas transplantasyonun % 7,7'si Tip 2 diyabet nedeniyle yapılmış.

DS Nath. Outcomes of pancreas transplants for patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Trans. 2005 .19.6.792 1994-2002 arası 17 hasta Tip II DM Hastaların çoğunda retinopati(%94), nefropati (%65) ve nöropati (%76) komplikasyonları vardı. Ortalama takip 4,3 yıl ve yaşayanların oranı %71 16 (%94) öglisemik Uzun dönem takip sonuçları Tip 1 diyabetik hastalar ile benzer

135 Hasta: Tip 1 ve Tip 2 IDDM (%28) Light JA, Barhyte DY. Simultaneous pancreas-kidney transplants in type I and type II diabetic patients with end-stage renal disease: similar 10-year outcomes. Transplant Proc 2005;37(2):1283-1284 Tip 1 (5-10 yıl) Tip 2 (5-10 yıl) Pankreas survi 71% - 49% 67% - 56% Böbrek survi 77% - 50% 72% - 56% Hasta survi 85% - 63% 73% - 70% 135 Hasta: Tip 1 ve Tip 2 IDDM (%28) Ortalama takip süresi 100 aydan fazla SPK transplantasyonu, Tip 1 ve Tip 2 diyabetik hastalardaki sonuçları benzer

Tip 2 Diyabetik Hastada Pankreas Tx Kriterleri - C-peptid seviyesi<1,8ng/ml olan DM+SDBY hastasına sadece böbrek nakli yerine SPK daha uygun - BMI<32 kg/m2 olan - Minimal kardiyovasküler komorbidite (sigara içmeyen, amputasyon geçirmemiş olan, ekokardiografide kalp duvar hareketlerinin normal olması) - İnsülin rezistansının düşük olması (insülin ihtiyacı < 1 U/kg/gün) son 5 yıl Sener A, et al. Is there a role for pancreas transplantation in type 2 diabetes mellitus? Tarnsplantation 2010;90(2):121-123

Pankreas Donör Kaynakları 1. Kadavra donör; - Heart-beating: %95 - Non-heart-beating: Seçilmiş vakalar 2. Canlı donör; %0,5 White SA, et al. Pancreas transplantation. Lancet 2009;373:1808-17

Fernandez LA,et al. Simultaneous pancreas-kidney transplantation from donation after cardiac death: successful long-term outcomes. Ann Surg. 2005 Nov;242(5):716-23 1993-2003 arası 576 SPK hastasının 37 sinin grefti kardiak ölüm sonrası alınmış 1 ve 5 yıllık graft yaşam oranları diğerleri ile benzer.

Donör değerlendirmesi kadavra donör: nondiabetik, normoglisemik olmalı < 55 yaş, (ideal 10-40), hemodinamisi stabil, obez olmayan (BMI < 30 kg/m2)‏; BMI>35 kg/m2 kullanılmaz Deneyimli transplant cerrahı tarafından gözlenen organ perfüzyon ve kalitesi (pankrasın ve damarların gross görüntüsü) önemli  Çıkarılan organ için soğuk iskemi zamanı < 24 saat olmalı (Wisconsin sol içinde)‏ Wullstein C, et al. Transplant Proc. 2005

Pankreas Donör Kriterleri - Kilo; Küçük donor (25-50 kg); bir yıllık greft survi düşük (%72), greft tromboz oranı yüksek (%18) - Yaş; 55 yaş üstü donör nadir kullanılır - Hiperglisemi; organ alımı esnasında sıktır fakat donör olmak için kontrendikasyon değildir. Uzun dönemde greft kaybı için minor risk faktörüdür. - Hiperamilazemi; tükrük orijinli olabilir pankreatit ve travma yoksa kontrendikasyon değildir. White SA, et al. Pancreas transplantation Lancet 2009;373:1808-17

Pankreas Donör Kriterleri BMI; >35 kg/m2 kullanılmaz <30 kg/m2 kullanılır >30 kg/m2 ve 50 yaş üstü donör adacık hücre donörü olarak kulanılır. - Pankreasın belirgin yağ infiltrasyonu transplantasyonu için risk faktörüdür. - Sklerotik, kalsifik veya belirgin renk değişikliği olan pankreas kullanılmaz. White SA, et al. Pancreas transplantation. Lancet 2009;373:1808-17

Teknik Verici : kadavra, daha az canlıdan hemipankreatektomi Venöz drenaj : sistemik veya portal Ekzokrin drenaj: mesane veya enterik

