Prof Dr Serdar Özkök E.Ü.T.F. Radyasyon Onkolojisi Lokalize Prostat Kanserlerinde Radyoterapi için İdeal Adaylar Kimlerdir? Prof Dr Serdar Özkök E.Ü.T.F. Radyasyon Onkolojisi

Radyoterapi Lokalize prostat kanserinde Lokal ileri evre prostat kanserinde Postoperatif Metastatik Hastalıkta

PROSTAT KANSERLERİNDE RADYOTERAPİ Cerrahi serileri patolojik evreleme, RT serileri radyolojik evreleme Cerrahi ve RT’yi karşılaştıran iyi planlanmış randomize çalışmalar yok RT serilerindeki olguların büyük bir kısmının ileri yaşta, performans durumlarının kötü ve cerrahiye kontrendikasyon teşkil eden yandaş hastalıkları var. RT serilerinin çoğunda patolojik lenf bezi durumunun bilinmiyor Eski RT serilerindeki teknikler eski ve doz eksik

Brakiterapi Prostat ve periprostatik dokuya daha yüksek doz, mesane – rektuma daha düşük doz Ayaktan tedavi uygulanabilir Akut morbidite daha azdır Potens daha iyi korunur Uzun dönem etkinlik? Prostat ve periprostatik dokuya yüksek doz radyasyon verilirken mesane ve rektumun büyük bir kısmı korunmaktadır. Hasta tedaviye ayaktan gidip gelebilir. Akut morbidite daha azdır. Potens daha iyi korunur. Uzun dönem etkinliği hakkındaki veriler yetersizdir.

Brakiterapi ekibi Ürolog Radyasyon onkoloğu Fizikçi Transrektal ultrasonografide (TRUS) tecrübe sahibi radyolog, ürolog veya radyasyon onkoloğu Hemşire ve teknisyen

Brakiterapi Monoterapi BRT için İdeal Olgu (ABS Önerisi): T1-2a GS ≤ 7 PSA≤10 Hacim<50 gr

Brakiterapi Volüm>60 cc Retansiyon riski Pubik-ark interferansı Obstrüktif semptomlar IPSS↑ TUR hikayesi University of Seattle

Brakiterapi University of Seattle Pubik ark interferansı

I125 (145 Gy yada 50 Gy ERT + 90-100 Gy Boost) Pa103 (115-125 Gy – Boost dozu 90-100 Gy (yarı ömrü 60 gün) (yarı ömrü 17 gün) Gleason skoru yüksek olan tümörlerin hızlı prolifere olacağı düşünüldüğünden birçok merkezde Pa103 kullanılmaktadır ???? (veri çok az) Hangi izotopun iyi olduğuna dair randomize çalışma yok. I125 “seed”leri kullanıldığında en sık kullanılan doz 145 Gy (yeni TG43 “guideline”ına göre hedef volümün kenarının aldığı minimum periferal doz). Memorial Hastanesinin deneyimleriyle ortaya çıkan 160 Gy eşdeğeri doz. Eğer ERT sonrası brakiterapi boostu uygulanıyorsa 50 Gy üzerine 95-100 Gy verilir. Pa103 “seed”leri kullanılıyorsa yüksek doz hızı için ayarlama yapılmalı. Yalnız brakiterapi için doz 115 Gy, ERT sonrası boost için 90 Gy. Yeni “guideline”a göre dozlar 125-100 Gy olarak değiştirilmiş. Tüm hastalarda değişik şiddet ve sürede üretrit ortaya çıkar. Alfa-blokerler ve NSAI’lar Proktit durumunda steroidli lavmanlar yararlı olabilir. Enfeksiyon riski düşük olmakla birlikte implantasyon sonrası rutin antibiyotik kullanılır. İmplantasyon sonrası hemen veya birkaç gün içinde %15 olguda ödeme bağlı akut retansiyon gelişebilir. Hemen üretral kateterizasyon yapılmalıdır. Semptomlar 2 hafta içinde düzelir. Bazı olgularda suprapubik kateterizasyon gerekebilir. İmplantasyondan sonraki ilk yıl içinde TURP yapılmamalıdır. Mutlaka yapılması gerekliyse rezeksiyon yerine transüretral insizyon inkontinans riski yaratmadan yeterli idrar akışını sağlar.

