TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ EĞİTİM ÇALIŞMALARINDAN 2012 HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI KANAMA ve TROMBOZ (YAKLAŞIM) Prof.Dr.Bülent Antmen Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI HEMOSTAZ Kanın dolaşımda sıvı halde kalmasını sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır, diğer bir deyişle kan kaybının önlenmesi sürecidir. Hemostaz damar hasarı olan bölgede kanamanın durdurulması ve kontrol altına alınması için kan damarı, trombositler ve koagülasyon sisteminin karşılıklı etkileşim sürecini içerir. 04.02.2012 MERSİN TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI

Trombositler Vücudun en küçük hücreleri Hacim (MPV) ortalama 7-11 fl Çapları 1-3 µ, 150-450.000/mm3; Yaşam süresi yak. 7-10 gün 7 7

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI Trombosit İşlevleri Trombosit adezyonu Yabancı yüzeye yapışma özelliği Trombosit sekresyonu İçeriğinin ortama salınımı Trombosit agregasyonu Üst üste yığılım sonucu geçici tıkaç oluşumu Pıhtılaşmada kofaktör etki Fibrin miktarının artışı TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 8

KANAMA DİATEZİ OLAN HASTALAR 1- Aktif kanaması olan veya hikayesinde kanama bozukluğu olan hastalar * TEMEL YAKLAŞIM: Kanama diatezinin nedeninin araştırılması 2- Tarama testlerinde tesadüfen anormal koagülasyon test değerlerinin saptanması * TEMEL YAKLAŞIM: Bozuk testler ile klinik durum arasında ilişkinin kurulmasıdır.

Hemostaz Bozukluklarının Özellikleri Primer Hemostaz Bozuklukları Sekonder Hemostaz Bozuklukları Kanama Başlangıcı Kendiliğinden veya travmadan hemen sonra Travmadan çok sonra Kanama Şekli Peteşi, Purpura veya ekimoz Hematom Kanama Bölgesi Yüzeyel dokular (nasal, oral, GIS, GUS) Derin dokular (eklem, kas veya retroperitoneal

ÖYKÜ Kalıtsal pıhtılaşma bozukluklarında veya trombosit fonksiyon bozukluğunun olduğu durumlarda bulgular yaşamın ilk yıllarında ortaya çıkar. Hafif olan formlarında erişkin yaşlara kadar tanı gecikebilir.

ÖYKÜ Kanamanın miktarı Ne zaman başladığı Süresi Kanamaya neden olan travmanın şiddeti Transfüzyona gerek olup olmadığı Kaç ünite gerektiği Öz geçmişindeki travmalar ve ameliyatlar

ÖYKÜ Kanamalı hastalarda ilaç öyküsü çok önemlidir. Trombositopeniye neden olan ilaçların sayısı çok fazladır. Aspirin, NSAİİ hatalı test sonuçlarına neden olabilir. Oral antikoagülan alan hastalarda diğer ilaç birliktelikleri sorgulanmalıdır

FİZİK MUAYENE Purpura; eritrositlerin damar içinden cilt ve/veya cilt altı dokulara sızması sonucu oluşan bir bulgudur. 2 mm ‘den küçük;....peteşi 2-10 mm;.............purpura 10 mm den büyük;.. ekimoz

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI Olgu 1 21 yaşında kadın hasta Ateş yüksekliği, eklem ağrıları, burun kökünde kelebek tarzında kızarıklık Deride kabarık, basmakla solmayan , kırmızı renkli döküntüler TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 15

Deri içi kanamalar Purpuralar 16

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI Olgu 2 25 yaşında kadın hasta Bir haftalık gripal bir enfeksiyon sonrası Alt ekstremitelerde 1/3 alt kısmında Toplu iğne başı kadar basmakla solmayan kırmızı lekeler TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 17

trombositopeniler..