Pankreatikoduodenal Allograft

Mesane drenajı; SPK %85 1995- %20 2005 -IPTR günümüzde daha çok PTA'da kullanılır. Avantaj: Anastomoz kaçağı daha az (%14)-daha güvenli Rejeksiyon daha erken saptanır (idrar amilazı)‏ Grefte sistoskopik biyopsi imkanı sağlar Dezavantaj: İdrarın pankreas reflüsü, pankreatit riski (%11-50) bikarbonat kaybı  dehidratasyon ve asidozis , bikarbonat repl.bikarbonat: 22-24 mEq/L Sıvı kaybı  dehidratasyon Enfeksiyon (%10), hematüri(%16), kimyasal sistit Uretra sitriktürü (%3), mesane taşı oluşumu ve balanitis Boggi U, et al. Surgical techniques for pancreas transplantation. Curr Opin Organ transplant 2010;15:102-111.

Enterik drenaj (1999-2003 arası vakaların %79’u-IPTR) Avantaj: Fizyolojik bikarbonat kaybı-asidoz yok Optimal yaşam kalitesi Dezavantaj: rejeksiyon geç saptanır İntestinal kanama;erken, geç Anastomoz kaçağı enterik obstruksiyon ve enfeksiyon riski 1 yıllık greft survisi mesaneye göre daha az Boggi U, et al. Surgical techniques for pancreas transplantation. Curr Opin Organ transplant 2010;15:102-111.

Monroy-Quadras M.et al. Bladder vs enteric drainage in simultaneous pancreas-kidney transplantation. NDT. 2006 Feb ;21(2):483-7. 1998-2004 arası 53 SPK hastası 23 enterik 30 mesane drenajı Mesane grubunda ürolojik komplikasyon,asidozis ve dehidratasyon hafifçe artmış bulunmuş. Enterik drenaj lehine sonuç.

Portal Drenaj Fizyolojiktir. KC glukoz kullanımı ve insülin rezistansı üzerine olumlu etkileri vardır. İnsülinin %50'si ilk geçişte metabolize olur Hiperinsülinemiyi önler . Transplant Proc 2002;34:1899-1900. Hayvan deneyleri: İmmünolojik avantajı olabilir. Klinik çalışmalar: Bir kısmı olabilir, bir kısmı fark yok. Curr Opin Organ Transplant 2010;15:102-111.

Portal Drenaj / Sistemik Drenaj ? Sistemik drenajın hiperinsülinemi nedeniyle oluşan solid bir yanetkisi gösterilememiştir. Ayrıca portal drenajın gösterilebilmiş bir yaşam süresi avantajı da yoktur. Hepatik ve periferik insilün sensitivitesi benzerdir LDL, VLDL, HDL, kolesterol, trigliserid, açlık glukoz, C- peptid, apolipoprotein B kan düzeylerini ile ilgili değişik sonuçlar Çoğu metabolik paremetrelerde mevcut bulgulara göre SVD ile PVD arasında major bir fark yoktur. Petruzzo P, et al. Clin Transplant 2000;14:287 Stratta RJ, et al. Ann Surg 2001;233:740 Petruzzo P, et al. Transplantation 2004;77:1875-1879. Boggi U, et al. Curr Opin Organ transplant 2010;15:102-111.

Mesane Drenajın Enterik Drenaja Çevrilmesi 5 yıl içinde %24 mesane drenajı enterik drenaja çevrilmesi gerekilir. Erkeklerde muhtemelen mesane basıncı yüksek olmasına bağlı olarak enterik konversiyon daha yüksek oranda gerekli olur (E:%24,K:%16) Enterik konversiyon genellikle güvenlidir, fakat %25 hastada komplikasyon gelişir. Greft ve hasta kaybı riski vardır.

Mesane Drenajın Enterik Drenaja Çevrilmesi Enterik konversiyon endikasyonları; Metabolik asidoz (%33) Rekurren üriner infeksiyon (%20) Reflü pankreatit (19%) Persistan hematuri (15%) Üretrit (6%) Anastomoz kaçağı (4%) Duodenal perforasyon (4%) Rekurren üriner kaçak

İmmunsupresyon 4’lü immunsupresyon * mono veya poliklonal anti T hc. Antikoru (%80) Thymoglobulin(%44), OKT3, daclizumab, basiliximab, alemtuzumab * calcineurin inhibitörü Cyc A, tacrolimus, rapamisin * antimetabolit mikofenolat mofetil, azotiopurin * Steroid Gruessner AC, et al. Clin Transplant. 2005

Heilman RL, et al. Immunosuppression in simultaneous pancreas-kidney transplantation: progress to date. Drugs. 2010 May 7;70(7):793-804.