Prostat brakiterapisi endikasyonları Önerilir Sonuç iyi İdeal Olgu Opsiyonel Sonuç orta Araştırma amaçlı Sonuç kötü PSA (ng/ml) Gleason skoru Evre IPSS Prostat volümü (g) Q max ml/s Rezidüel volüm (cm3) TRUP + <10 5-6 T1c-T2a 0-8 <40 >15 10-20 7 T2b-T2c 9-19 40-60 15-10 >20 8-10 T3 >60 >200 + Lokalize prostat kanserlerinde seçilmiş hastalarda kaliteli implantasyon ve uzun dönemde iyi sonuç elde etmek mümkündür. Hangi hastaların brakiterapiden yarar göreceği hangilerinin görmeyeceği konusunda genel bir görüş birliği vardır. Ancak ara bir grup hasta vardır ki adjuvan tedavi mi alternatif tedavi mi yararlı kesin karar verilememektedir. Kötü prognostik faktörlü hastalarda ne yapılırsa yapılsın sonuç kötü olmaktadır. Gelecek 8-10 yıl içinde klinik çalışmalarla bu sorulara yanıt bulunabilecektir. Prostat brakiterapisi için görüntüleme ve yazılım programları hızla gelişmektedir. Bu da hem tedavi tekniği hem de endikasyonlar açısından yenilikler getirecektir. Yeniliklerle birlikte en iyi sonucu alabilmek için deneyim ve takım çalışması gereklidir.

Brakiterapi Akut ve Subakut Etkiler İdrar sondası (Retansiyona bağlı) %12 Katet. Süresi Ort. 2 hafta %2 olguda >6 ay sonda IPSS>10 Risk 2X LHRH Risk↑ Rektal kompl. <%1

Brakiterapi Geç Etkiler İdrar İnkontinans: BRT %5 TUR Hikayesi %40 Üretral nekroz BRT <%1 University of Seattle

Brakiterapi Kontrendikasyonları Yaşam beklentisi 5 yıldan az olan olgular Metastatik Hastalık Yakın zamanda uygulanmış TUR-P Pıhtılaşma bozuklukları Prostat bezinin 50 cm3’ün üzerinde olması Yakın zamanda büyük prostatik defektle sonuçlanan TURP (tatmin edici implantasyon olmaz, inkontinans riski yüksek). Birkaç yıl önce yapılmışsa prostat tekrar büyüdüğünden brakiterapi yapılabilir ama üretra dozunu azaltmak için optimizasyon yapılmalı. İnkontinans riski hiç TURP yapılmayanlardan daha yüksek Kanama bozukluğu olmamalı. Aspirin veya antikoagülan kullanıyorsa implantasyondan en az 1 hafta önce kesilmeli 50 cm3’ün üzerinde prostat volümü olanlarda pubik ark engel olacağından geometrik olarak uygun implantasyon yapılamaz. Çok sayıda “seed” kullanmak gerekir ve morbidite yüksektir. Bu olgularda birkaç ay hormonoterapi ile prostat volümü küçültülebilir (%30 küçülme sağlanır) Seeds pose no significant risk “Irritative” voiding symptoms for 6 –12 months, rarely irreversible 100% impotent at 3 years

5 yıllık Biokimyasal DFS 3D-CRT IMRT Hasta Grubu Low Dose High Dose Radyoaktif seed Implant Prostatektomi Favorabl % 80 % 85 % 91 % 88 Intermediate % 53 % 75 % 67 Kötü % 29 % 54 % 60 % 50 Kagan AR. Intensitiy-modulated radiotherapy for adenocarcinoma of the prostate: A point of view.Int J Radiat Oncol Biol Phys 62; 2: 454-9: 2005

