Gebelikte Venöz Tromboemboliye Yaklaşım Doç. Dr. Cüneyt Narin Universal Ege Sağlık Hastanesi Kalp ve Damar Cerrahisi Kliniği, İzmir 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde, tüm maternal mortalitenin yaklaşık %10’una DVT’ye bağlı PE neden olur. PE, gelişmiş ülkelerde maternal mortalitenin ve morbiditenin önde gelen nedenlerinden biridir. Greer IA. Venous thromboembolism and anticoagulant therapy in pregnancy. Gend Med. 2005;2(suppl A):S10–S17. Greer IA. Anticoagulants in pregnancy. J Thromb Thrombolysis. 2006;21:57–65. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelik, DVT’nin arttığı bir dönemdir. Gebelikte semptomatik DVT oranı % 0.05 – 0,3 olarak bildirilmiştir. Her 10 DVT’den birinde pulmoner emboli (PE) komplikasyonu geliştiği bildirilmiştir. Pillny M, Sandmann W, Luther B, et al. Deep venous thrombosis during pregnancy and after delivery: indications for and results of thrombectomy. J Vasc Surg. 2003;37:528–532. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

PE oranı 1000 doğumda 2, PE’ye bağlı ölüm oranı 100.000 doğumda 1’dir. Gebelikte oluşan DVT’lerin yaklaşık % 20’si ilk, % 33’ü ikinci ve % 47’si üçüncü trimesterde ortaya çıkmaktadır. James AH. Prevention and management of venous thromboembolism in pregnancy. Am J Med. 2007;120:S26–S34. Ray JG, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv. 1999;54:265–271. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Wirchow Triadı ve Gebelik Alman patolog Rudolf Virchow tarafından tromboz için tanımlanan hiperkoagülabilite, vasküler hasar ve staz triadı gebelikte her yönüyle kendini göstermektedir. James AH, Abel DE, Brancazio LR. Anticoagulants in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2006 Jan; 61(1): 59-69. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelikte Staz Gebelikte, hormonal değişim sonucu venöz kapasitedeki artış, uterusun venöz yapılara mekanik basısı ve immobilite staza neden olur. James AH, Abel DE, Brancazio LR. Anticoagulants in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2006;61:59–69. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelikte Hematolojik Değişiklikler Gebelik, trombojenik özelliktedir. Çünkü hiperkoagülasyon doğum ve sonrasında anneyi kanamadan korumak için gereklidir. Ginsberg JS, Bates SM. Management of venous thromboembolism during pregnancy. J Thromb Haemost 2003 Jul; 1(7): 1435-42. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelikte Hematolojik Değişiklikler Koagulasyon faktörlerinden VII, VIII, X ve von Willebrand faktör ile fibrinojen artar. Serbest protein S, bağlayıcı proteininin artmasına bağlı azalır. Plazminojen aktivatör inhibitör tip I düzeyi 5 kat artar. Sonuç olarak, prokoagülanlar ile antikoagülanlar arasındaki denge değişimi nedeniyle trombojenik özellik artar . Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol. 2003;16:153–168. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelikte VTE ve PE için risk etkenleri >35 yaş yüksek vücut kitle indeksi trombofili kendi veya ailesinde PE hikayesi büyük variköz venler hareketsizlik hiperemesis gravidarum preeklampsi cerrahi doğum major obstetrik kanama nefrotik sendrom parapleji dehidratasyon Greer IA. Venous thromboembolism and anticoagulant therapy in pregnancy. Gend Med. 2005;2(suppl A):S10–S17. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Trombofilik Hastalık ve Gebelik Trombofilik hastalığı bulunan gebelerin DVT’ye yakalanma oranları daha yüksektir. ACCP (The American College of Chest Physicians) kılavuzuna göre, gebelikte görülen DVT’li hastaların yaklaşık % 50’de kalıtımsal trombofili bulunmaktadır. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):844S-886S 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Trombofilik hastalığı bulunan gebeler Protein C, protein S ve antitrombin III eksikliği olan gebelerde DVT görülme riski 8 kat daha fazla. Antifosfolipid antikor varlığı, faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonları, hiperhomosisteinemi de gebelerde DVT oluşumunda önemli rol oynamaktadır. Eldor A. The use of low-molecular-weight heparin for the management of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:3-13. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Normalde, DVT’nin sol alt ekstremitede görülme oranı % 55 iken, gebelerde bu oran % 80-90’a çıkmaktadır. Bunun, sağ iliak arter ve ovarian arter ile büyümüş uterusun sol iliak vene bası yapmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Greer IA. Venous thromboembolism and anticoagulant therapy in pregnancy. Gend Med 2005; 2 Suppl A:S10-7. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DVT özelliği Gebe olmayan kadınlarda DVT % 9 oranında iliyofemoral bölgede gelişirken, gebe DVT’lerde bu oran % 70’dir. İliyofemoral DVT’ler kopmaya ve kan yoluyla hareket etmeye daha yatkın  PE açısından önemli! Eldor A. The use of low-molecular-weight heparin for the management of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;104:3-13. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DVT tanısı Kontrast venografi, alt ekstremite DVT teşhisinde altın standart olmasına rağmen, invaziv bir yöntem olması ve fetüsün iyonize radyasyona maruz kalması nedeniyle gebelerde kullanımı uygun değildir. Ginsberg JS, Bates SM. Management of venous thromboembolism during pregnancy. J Thromb Haemost 2003;1:1435-42. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DVT tanısı DVT şüphesi bulunan gebelerde ilk uygulanacak radyolojik yöntem, noninvaziv olması, iyonize radyasyona maruz bırakmaması, maternal ve fötal zararı olmaması, kolay uygulanabilir olması ve yaygın olarak ulaşılabilirliği nedeniyle venöz dopler USG’dir Ginsberg JS, Bates SM. Management of venous thromboembolism during pregnancy. J Thromb Haemost 2003;1:1435-42. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DVT tanısı Manyetik rezonans görüntüleme, izole iliyak DVT düşünülen gebelerde uygulanabilecek güvenli bir yöntemdir. D-dimer ve trombin-antitrombin III kompleksi gibi koagülasyon aktivasyonunu gösteren testler, gebelerdeki fizyolojik değişikliklerden dolayı tromboz riskini göstermede yararlı değildirler. Bombeli T, Raddatz-Mueller P, Fehr J. Coagulation activation markers do not correlate with the clinical risk of thrombosis in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2001;184:382–389. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DVT Tedavisi DVT ve PE, benzer ilaçlar ve fiziksel metodlar kullanılarak tedavi edilmektedir. Tedavi, erken dönemde ekstremite elevasyonu ve antikoagülan ilaç kullanımını içerir. Ginsberg JS, Bates SM. Management of venous thromboembolism during pregnancy. J Thromb Haemost 2003;1:1435-42. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DVT Tedavisi Antikoagülan tedavide, coumadin plasentayı geçtiği, fötusta kanama ve teratojeniteye neden olduğu için gebelik süresince kullanılmaz. Doğumdan sonra coumadin süte, klinik olarak anlamlı düzeyde geçmediği için laktasyon süresince güvenle kullanılabilir Gebelik sürecinde antikoagülan tedavide ilk tercih edilecek ilaçlar, SH ve DMAH’lerdir. Greer IA. Anticoagulants in pregnancy. J Thromb Thrombolysis 2006;21:57-65. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Standart Heparinin Sakıncaları Kanama, Osteoporoz, Heparinin indükte ettiği trombositopeni (HİT), Yarı ömrünün kısa olması, Deri alerjisine sık neden olması, aPTT düzeyine göre doz ayarı gerekliliği Greer IA. Anticoagulants in pregnancy. J Thromb Thrombolysis 2006;21:57-65. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde Standart Heparinin Sakıncaları SH kullanımı sırasında, izlem amacıyla kullanılan aPTT düzeylerinin gebelerde, standart heparine dirençten dolayı, sağlıklı sonuç vermediğini göz önünde bulundurmak gerekir. Bu direnç, gebelik sırasında artan fibrinojen, faktör VIII ve heparin bağlayan proteinden kaynaklanır. Bu nedenle daha yüksek dozlarda kullanılan standart heparin gebelerde kanama riskini arttırır. Greer IA. Venous thromboembolism and anticoagulant therapy in pregnancy. Gend Med 2005; 2 Suppl A:S10-7. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DMAH DMAH’ler, faktör Xa’ya karşı SH’den daha fazla etkili. Faktör IIa’ya karşı etkileri ise SH’e göre daha azdır. Böylece, DMAH’ler SH’lerden daha yüksek antifaktör Xa / antifaktör IIa aktivite oranına sahiptir ve gebelikte DVT tedavisinde güvenli ve etkin olarak kullanılabilirler. Thomson AJ, Walker ID, Greer IA. Low-molecular-weight heparin for immediate management of thromboembolic disease in pregnancy. Lancet 1998;352:1904. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DMAH DMAH’lerin etkinliğini, antifaktör Xa / antifaktör IIa oranı yansıtır. Bu oran; dalteparin ve tinzaparin için 2:1, enoksaparin için 2.7:1, parnaparin için ise 3:1’dir. Quader MA, Stump LS, Sumpio BE. Low molecular weight heparins: current use and indications. J Am Coll Surg 1998;187:641-58. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Diğer antikoagülanlar Gebe VTE tedavisinde, şiddetli deri reaksiyonları ve HIT durumunda, danaparoid, r-hirudin ve fondaparinux kullanımı ile ilgili yayınlar olmasına rağmen, ACCP 2008 kılavuzu mecbur kalmadıkça danaparoid dışındaki ajanların kullanılmasını önermemektedir. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):844S-886S 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

DMAH ve anti Xa düzeyi DMAH’ler ile tedavinin anti Xa düzeyi ile izlenmesi rutin olarak önerilmemekle birlikte, özellikle böbrek yetmezliği olanlarda, gebelerde, aşırı kilolu veya aşırı zayıf olanlarda, enjeksiyondan 3 saat sonra ölçülen tepe anti faktör Xa düzeyinin izlenmesi önerilmektedir. Anti faktör Xa için etkin tedavi aralığı, 0,4 – 1,2 U/ml’dir. Hassn A, Hassan AM. Treatment with low molecular weight heparin needs anticoagulation monitoring. J Am Coll Surg 1999;189:141-142. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelikte DVT tedavisinde heparinler İlk 5 gün IV infüzyon SH tedavisi sonrası, gebelik boyunca dozu aPTT testine göre ayarlanmış günde 2-4 kez sc SH ile ya da dozu kiloya göre hesaplanıp, etkinliği antifaktör Xa ile gösterilmiş günde 1-2 kez sc uygulanan DMAH ile devam edilebilir. Bu iki tedavi şekli dışında, başlangıç tedavisini de içerecek biçimde, tüm gebelik boyunca kiloya göre dozu ayarlanmış DMAH’in günde 1 veya 2 kez sc verilmesi de tercih edilebilir. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):844S-886S 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelikte DVT tedavisinde heparinler Doğumdan en az 12 saat, mümkünse 24 saat önce heparinin kesilmesi önerilmektedir. Yüksek tromboz riski olan hastalarda, beklenen doğum zamanından 4-6 saat öncesine kadar yakın aPTT izleminde, SH tedavisi ile antikoagülasyona devam edilebilir. Riskli grupta, beklenen doğum zamanından 1-2 hafta önce, doğum sonrası erken dönemde çıkartmak üzere, vena kava inferior filtresi yerleştirilebilir. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):844S-886S 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelikte DVT tedavisinde heparinler Doğum sonrası 12. saatte, cerrahi kanama riski yoksa SH veya DMAH tedavisine tekrar başlanır. Eğer vajinal doğum yapıldıysa bu sürenin 12 saatte tutulabileceği, eğer sezaryen ile doğum yapıldıysa bu sürenin 24 saate kadar uzatılması gerektiği belirtilmektedir. James AH, Grotegut CA, Brancazio LR, Brown H. Thromboembolism in pregnancy: recurrence and its prevention. Semin Perinatol 2007;31:167-75. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Doğum sonrası DVT tedavisi Doğum sonrası heparin tedavisiyle aynı zamanda hastaya warfarin de verilir ve INR düzeyi >2 olduğunda heparin kesilerek, warfarine 6 hafta- 3 ay süreyle devam edilir. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):844S-886S 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde DVT tedavisi Aspirin, gebelerde DVT tedavisinde rutin olarak önerilmemekle birlikte, antifosfolipid antikor varlığı tespit edilen gebelerde 75 mg/gün dozunda, heparin tedavisi ile beraber kullanılmasının faydalı olduğu bildirilmektedir. ACCP kılavuzu gebelerde aspirin kullanımı için 2. ve 3. trimesterin güvenli olduğunu belirtmektedir. James AH, Abel DE, Brancazio LR. Anticoagulants in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2006;61:59-69. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, Sofaer S, Hirsh J; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6 Suppl):844S-886S 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Postflebitik Sendrom Tanı konulduktan sonra erken enflamasyon döneminde elastik bandaj uygulaması, daha sonrasında kompresyon çorabı kullanılması ve en az bir yıl, mümkünse 2 yıl süreyle devam edilmesi önerilmektedir. Aralıklı pnömotik basınçlı kalf kompresyonu, sezaryen sırasında ve erken postpartum dönemde proflaksi için kullanılabilir. DVT tanısı alan hastaların mümkünse erken dönemde ayağa kaldırılıp, hareketlendirilmesi önerilmektedir (Vena kava inferiorda, büyük, hareketli trombüsü olan DVT’li hastalar dışında). Aschwanden M, Labs KH, Engel H, Schwob A, Jeanneret C, Mueller-Brand J, Jaeger KA. Acute deep vein thrombosis: early mobilization does not increase the frequency of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;85:42-46. Partsch H. Ambulation and compression after deep vein thrombosis: dispelling myths. Semin Vasc Surg 2005;18:148-152. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Gebelerde VTE tedavisinde diğer yöntemler Venöz trombektomi, PE’yi ve postfilebitik sendromu önlemek amacıyla tercih edilebilen bir yöntemdir. Bu tip hastalarda, venöz trombektomiyle beraber, geçici distal alt ekstremite arteriyovenöz fistül oluşturulması ile venöz akımda artışın sağlanarak, nüks DVT oluşumunun da engellenebileceği bildirilmektedir. Böylece tek başına antikoagülan tedavi uygulanan gebelere göre, daha az oranda nüks ve postfilebitik sendrom görüldüğü bildirilmektedir. Pillny M, Sandmann W, Luther B, Müller BT, Tutschek B, Gerhardt A, Zotz RB, Scharf RE. Deep venous thrombosis during pregnancy and after delivery: Indications for and results of thrombectomy. J Vasc Surg 2003;37:528-532. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi

Sonuç Gebelikte DVT tedavisinde DMAH’ler plasentayı geçmedikleri, fötal teratojenite ve kanamaya neden olmadıkları için güvenle kullanılabilirler. DMAH’ler yan etki profilinin düşük olması nedeniyle, gebelerde DVT tedavisinde, standart heparine tercih edilirler ve bu hastalarda antifaktör Xa düzeyinin ayda bir ölçülmesi tedavinin etkinliği ve gelişebilecek komplikasyonların önlenmesi açısından değerlidir. Warfarin, doğumdan sonra emziren annelere güvenle verilebilir. 14/01/2012 VI. Ulusal Fleboloji Kongresi