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI Olgu 3 8 Yaşında erkek hasta Sünnet sonrası kanaması durmamış Dizlerinde sık sık ağrı kızarıklık ve şişme Dayısında da aynı sorun olmuş Teyzelerinde herhangi bir kanama bulgusu yok Bisikletten düştükten sonra şuur kapalı olarak hastaneye getirilmiş TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 19

HEMARTROZ: Eklem içi kanama HEMATOM: Doku içi kanama 20

Peteşi, Purpura Hematom, Hemartroz

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI Sekonder Hemostaz Ana bileşenleri Pıhtılaşma Faktörleri Doğal Pıhtılaşma İnhibitörleri Pıhtı eritici sistem (fibrinolitik) aktivatörleri ve inhibitörleri Gecikmiş tarzda kanama Kas, eklem içi, intra-kranial kanama Faktör eksiklikleri (kalıtsal-edinsel) TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 22

VON WİLLEBRAND HASTALIĞI DİĞER FAKTÖR EKSİKLİKLERİ X’e Bağlı Geçiş Gösteren Kalıtsal Kanama Hastalıkları HEMOFİLİ A FAKTÖR VIII EKSİKLİĞİ HEMOFİLİ B FAKTÖR IX EKSİKLİĞİ Otozomal Geçiş Gösteren Kalıtsal Kanama Hastalıkları VON WİLLEBRAND HASTALIĞI DİĞER FAKTÖR EKSİKLİKLERİ 23

Hemartroz (akut)

Kronik Hemofilik Artropati

von Willebrand Hastalığı Faktör eksikliği olmasına rağmen primer hemostazda rol oynar. Trombositin damar duvarına yapışmasına yardımcı olur. Eksikliğinde deri ve mukozalarda kanama olur. En sık olarak görülen kalıtsal kanama hastalığıdır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 26

EKİMOZ >0.5 cm deri içi kanamalar PETEŞİ 27

28 28

Primer Hemostaz İçin Tarama Testleri Trombosit sayısı-MPV Çevresel Kan yayması (Psödotrombositopeni; morfoloji) Kanama zamanı İn vitro kanama zamanı (PFA-100) Trombosit agregasyon testleri Pıhtı retraksiyon testi Turnike testi TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 29

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI Trombositopeni Trombosit sayısı < 150.000/mm3 Hafif trombositopeni; Genellikle klinik bulgu yok. 50-100.000 / mm3 20-50.000/mm3 Orta derecede; travma ve cerrahi işlemde kanama <20.000/mm3 Ciddi trombositopeni; yaşamı tehdit edecek kanama Deri ve mukozalarda purpurik tarzda kanamalar İç organ veya eklem içi kanamalar yok veya nadir TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 30

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI İmmun Trombositopeni Hematolojik hastalıklar içinde sık görülenlerden biri Psödotrombositopeni (EDTA ile ilişkili) Trombosit yüzeyindeki antijenik yapılara karşı oluşan antikor sonucu tüketimin artması İTP en önemli ve öncelikli Sıklık 3.2-6.6/100.000/yıl 4 ana gruba ayrılır İdiyopatik trombositopenik purpura İkincil immun trombositopeniler İlaçlara bağlı trombositopeniler Viral infeksiyonlara bağlı trombositopeniler TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HEKİMLERE YÖNELİK HEMATOLOJİ EĞİTİM PROGRAMI 31

KANAMAYA EĞİLİM; ŞÜPHELİ HASTA ARAŞTIRMADA BİRİNCİ BASAMAK TESTLER PLATELET SAYIMI (Hemogram ve PY) KANAMA ZAMANI (KZ) PIHTILAŞMA ZAMANI (PZ) PROTROMBİN ZAMANI (PT-PTZ) AKTİVE PARSİYEL TROMBOPLASTİN ZAMANI (aPTT) TROMBİN ZAMANI (TT) FİBRİNOJEN ÖLÇÜMÜ

KZ uzatan durumlar; güvenli OLMAYAN sebepler; Derinin yapısı, ısısı, damarlanma özelliği İnsizyon yerinde keloid varlığı Hastanın kullandığı ilaçlar Alkolün uçmasının beklenmemesi İnsizyon yeri çevresindeki deriyi çekme, germe Kesinin yeri, boyutları, kesicinin kalitesi Filtre kağıdını yara yüzeyine değdirilmesi Kanama zamanı; Uzatan nedenler; Trombositopenilerde, kalitatif trombosit bozukluklarında, von Willebrand hastalığında, ağır hipo- ve afibrinojenemive bazı vasküler bozukluklarda uzun bulunur.