Radyoterapi Tekniği Yüksek Doz (>72 Gy); Çevre kritik organ tolerans dozu (~50-60 Gy) Nasıl? Konvansiyonel RT Pelvis Ön-Arka Pelvis Box Brakiterapi 3B-KRT IMRT

RP vs RT Retrospektif Seriler Martinez AA; Cancer, 2000

Radyoterapi Dozu Randomize Tüm Çalışmalarda; YETERSİZ DOZ! Doz-cevap ilişkisi (+) Erken Evre Prostat Adenoca 64.8-70.2 Gy YETERSİZ DOZ! Pollack ve ark., J Clin Oncol 2000 Hanks ve ark., IJROBP 2000 Zelefsky ve ark., J Urol 2001 Lyons ve ark., Urology 2000

3 Boyutlu Konformal RT Doz Artımları Merkez 3 Boyutlu Konformal RT Dozları PSA Relapssız Sağkalım P Değeri MD Anderson < 67 Gy 67-77 Gy > 77 Gy % 70 % 85 % 95 (3 yıl) 0.001 Fox Chase < 71.5 Gy > 71.5 Gy % 76 % 91 (5 yıl) 0.01 Mem S. K. <75.6 Gy >75.6 Gy % 80 % 92 (5 yıl) 0.03 Ins. Curie 66 Gy 80 Gy %45 %64 (5 yıl) KONFORM- Çepeçevre sarmak 3 B anatomik verilere dayanarak, tümör dokusuna maksimum dozu verirken çevre normal dokuya mümkün olan en düşük dozu verecek şekilde doz dağılımlarını sağlayan tedavi yöntemidir. MD Anderson(6) Fadıl Akyol Fox Chase (7)

5 yıllık Biokimyasal DFS 3D-CRT IMRT Hasta Grubu Low Dose High Dose Radyoaktif seed Implant Prostatektomi Favorabl % 80 % 85 % 91 % 88 Intermediate % 53 % 75 % 67 Kötü % 29 % 54 % 60 % 50 Kagan AR. Intensitiy-modulated radiotherapy for adenocarcinoma of the prostate: A point of view.Int J Radiat Oncol Biol Phys 62; 2: 454-9: 2005

T1-2 tümörlerde Tedavi 2991 Olgu Clevand Clinic - MSK RP (Daha genç, beyaz ırk daha fazla, daha iyi tümör karekteristiklere sahip) ERT < 72 Gy ERT > 72 Gy LDR Brakiterapi ERT + Brakiterapi Kupelian PA. Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy <72 Gy, external Beam radiotherapy > 72 Gy, Permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58: 25-33: 2004.

Kupelian PA. Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy <72 Gy, external Beam radiotherapy > 72 Gy, Permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58: 25-33: 2004.

Kupelian PA. Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy <72 Gy, external Beam radiotherapy > 72 Gy, Permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58: 25-33: 2004.

Kupelian PA. Radical Prostatectomy, External Beam Radiotherapy <72 Gy, external Beam radiotherapy > 72 Gy, Permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58: 25-33: 2004.

Yoğunluk Ayarlı RT (IMRT) Çevre kritik organlara çok düşük doz Hedef bölgede yüksek doz (83 Gy) Morbidite daha az Sağkalım ve lokal kontrol

DRR Port

DRR Port

Akut ve Geç üriner ve rektal toksite 81 Gy IMRT Yok % 17 % 83 % 54 % 91 Derece 1 % 46 % 8 % 33 Derece 2 % 36 % 9 %12 % 0.5 Derece 3 %0.5

