İntraoperatif Radyoterapi Intraoperative Radiotherapy with Electrons (ELIOT) Doç.Dr.Murat Kemal ATAHAN İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi 10 Ekim 2013 İZMİR

Birçok randomize çalışma göstermiştir ki meme koruyucu kanser cerrahisi’nde lokal nükslerin %90’dan fazlası orijinal tümör yatağından gelişmektedir. Patolojik spesimenlerde %63 okkult kanser bulunmasına rağmen lokal nüksler orijinal tümör yatağından gelişmektedir. Vaidya JS,et al.,.Lancet. 2010 Jul 10;376(9735):91-102. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60837-9. King, TA, et al.,. American Journal of Surgery. 180: 299-304; 2000

Bundan yola çıkarak daha hızlandırılmış ve daha tümör yatak hedefli radyoterapi yapma fikri gelişmiştir.

Tüm meme ışınlamasında hasta günlük 1 Tüm meme ışınlamasında hasta günlük 1.8-2 Gy doz ile toplam 45-50 Gy 5-6 hafta ve ardından 10-16 Gy boost 1-2 hafta boyunca almaktadır

Erken evre meme kanserinde T1-2 N0 hastalarda IORT ortalama 4 yıllık takiplerde tüm meme ışınlaması ile benzer şekilde düşük lokal rekürrens ve % 98’den fazla lokal hastalık kontrolu sağlamıştır.

IORT Kısalmış tedavi süresi Hedef içinde olmayan doku ve organlara düşük radyasyon dozu (kalp,akciğer, özefagus) Cerrahi ve radyoterapinin tek seansta bitmesi böylece RT merkezinden uzakta yaşayanlar için avantaj antrasiklin gibi KT rejimleri alan hastalarda gecikme olmaması Onkoplastik cerrahinin etkin uygulanabilmesi

HASTA SEÇİMİ Hangi grup hastalarda kullanılmalı? American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Groupe Européen de Curiethérapie–European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC–ESTRO) Smith DB, Arthur DW, Buchholz TA, et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74: 987e1001 Polgar C, Van Limbergen E, Pötter R, et al. Patient selection for accelerated partial breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapy–European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC–ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence 2009. Radiother Oncol 2010; 94:264–73.

[S4-2] Targeted Intraoperative Radiotherapy for Early Breast Cancer: TARGIT-A Trial- Updated Analysis of Local Recurrence and First Analysis of Survival Lancet 2010

TARGIT-A ÇALIŞMASI Prospektif randomize çalışma 9 ülkede 28 merkez çalışmaya katıldı 1113 hasta IORT koluna 1119 hasta eksternal RT koluna randomize 45 yaş üstü, unifokal, invaziv duktal karsinom hastalar çalışmaya dahil edildi Lobuler karsinom hastaları çalışma dışı olma nedeni Çalışmanın primer hedefi lokal rekürrens İkincil hedefler ise lokal toksisite ve morbidite

Targeted Intraoperative Radiotherapy (TARGIT-A) Study Design Eligibility (N = 2,232) Invasive ductal breast carcinoma Undergoing breast-conserving surgery ≤45 years of age R TARGIT n = 1,113 Single-dose TARGIT with Intrabeam® (~85% of patient population)* EBRT n = 1,119 45–50 Gy in 15-25 fractions +/- Boost 10-16 Gy in 5-8 fractions * Plus EBRT (45-50 Gy, no boost) in patients at high risk (~15%); Pre-specified criteria (unsuspected lobular carcinoma, lymphovascular invasion, etc) Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Targeted Intraoperative Radiotherapy (TARGIT-A) Çalışma Dizaynı

HASTA ÖZELLİKLERİ

Local Recurrence Rates in the Conserved Breast TARGIT n = 1,113 EBRT n = 1,119 p-value Local recurrence rate 1.2% 0.95% 0.41 95% confidence interval 0.53–2.71 0.39–2.31 — * Restricted to 4 years as less than 420 patients (<20%) have follow-up beyond this point. All patients (with maximum follow-up of 10 years) are included in the analysis. Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Complications Any 196 (17.6%) 174 (15.4%) 0.19 TARGIT n = 1,113 EBRT n = 1,119 p-value Any 196 (17.6%) 174 (15.4%) 0.19 Clinically important wound complications TARGIT EBRT p-value Hematoma requiring surgical evacuation 11 (1.0%) 7 (0.6%) 0.338 Seroma requiring more than 3 aspirations 23 (2.1%) 9 (0.8%) 0.012 Infection requiring intravenous antibiotics or surgery 20 (1.8%) 14 (1.3%) 0.292 Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Complications Skin breakdown or delayed wound healing 31 (2.8%) Major toxicity TARGIT n = 1,113 EBRT n = 1,119 p-value Skin breakdown or delayed wound healing 31 (2.8%) 21 (1.9%) 0.155 RTOG toxicity Grade 3-4 6 (0.5%) 23 (2.1%) 0.002 37 (3.3%) 44 (3.9%) 0.443 Baum M et al. Proc ASCO 2010;Abstract LBA517; Vaidya JS et al. Lancet 2010;[Epub ahead of print].