Pıhtılaşma Zamanı (PZ) İntrensek yol ve ortak yol patolojilerini ortaya çıkarmak için yapılan bir testtir. Faktör VII ve XIII hariç diğer koagülasyon faktörlerinin defektlerini yansıtır. İki yöntem kullanılır; 1-Lee White metodu : Sağlıklı kişilerde normal süresi 5-10 dakika kadardır. 2-Lam metodu : Bizim pratikte uyguladığımız metoddur. Sağlıklı bireylerde normal süresi 2-6 dakikadır. Pıhtılaşma zamanını uzatan nedenler: Faktör VII ve XIII hariç diğer koagülasyon faktörlerinin eksikliği (ağır ise) Afibrinojenemi, hipofibrinojenemi Heparin gibi antikoagülanların varlığı Lösemi Fosfor ve kloroform zehirlenmesi (Akut hepatik yetersizlik) Tıkanma sarılıkları (Kronik karaciğer yetersizliği)

TROMBİN ZAMANI Ortak yol defektlerini saptamaya yardımcı olan bir testtir. Sağlıklı bireylerde normal süresi 12-20 saniyedir. TT’ı Uzatan Nedenler ; DİK Hipofibrinojenemi, disfibrinojenemi Heparin kullanımı (Heparin varlığından şüpheleniliyorsa Reptilaz Zamanı testi yapılmalıdır) Koagülasyonun aktivasyonu durumunda TT kısalır.

PROTROMBİN ZAMANI (PT) Test optimal konsantrasyonlarda doku tromboplastini varlığında plazmanın pıhtılaşma süresini ölçer. Pıhtılaşma mekanizmasında ekstrensek ve ortak yolu gösterir. Sitratlı kandan elde edilen trombositten fakir plazmaya tromboplastin ve kalsiyum klorür eklenmesi ile pıhtı oluşana kadar geçen zamanın kaltitatif ölçümüdür. Fotooptik yöntemde normal değeri 10-12 saniyedir. Yenidoğan ve prematürelerde bu süre 2-5 saniye daha uzundur. Testin mutlaka kontrol serumu ile birlikte karşılaştırılarak yapılması gerekmektedir.

PROTROMBİN ZAMANI (PT) Değişik kaynaklı tromboplastinlerin aktivitelerinin farklılığından kaynaklanan farklı sonuçları ve değişik değerlendirme sistemlerinin yarattığı karışıklıkları ortadan kaldırmak, özellikle antikoagülan tedavide belirli standardı yakalamak için son yıllarda INR (uluslararası normalleştirme oranı) kullanılmaktadır. INR kısaca hasta protrombin zamanının normal kontrol plazma protrombin zamanına oranıdır.

Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) Bu test kontakt faktörlerinin aktivasyonu sonrası plazmanın pıhtılaşma süresini ölçer. Pıhtılaşma mekanizmasındaki intrensek ve ortak yolu gösterir. Test sitratlı kandan elde edilmiş trombositten fakir plazma, kalsiyum klorür ayıracı kullanılarak yapılan ölçümdür. Kullanılan yöntem, alet ve ayıraçlara bağlı olarak referans aralığı 28-40 saniye arasındadır. Testin mutlaka kontrolle çalışılması gerekmektedir

aPTT’yi uzatan nedenler: Faktör VII hariç diğer koagülasyon faktörlerinin defekti (Hemofili A, B, afibrinojemi, vs.) DİK Heparin tedavisi, dolaşımda bir antikoagülan varlığı Karaciğer hastalığı Uzun süreli saklanmış kanın masif transfüzyonu

FİBRİNOJEN ÖLÇÜMÜ Fibrinojen ölçümü “Clauss pıhtılaşma metodu” ile yapılmaktadır.Sağlıklı bireylerdeki normal değerler 200-400 mg/dL’dir. Fibrinojen ; Arttığı Durumlar; İnflamasyon (RA, pnömoni, Tbc, FMF, vs.) AML, kanserler, multipl myeloma, Hodgkin hastalığı Kompanse DIC Nefrotik sendrom Gebelik, eklampsi Fibrinojen ; Azaldığı Durumlar; Karaciğer hastalığı, kanserler DİK, Fibrinolizisin hızlanması Disfibrinojenemi. Hipofibrinojenemi, afibrinojenemi.