Metabolik sonuçlar Başarılı tx = insülinsiz yaşam, normal glukoz, normal-normale yakın HbA1c Hipoglisemiye glukagon cevabında düzelme OGTT, İVGTT ile normal insülin cevabı

Greft Survi* (* İnsülin tedavisine ihtiyaç olmaması, normal açlık kan şekeri, Normal/hafif artmış HbA1C) 1Yıl 3yıl SPK 82% 79% PAK 71% 64% PTA 62% 52%

Graft kaybı nedenleri 1980'e kadar %25'i, 2004-2008 arası vakaların %7- 9 cerrahi komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmiş. Akut dönemSaat-günler içinde tromboz (en sık neden;%3-10)‏ Anastomoz kaçağı (%0,5) Kanama (%0,3),relaparotominin en sık nedenidir. enfeksiyon(derin enf., viral (CMV)) Rejeksiyon(alloimmunite ve otoimmunite) Pankreatit (insidansını belirlemek zor) Tanı: Dopler USG, BT, KŞ yükselmesi, idrar amilazı Proflaksi: heparin, aspirin, antibiyotik Günler  yıllar sonra; İmmünojenik rejeksiyon 10 yıl sonra greft kaybının en önemli nedeni (%53) alıcının ölmesi, %33 kronik rejeksiyon Troppmann C. Complications after pancreas transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2010;15:112-118.

Rejeksiyon erken tanısı önemli tek başına pankreas rejeksiyonu %15’den az Serum kreatinin artışı böbrek+pankreas rejeksiyonu prediktörü Mesane drenajlılarda İdrar amilazında Serum amilazında Serum glukozunda Enterik drenejda  serum lipaz ( glukozdan daha duyarlıdır.)‏ Doppler USG- pankreas bx !....

Pankreas alıcılarında hiperglisemi Tip I Diyabet Nüksü Rejeksiyon Tip II Diyabet Gelişimi

Pankreas Alıcılarında Mortalite Sebepleri %33 Kardiovaskuler %21 Enfeksiyon * %7 Serebrovaskuler Ojo AO, et al. Transplantation 2001; 71: 82 (USA Renal Data System 1987-1996)‏ * Sadece böbrek alıcısı olan diabetiklere göre artmış

Demartines N. An Evidence-Based Analysis of Simultaneous Pancreas-Kidney and Pancreas Transplantation Alone. AJT 2005;5:2688-97. 2481 yazı taranmış,102 yazı analiz edilmiş. 1. General comment   1.1 Pancreas transplantation currently offers excellent long-term graft function and patient survival rates. 2. Recommendation Grade A   2.1 The choice of an effective immunosuppression regimen is key for success. It should include induction therapy, calcineurin inhibitors, MMF or derivate, and steroids.

Demartines N. An Evidence-Based Analysis of Simultaneous Pancreas-Kidney and Pancreas Transplantation Alone. AJT 2005;5:2688-97. 3. Recommendation grade B   3.1 Enteric exocrine is superior to bladder drainage. 4. Recommendation grade C   4.1 Portal venous drainage might be superior, although insufficient evidence is currently available.  4.2 SPK transplantation is highly cost-effective.   4.3 Pancreas transplantation alone is an emerging therapy with promise in control of several diabetic complications A RCT should specify its real value.

Tek başına pankreas nakli ?... Diabetik renal lezyonların geri dönüşü için 5 yıllık öglisemik süre. İmmünosupresif nefrotoksisitesi Randomize kontrollü çalışma eksikliği Tx Öncesi Böbrek Fonksiyonu (CrCL>70ml/dK) Genzini T, et al.Transplant Proc. 2006 ;38(6):1939-40

Tek başına pankreas nakli adayları Sık, akut ve ciddi metabolik komplikasyonlar (hipoglisemi,belirgin hiperglisemi, ketoacidosis)‏ Eksojen insülin tedavisi ile başaçıkılamayan emosyonel ve klinik problemler İnsülin tedavisinin akut komplikasyonları önlemedeki yetersizliği. Robertson RP,et al . Diabetes Care 2000;23:112–116. Robertson RP. N Engl J Med 2004;350:694–705.

En iyi sonuçlar en ideal şartlarda alınır Daha fazla kadavra, Daha fazla merkez Daha tecrübeli ekipler Daha iyi-az yan etkili immünsupresyon  Bizlerin başarısını ve hastaların umutları artıracaktır