Çalışma Sonuçları Seçilmiş erken evre meme kanserli olgularda cerrahi sırasında tek doz IORT eksternal RT’ye alternatif olabilir Lokal rekürrens TARGIT ve EBRT de 4 yıllık takipte farklı değil (1.2% vs 0.95%, p = 0.41) Ayni şekilde toksisite oranları da farkli değil Major toksisite(3.3% vs 3.9%, p = 0.44) RTOG toksisite Grade 3 - 4 (0.5% vs 2.1%, p = 0.002)

ELectron Intraoperative Radio Therapy= ELIOT Fig 1. After the upper-outer quadrantectomy of left breast, a medial glandular flap is performed. The breast is separated, superficially by the skin, and deeply by the pectoralis muscle. Fig 2. The mobilization of the breast target is concluded preparing the lateral glandular flap. Fig 3. The gland is reconstructed over the aluminum and lead disks to expose the correct portion of the breast to be irradiated. The disks (outlined) appear between the restored breast and the pectoralis muscle. Veronesi et al Breast Cancer Res Treat 2010

ELIOT 2010 1822 hasta ELIOT çalışmasında 2000 – 2008 Aralık 1800 hasta 21 Gy RT 90% isodose 1381 hasta endokrin tedavi 176 sadece kemoterapi 198 kemoterapi ve endokrin tedavi 67 hasta adjuvan tedavi yok 58 hasta 2005 itibaren Herceptin Mean f/u 36.1 ay Veronesi, Br Can Res Tr 2010

ELIOT SONUÇLARI 2010 Factor number % Age <50 368 20.2 Lobular Ca 202 11.1 Size 2-5 cm 261 14.3 Positive nodes 517 28.4 Grade 3 459 25.2 Peritumoral vascular invasion 294 16.1 ER negative 194 10.6 HER2 + 173 9.5 Lum A 648 35.6 Lum B 977 53.6 Her2+ 53 2.9 Basal 137 7.5

ELIOT SONUÇLARI 2010 Factor number % Annual % True local recurrence 42 2.3 0.77 Ipsilateral breast ca 24 1.3 0.44 Regional metastasis 18 1.0 0.33 Contralateral ca 19 0.35 Distant metastasis 26 1.4 0.47 Other cancer 33 1.8 0.60 Death as first event 11 0.6 0.20 Any first event 171 9.4 3.12 Deaths from br ca 28 1.5 0.45 Deaths from other 12 0.7 Unspecificed death 6 0.3 0.10 Any death 46 2.5 0.76

ELIOT SONUÇLARI 2010 Factor number % Mild fibrosis 32 1.8 Severe fibrosis 2 0.1 Lyponecrosis 78 4.2 Hematoma 101 5.5 Edema 24 1.3 Pain 13 0.7 Wound infection Seroma 235 12.9 No side effects 1434 78.7 1 side effect 292 16.0 2 side effects 76 3 side effects 16 0.9

ELIOT Multivariate Model for LR Factor HR P value Age <50 2.10 (1.18–3.74) 0.01 Size >2.0 2.29 (1.02–5.15) 0.04 Lobular histology 1.89 (0.90-3.95) 0.09 Lum A (ER+ or PR+,KI-67<14%, Her2-) 1.00 Lum B (ER+ or PR+, KI-67>14% or Her2+) 3.46 (1.52–7.90) 0.003 Her2+ (ER- and PR-, Her2+) (n=53) 5.68 (1.72–18.8) 0.004 Basal (ER-, PR-, Her2-) 5.26 (1.84–15.0) 0.002

SONUÇ Çalışma sonuçları için uzun takip süresi gerekir ancak ELIOT ilerisi için çok umut vaat eden bir yöntem olarak görülmektedir

IJROBP 2009

ASTRO “Suitable Group” Factor ALL of the following must be present Age >=60 years Tumour size <=2cm Margins Negative by at least 2mm Grade Any ER status Positive Multicentricity Single tumour Multifocality Clinically unifocal <2.0 cm Histology Invasive Ductal or favourable subtype Extensive Intraductal Component (>25% DCIS) Absent Lymphovascular invasion Lymph nodes Node Negative

ASTRO “Cautionary Group” Factor Any of these should invoke caution Age 50-59 years Tumour size 2.1 – 3cm Margins Close < 2mm ER status Negative Multifocality Clinically Unifocal, total size 2.1-3.0cm LVSI Limited/focal Histology Invasive Lobular Pure DCIS <3 cm Extensive Intraductal Component (>25% DCIS) Lymphovascular invasion Limited or Focal