TROMBOZ PATOGENEZİ Hiperkoagulabilitenin tromboza hazırlayıcı bir faktör olduğu Virchow tarafından 146 yıl önce belirtilmiştir. Virchow triadı olarak bilinen bu fenomen: 1. Damar duvarı hasarı 2. Kan akımında yavaşlama 3. Kanın bileşimindeki değişiklikleri kapsar.

Rudolf Ludwig Karl Virchow (1821-1902) Staz Hiperkoagülabilite Damar duvarı hasarı Genler ANTİKOAGÜLAN AĞIRLIKLI HEMOSTAZ DENGESİ PROKOAGÜLAN DURUMA 42 42

ÇOCUK VE ERİŞKİN TROMBOZUNUN FARKLARI Daha sık olarak altta yatan bir neden vardır. İdiopatik tromboz çocukta <%5, Erişkinde %40 Altta yatan nedenler farklıdır. Üst ekstremite derin ven trombozu çocuklarda daha sık görülür; Çocuklarda %40, erişkinlerde <%2.

TROMBOZ SINIFLAMASI-1 Tromboz: Oluştuğu yere göre a. arteryel b. venöz Oluşturan risk faktörlerine göre a. konjenital b. akkiz olarak sınıflandırılmaktadır.

ARTERYEL TROMBOEMBOLİZM Çocuklarda arteryel tromboembolik hastalığın en sık görülen sebebi kateterlerdir. Bunlar: Kardiyak kateterizasyon Yoğun bakım ünitelerinde yapılan santral veya periferal arteryel kateterizasyon Katetere bağlı olmayan arteryel trombotik komp. Takayasu arteriti Transplant yapılan organ arterleri Kawasaki hastalığı Konjenital kalp hastalıkları Blalock-Taussig santı ve Fontan operasyonu

VENÖZ TROMBOEMBOLİZM (VTE) Kateterle ilişkili olmayan venöz tromboembolizm Derin ven trombozu, Pulmoner embolizm, sinovenöz tromboembolizm vs. Kateter ile ilişkili venöz tromboembolizm

TROMBOZ RİSKİNİN ARTTIĞI DURUMLAR Kateter varlığı İnfeksiyon Dehidratasyon Yoğun bakım gerektiren durumlar (başta yenidoğan yoğun bakım ünitesi olmak üzere)

TROMBOZ RİSKİNİN ARTTIĞI DURUMLAR Thalassemia major, orak hücreli anemi gibi kronik hemolitik anemiler Akut lenfoblastik lösemi Nefrotik sendrom Antifosfolipid sendromu Transplantasyon

Akkiz protrombotik bozukluklar Travmalar, Postoperatif dönem, immobilizasyon Gebelik, antifosfolipid sendromu Kanserler, myeloproliferatif hastalıklar, PNH Nefrotik sendrom, Hiperhomosisteinemi, Hiperlipidemiler Faktör IX yüksekliği Protrombin kompleks konsantreleri

Kalıtsal Nedenler Rastlanma Sıklığı Patogenez Açısından Azalmış antitrombotik aktivite Antitrombin eksikliği Protein C eksikliği Protein S eksikliği Artmış protrombotik aktivite FVL-APC direnci Protrombin gen mutasyonu Artmış FVII, FVIII, FIX, FXI ve vWF Aktive protein C direnci ve FV Leiden 2. Protrombin gen mutasyonu (20210A) 3. Protein C eksikliği 4. Protein S eksikliği 5. Antitrombin eksikliği 6. Disfibrinojenemi 7. Nadir nedenler Bauer KA, Hematology 2003 50

Epidemiyoloji Tromboz esas olarak myokard infarktüsü, serebral infarktüs ve venöz tromboembolizm olarak görülür. Her yıl 100.000 kişide görülme sıklığı Yaş AMİ Sİ VTE 0-14 0.1 1.0 0.6 15-24 0.7 1.9 20.2 25-39 18.6 6.6 39.3 40-54 175.6 45.4 74.2 AMİ: akut myokard infarktüsü, Sİ: serebral infarktüs, VTE: venöz tromboembolizm