1996-2000 arası, 561 olgu, 81 Gy Medyan yaş: 68 Neoadjuvan HT: % 53 J. Urology 176: 1415-9: 2006. 1996-2000 arası, 561 olgu, 81 Gy Medyan yaş: 68 Neoadjuvan HT: % 53 Uzak Metastaz: %1 vs % 5 vs %4 Cause SS %100, %96, %84 (p= 0.17) 3d CRT 78 Gyile rektal grade 2-3 rektal toksisiste 5 yıllık %25 Hormonoterapi kısa period 6 aylık kullanım. IMRT öncesi 3 ay kullanılmış, RT sonlanması ile bitirilmiş. 8 yıılık PSA relaps Free Survival ASTRO tanımı ile Favorabl, intermediate, unfavorabl %85, %76, %72 Houston Tanımı ile %89, %78, %67

Akut Rektal: Derece 2/3: % 1.5/0.5 Geç Rektal: Derece 2 : %1.5 J. Urology 176: 1415-9: 2006. Yan Etki Akut Rektal: Derece 2/3: % 1.5/0.5 Geç Rektal: Derece 2 : %1.5 Uretral: Derece 2/3: %9/3 Ereksiyon kaybı: %49 HT: %57 vs HT(-): %43 p=0.006 Sekonder kanser gelişimi: %0 Grade 2 rektal kanama 7 olguda gelişmiş(%1.5) IMRT tamamlanmasından medyan 13 ay sonra , grade 3 rektal toksiste %1 den az, bir veya daha fazla kantransfüzyonu yada laser koterizasyon işlemi yapılması. Grade 4 rektal toksiste yok 8 yıl gerçek grade 2 ve üstü toksisite oranı %1.6, Geç kronik grade 2 medikasyon gerektiren semptomu olan olgu sayısı 50(%9) medyan gelişme süresi 14 ay. Dilatasyon gerektiren üretralstriktür (Grade3) %3, 18 olguda gelişmiş. 8 yıllık acturial geç grade 2 veya üstü ürinertoksiste %15 RT öncesi seksüel potens olguların %72 sinde mevcut. Hastaların %49 unda impotans gelişmiş. Kry ve arkadaşları IMRT nin konvansiyonel RT ye göre 2-5 kez sekonder kansewr gelişimini arttırdığını bildirmektedir

‘Prostate Cancer Outcomes Study’ (PCOS) 901 RP vs. 286 RT 5-Yıl sonuçları: RP RT ED %79.3 %63.5 İdrar İnkont. %14-16 %4 Sık gayta %19 %29 Hemoroid %10 %20

Hayat Kalitesi 203 RP vs. 257 RT RT grubunda yaş 6 yıl daha fazla RP RT Üriner pad %24 %9 Minimal İnkontinans %50 %29 İdrar şik. sıkıntı duyma %14 %12 Gİ fonksiyon %10.5 %28 Gİ şik sıkıntı duyma %0 %2.5 ED %68 %60 Gunderson RP sonrası 1/3 olguda üriner inkontinans gözlenir %6-63 %97’sinde değişik derecelerdeidrar disfonksiyonu McCammon KA; Urology, 1999

RT Sonrası Erektil Disfonksiyon Retrospektif Seriler TeknikOS İzlem ED İnsidans Zelefsky ERT 544 42 %39 Crook ERT 158 33 %35 Blasko BRT 469 38 %15 (<70 y) %50 (>70 y) Zelefsky BRT 221 48 %29 Gunderson 60 yaş altında %80-85 seksüel potens korunurSidefanil %62 olguda cevap verir %15-%50

Erektil Disfonksiyon Erektil Disfonksiyon (ED) Yaş Penis bulb dozu 60 yaş altında %80-85 korunur Penis bulb dozu BRT’ye bağlı ED Tam %10-30 Parsiyel %20-4 Gunderson 60 yaş altında %80-85 seksüel potens korunurSidefanil %62 olguda cevap verir

Postop RT Adjuvan Postop PSA’sı yüksek olgularda Nükslerde

Nükslerde RT Optimal Tedavi? Optimal Tedavi zamanı? Uzak metastaz taraması yapılmalı Radikal prostatektomi sonrası nüks eden olgularda optimal tedavi seçimi ve tedavinin zamanlaması tartışmalıdır. Bu olguların büyük bir kısmına nüks sonrası antiandrojen tedavinin başlanmış olması RT’nin gerçek etkinliğini belirlemeyi güçleştirmektedir. RT sonrası lokal kontrol oranı %58-%100, 5 yıllık hastalıksız sağkalım %40-%89, 5 yıllık genel sağkalım %51-%97 arasında değişmekte Nüks hastalık her ne kadar prostatik fossada sınırlı olsa da lokal nükse yol açan tümöre ait faktörler aynı zamanda lenfatik ve hematojen yayılımla ilişkilidir. Bu olgularda RT öncesi mutlaka uzak metastaz taraması yapılmalıdır.

Biyokimyasal Relapsta RT ASTRO konsensusunda sunulan verilere göre 5 yıllık biokimyasal verilere göre 5 yıllık biokimyasal relapssız sağkalım oranları %27-45 arasında değişmektedir ve adjuvan tedavi için PSA düzeyi 0.5 ng/ml’ye yükselene kadar beklenebilir. Biyokimyasal relaps sonrası RT uygulanan hastalarda tedavi sonuçları retrospektif olgu serilerine dayanmakta olup bu konuda prospektif randomize çalışma bulunmamaktadır. Biyokimyasal relaps sonrası olguların yaklaşık ¾’ünde RT’yle belirgin yanıt alınmakta olup RT öncesi PSA düzeyi, radikal prostatektomi-RT arası geçen süre, operasyon sonrası PSA düzeyinin tesbit edilemeyen seviyeye düşüp düşmemesi gibi faktörler RT’ye yanıtı etkilemektedir. Olguların büyük bir kısmı başlangıçta RT’ye iyi yanıt verse de PSA seviyeleri daha sonra yükselmekte ve RT sonrası yarıdan azı 3 yıl biyokimyasal relapssız kalmaktadır. Biyokimyasal relaps sonrası uygulanan RT’de klinik hedef volüm prostatik fossadır. Önerilen doz adjuvan RT dozuyla eşdeğerdir (59.4-66.6 Gy).

ASCO2006

1987-2005 arası, 1540 olgu RP sonrası PSA PSA > 0.2 ng/ml Hormonoterapi yok Medyan takip 53 ay

RT (med. doz 64.8 Gy) Cerrahi sınır + %51 SVİ %24 EKİ %65 LNM %3 KRT %46 3-D %37 IMRT %4 Cerrahi sınır + %51 SVİ %24 EKİ %65 LNM %3

İdeal Olgu

Pelvik LN Durumu ve Ekstraprostatik Yayılım Riski: Roach Formülleri: LN%= 2/3 PSA+(GS-6)X10 ECE(+)=3/2PSA +(GS-3)X10 SV(+)= PSA+(GS-6)X10 En yüksek risk LN %7 ECE %45 SV %10

Operasyon kriterleri: En önemli endikasyon----intra kapsüler hastalık PSA >10 ng/ML ve gleason skoru >=7 olanlarda veya T2b evre hastalıkta çok iyi sonuçlar vermiyor.Çünkü bu hastaların ancak %40’ı organ sınırlı oluyor.

Düşük Risk T1-T2a ve GS 2-6 ve PSA < 10 ng/ml Orta Risk Gunderson & Tepper Clinical Radiation Oncology 2007 İzlem veya RT (3D-KRT v BRT) Düşük Risk T1-T2a ve GS 2-6 ve PSA < 10 ng/ml <10y İzlem veya RT (3D-KRT v BRT) veya RP +/- Pelvik LND >10y İzlem veya RT (3D-KRT v BRT) veya RP +/- Pelvik LND Orta Risk T2b-T2c veya GS 7 veya PSA 10-20 ng/ml <10y RP +/- Pelvik LND veya RT (3D-KRT v BRT) >10y