ASTRO “Unsuitable Group” Factor Any of the following must be present Age <50 years Tumour size > 3 cm Margins Positive ER status Negative Multicentricity More than 1 tumour Histology Invasive Lobular Extensive Intraductal Component (>25% DCIS) Present Lymphovascular invasion Extensive Lymph nodes

ASTRO ÖNERİLERİNİN IORT UYGULANMASI

SONUÇ Uygun olmayan grupta belirgin olarak artmış lokal rekurrens ve uzak metastaz riski bulunmakta ASTRO önerileri Faz 3 çalışmalarının uzun dönem sonuçları açıklanana kadar hasta seçiminde yol gösterici olabilir

1999 yılında IORT tedavisinin kullanıma girmesinden itibaren European Institiute of Oncology’de 3000 den fazla hasta toksisite, lokal rekürrens, sağkalım ve kozmetik açısından tüm meme ışınlamasına eşdeğer sonuçlarla tedavi edilmiştir.

ELIOT 2100 rad (21 Gy) tümör yatağına tek doz olarak toplam 1 dakika da verilmekte ELIOT boost ise 1200 rad (12 Gy) olarak meme koruyucu cerrahi tedavi esnasında ardından eksternal fraksiyone radyoterapi dozu olarak verilmekte ve tedavi süresini 1-2 hafta kısaltmaktadır.

ELIOT TEKNİĞİ Hasta seçimi ASTRO kılavuzuna göre Unifokal erken evre invaziv karsinom PT1 1 cm, pN0 (sent neg), M0 Negatif marjinler Lenfovasküler invazyon yok BRCA 1/2 mutasyonu olmayan

MEME MOBİLİZYONU Tümör çıkarıldıktan sonra pektoralis major kası üzerinden 5-10 cm meme mobilize edilirek meme parankimi radyoterapi için santralize edilir. Aynı şekilde superfasyal sınır için meme ciltten 4-5 cm mobilize edilerek subkutan dokudan ayrılır

TORASİK DUVAR KORUNMASI 5 mm kalınlığında kurşun plaklar (4,5,6,8 ve 10 cm çapta) pektoral fasya ve meme dokusu arasına konur. Ardından kurşun plak üzerinden mobilize edilen meme dokusu 3-4 dikiş ile biraraya getirilir. Kurşun plak üzerindeki meme dokusu kalınlığı ölçülür

Cilt korunması için polymethyl methacrylate (Perspex; Hitesys SpA, Aprilia, Italy) tüp meme dokusu içine yerleştirilir ve cilt ile temas etmez ayrıca cilt ile tüp arasına steril ıslak gazlı bez konur Lineer akselatör (LINAC) operasyon salonuna getirilerek bu polymethyl methacrylate tüpe bağlanır Genelde ışın verilmesi gereken alan rezeksiyon çevresindeki 4-5 cm çaptaki meme dokusudur ancak bu meme büyüklüğüne göre 10 cm kadar olabilir Daha sonra iki basamak halinde gerekli radyoterapi dozu ortalama 2-4 dakikada verilir. Planlanan ve verilen doz arasındaki fark %1.5 dan az ya da çok olmamaktadır.

KULLANILAN RADYOTERAPİ CİHAZLARI Novac7 (Hitesys, Aprilia, Italy) ve Liac (Info and Tech, Rome, Italy) 4-10 MeV elektron ışınları her doz pulse (0.02-0.09 Gy/pulse) vererek toplam 21 Gy dozu 1-2 dakika içinde verebilmektedir. Tüplerin çapları 3-12 cm arasında değişmektedir.

Standart Rt ile aynı doz IORT de verilebiliyor mu? İzoefektif doz hesaplaması için lineer-kuadratik (LQ) modeli kullanılmakta Buna göre tek doz 21 Gy fraksiyone 65Gy ile eşdeğer olarak hesaplanmakta

IEO’da 2000-2007 arası 1306 hasta prospektif randomize faz III ELIOT calışmasında yer almaktadır. Bir kolda hastalar eksternal RT kolunda 50 Gy tüm meme ışınlaması ve ardından 10 Gy tümör yatağına boost olarak RT almakta Diğer kolda ise tek doz 21 GY ELIOT almaktadırlar Bu çalışmada hastalar takip süresindedirler ve sonuçları ilerde görebilicez

Ancak başta paylaştığım üzere randomize olmayan 1822 hasta ile yapılan çalışmalarda eksternal RT ile eşit sonuçlar çıkmıştır.

SONUÇ Randomize çalışmaların yeterli takip süreleri açıklanıncaya kadar hasta seçiminde ASTRO önerileri dikkate alınmalıdır

TEŞEKKÜRLER