Heterozigot AT eksikliği 5 kat Heterozigot PC eksikliği 7 kat KONJENİTAL PROTROMBOTİK HASTALIKLARDA SAĞLIKLI POPULASYONA GÖRE TROMBOZ RİSK ORANLARI Hastalık Risk Oranı Heterozigot AT eksikliği 5 kat Heterozigot PC eksikliği 7 kat APC direnci Heterozigot 3-7 kat Homozigot 80 kat Protrombin gen muta. 2.8 kat Hiperhomosisteinemi 2.5 kat

TROMBOFİLİDE TANI Konj. protrombotik bozukluklarda sıklıkla: Pozitif aile hikayesi Tekrarlayan tromboembolik olay İlk tromboembolik olayın erken yaşta meydana gelmesi Önemli akkiz bir nedenin bulunmaması Trombozların sık görüldüğü bir yerin dışında görülmesi Antikoagulan tedaviye direnç Kumarine bağlı nekroz sendromu Tekrarlayan abortuslar bulunur.

TROMBOZ TANISINDA KULLANILACAK TESTLER Fibrinojen, trombin zamanı, PT, aPTT, D-dimer, faktör II, VII, VIII, IX, XI ve vWF düzeyi Antitrombin III antijen ve aktivitesi Protein C antijen ve aktivitesi Total ve serbest protein S Aktive protein C direnci-faktör V Leiden mutasyonu Kan homosistein düzeyi-MTHFR Protrombin 20210 mutasyonu Antifosfolipid antikorları

TROMBOZDA TEDAVİ Trombusun eritilmesi (Ürokinaz, streptokinaz veya tPA ile) Trombusun büyümesinin engellenmesi ve korunma (antitrombotik tedavi) 1. Heparin 2. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) 3. Oral antikoagulan kullanımı 4. Antiagregan ilaç kullanımı

TEDAVİNİN MONİTORİZASYONUNDA KULLANILAN TESTLER Trombolitik tedavide; PT, aPTT, Fibrinojen ve d-dimer Antitrombotik tedavide; Heparin aPTT LMWH anti-Xa Oral antikoagulan PT ve INR

Figure 89–3A. Purpura fulminans in a patient with DIC resulting from meningococcal septicemia in the shoulder (A) and hand (B). (From Toh CH, Dennis M: Disseminated intravascular coagulation: old disease, new hope. BMJ 327:974, 2003. Copyright BMJ Publishing Group, used by permission.)

Figure 89–3B. Purpura fulminans in a patient with DIC resulting from meningococcal septicemia in the shoulder (A) and hand (B). (From Toh CH, Dennis M: Disseminated intravascular coagulation: old disease, new hope. BMJ 327:974, 2003. Copyright BMJ Publishing Group, used by permission.)

Figure 67–2. Purpura fulminans in a baby with homozygous protein C deficiency.

HEPARİN DOZU 75-100 U/kg bolus 1 Yaş altında 28 U/kg/st 1 yaş üstünde 20 U/kg/st Erişkinler 18 U/kg/st Tedavi süresi: VTE: en az 5 gün DVT/PE 7-10 gün

Heparin Dozu Düzenlenmesi APTZ 60-85 sn = anti-Xa 0.3-0.7 U/ml Bolus (U/kg) Kesme (dak) Hız (Doz) değişikliği APTZ yinele <50 50 + % 10 4 saat 50-59 60-85 Ertesi gün 86-95 - % 10 96-120 30 >120 60 - % 15

DMAH DOZU < 2 ay 150 U/kg Araştırılıyor 2 ay-18 yaş 100 U/kg Reviparin Tedavi Profilaksi Enoksiparin < 2 ay 150 U/kg Araştırılıyor 1.5 mg/kg 2 ay-18 yaş 100 U/kg 30 U/kg 1 mg/kg 0.6 mg/kg Hedef anti-Xa 0.50- 1 U/ml 0.20 U/ml 0.50 - 1 U/ml 0.2-0.4 U/ml

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER