Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı Posttransplant Böbrek Fonksiyonları Değerlendirilmesinde Yöntemler: Hangisi En Doğru? Hangisi En Güvenilir? Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

PLAN Glomerüler filtrasyon (GF) ile ilgili genel bilgiler GF hızı (GFH) ölçüm ve tahmin yöntemleri nelerdir? Posttransplant böbrek fonksiyonu ölçümü ve tahmini? Sonuç ve öneriler

ASEMPTOMATİK /SEMPTOMATİK BÖBREK HASARI ASEMPTOMATİK /SEMPTOMATİK Kreatinin Yüksekliği ve/veya İdrar Anormallikleri Günümüz nefroloji pratiğinde semptomatik ya da asemptomatik böbrek hasarının saptanması amacıyla kreatinin yüksekliği ve idrar anormallikleri kullanılmaktadır.

Böbrek Fonksiyonları Filtrasyon fonksiyonu Sıvı-elektrolit dengesinin sürdürülmesi Ve diğerleri……… Renal fonksiyonun değerlendirilmesinde en sık kullanılan test “glomerüler filtrasyon hızının” belirlenmesidir Böbreğin diğer fonksiyonları yanında en önemli fonksiyonları filtrasyon fonksiyonu ve sıvı-elektrolit dengesinin sürdürülmesidir..ve renal fonksiyonun değerlendirilmesinde geleneksel olarak en sık kullanılan test “glomerüler filtrasyon hızının ölçülmesidir.

GFH’ yi Neden Ölçmek İsteriz? Böbrek hasarını saptamak Böbrek hasarının şiddetini belirlemek Böbrek hasarının ilerleme hızını izlemek Renal replasman tedavisinin etkinliğini izlemek İlaç dozlarına karar vermek Böbrek hasarını saptamak yanında, hasarın şiddetini belirlemek, hasarın ilerleme hızını saptamak, renal replasman tedavisinin etkinliğini izlemek ve çeşitli ilaçların dozlarının ayarlanması gibi nedenlerle GFH’yi bilmek isteyebiliriz.

GFH 1 Böbrek hasarı (Normal veya artmış GFH ile birlikte) 90 TANIM GFH (mL/dk/1.73 m2) SAPTAMA DEĞERLENDİRME TEDAVİ 1 Böbrek hasarı (Normal veya artmış GFH ile birlikte) 90 Hasar bulguları Tanı ve tedavi Eşlik eden durumların tedavisi Progresyonun yavaşlatılması KV risk azaltımı 2 Hafif GFH azalması 60-89 Progresyonun tahmini 3 Orta düzeyde GFH azalması 30-59 Komplikasyonların değerlendirilmesi-tedavisi 4 Ağır GFH azalması 15-29 Nefrolojiye yönlendirim RRT planı 5 Böbrek yetmezliği <15 (veya diyaliz) Replasman tedavisi İyi bilindiği üzere KBH nın tanısı ve evrelendirilmesinde ve de tedavi yaklaşımlarının belirlenmesinde temel alınan ölçüt GFH dir. NKF. KDOQI clinical practice guidelines for CKD. Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266

GFH tahminine (MDRD-4-) dayanılarak tanımlanmış KBH ile ilişkili komplikasyonların sıklığı Azalan glomerüler filtrasyon hızıyla birlikte ortaya çıkan komplikasyonların izlemi açısından da GFH yi bilmek önemlidir.. Bu renal fonksiyon belirleyicisi hem genel populasyonda hem de KBH ppopulasyonunda artmış kardiyovasküler riskle ilişkilidir. ARTMIŞ KARDİYOVASKÜLER RİSK (Genel populasyonda ve KBH populasyonunda) NKF. KDOQ clinical practice guidelines for CKD. Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266 Van Biesen W ve ark. European Heart Journal 2007;28:478-483

Posttransplant Dönemde Böbrek Fonksiyonu İzlemi Neden Önemli? USRDS veri tabanından, 1995-2003 yılları arasında N:87575 erişkin böbrek transplantlı hasta Donör tipleri: Canlı donör Standart kriterli kadavra donör Genişletilmiş kriterli donör Posttransplant 1.yılda MDRD ile tahmin edilmiş GFH’nin, 9 yıllık greft ve hasta sağkalımına etkisi araştırılmış Alıcı, verici ve transplantasyonla ilişkili faktörler istatistiksel analizler sırasında düzeltilmiş Transplant International 2012;25: 179–191

Transplant International 2012;25: 179–191 Güçlü non-lineer bir ilişki gözlenmiş tüm alt gruplarda (GFH <70’in altına düştükten sonra) Riskte belirgin artış 1. yılda GFH si <30 ml/dk/1.73 m2 altında olan hastalarda gözlenmiş (5.6% of LD alıcılarında, 8.6% of standart kriterli vericilerde ve 23.8% of genişletilmiş kadavra kriterli vericilerde. Transplant International 2012;25: 179–191

Transplant International 2012;25: 179–191 Genel populasyonda da eGFH mortaliteyle ilişkili bulunmuştur. Transplant International 2012;25: 179–191

GFH Filtrasyon kapasitesinin ölçülmesi (fonksiyonel renal kitle) GFH=Fonksiyonel Nefron Sayısı X Birim Zamanda Oluşan UF miktarı Direk olarak ölçülemiyor Tahmini GFH (estimated) Ölçülmüş GFH (measured) İdeal filtrasyon belirleyicisi Fizyolojik olarak inert olan Metabolize edilmeyen Filtrasyonu serbest Sentezi, sekresyonu ve reabsorbsiyonu olmayan bir molekül Kanda ve idrarda düzeyi ölçümü kolay ve ucuz olmalı

KREATİNİN GFH ölçümü ve tahmininde kullanılan kreatinin molekülünün çeşitli avantajları ve dezavantajları vardır. Öncelikle tarihsel bir önemi vardır. Bu amacla ilk kullanılan moleküllerden biridir.

Am J Physiol.1932; 102: 534-550 “ Yine 20.yüzyılın ilk yarısında standart yöntem olarak inülininin kullanılanılabileceği gösterilmiştir. İnülin, MA 5 Kda olan bir fruktoz polimeridir. 100 yıla yakın bir süre geçmiş olmasına rağmen günümüz koşullarında da “plazma ya da idrar inülin klirensi yöntemi literatürde altın standart olarak görülmekte ve kullanılmaktadır. “ Hostetter TH ve Meyer TW. Am J Physiol Renal Physiol 2004;287:F868-F870.

Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83. 130 ml/dk/1.73m2 120 ml/dk/1.73m2 Sağlıklı erişkin erkeklerde inülin klirensi ile ölçülmüş GFH 130, kadınlarda 120 ml/dk/1.73 m2 dir. Yaşla birlikte saptanan değişim görülmekte. Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83.

GFH’ yi Etkileyen Faktörler Nelerdir? Yaş Cinsiyet Vücut bileşimi ve büyüklüğü Fiziksel aktivite Diyet İlaç kullanımı Gebelik Vücut yüzey alanına göre standardize edilir Standardizasyondan sonra da genç erkeklerde kadınlara göre GFH %8 yüksektir, yaş ile birlikte azalır (40 yaşından sonra 0.75 ml/dk/yıl). Diurnal varyasyonu vardır GFH

GFH Ölçüm/Tahmin Yöntemleri Eksojen belirleyicilerle GFH ölçümü İnülin, iohexol, 51Cr-EDTA, 125I-iothalamate, 99mTc-DTPA (soğuk ve sıcak) Endojen belirleyicilerle GFH tahmini Serum kreatinini ve 1/serum kreatinin (Üre Klirensi+Kreatinin Klirensi)/2 Kreatinin klirensi Serum kreatininin temel alındığı formüller (>50 formül) Schwartz formülü -Counahan-Barrat formülü (çocuklarda) Cockcroft-Gault (C&G) formülü MDRD çalışması formülü Nankivell Formülü (Transplantasyon populasyonunda geliştirilmiş) CKD-EPI formülü (Transplantasyon hastalarını da içeriyor) Kreatinine alternatif moleküller Serum sistatin C düzeyi Serum sistatin C temelli formüller (>10 formül) Beta trace protein SDMA….. Thomas L ve Huber AR. Clin Chem Lab Med 2006;44:1295-1302 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH. Ann Intern Med. 2009;150(9): 604-612. Lamb E. Medicine. 2011;39(6):306-311

BIAS/PRECISION/ACCURACY The K/DOQI guidelines base their recommendation on an accuracy of 75% and 90% for CG and MDRD equations, respectively, to predict values within 30% of the true GFR [1]. In transplant patients, all analyzed equations are far from this objective. NKF. KDOQ clinical practice guidelines for CKD. Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266

Inulin The Kidney, B. Brenner

Lamb E. Medicine. 2011;39(6):306-311

Eksojen Belirleyicilerle GFH Ölçümü Kompleks yöntemler ve rutin kullanılmaları zor Radyoaktif ya da radyoaktif olmayan maddeler kullanılabiliyor Pahalı ve zaman alıcı ( krea 0.25 USD, nükleer yöntemler 50 USD) Ölçümler, merkezler arasında %5-20 varyasyon gösterebilir İnülin klirensi ile iotalamat klirensinin birlikte değerlendirildiği 100 hastalık bir çalışmada iki yöntem arasında iyi bir korelasyon rapor edilmiştir GFH’nin 20 ml/dk’nın üzerinde olduğu durumlarda nükleer incelemelerle inülin klirensinin korelasyonu iyidir Son yıllarda uygulamada ve literatürde standart yöntem olarak kullanımları artmaktadır Levey AS ve ark. J Am Soc Nephrol 1993;4:1159-71. Poggio ED ve ark. Am J of Transplant 2006;6:100-108. Rule AD. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007;16:242-249. Tidman M ve ark. Nephrol Dial Transplant 2008;23:154-160 Huang SH ve ark. Translational Research 2011;157:357-367 Kilbride HS ve ark. Am J Kidney Dis 2012;XX

Endojen Moleküllerle GFH Tahmini Kreatinin 113 D molekül ağırlığına sahip bir aminoasit derivesidir İskelet kasında kreatin ve diyetle alınan et, kreatinin oluşumunu etkileyen en önemli faktörlerdir Oldukça sabit bir hızda dolaşıma verilir Oldukça stabil bir kan düzeyi vardır Serbestçe glomerüllerden filtre edilir, reabsorbsiyonu ve metabolizması yoktur İdrardaki kreatininin %10-40’ı tübüler sekresyon kaynaklıdır, bu sekresyonu trimetoprim ve simetidin inhibe eder Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83.

Tek Başına Serum Kreatinini? Tüm dünyada yaygın ve kolaylıkla ulaşılabilir Tarihi önemi vardır Tarama için kullanılabilir Serum düzeyi, üretim ve atılım hızının bir göstergesidir Eliminasyonu lineer değildir Stabil böbrek fonksiyonu varlığında kullanılabilir Serum düzeyi yorumlanırken dikkat ve doktor gerektiren bir belirleyicidir GFH tahmininde tek başına kullanılmamalıdır Rule AD ve ark. Kidney Int 2006;69:399-406

Lameire N ve ark. Am J Cardiol 2006;98:21-26.

Kreatinin Oluşumunu Etkileyen Faktörler Yaş Azaltır Kadın Irk ve etnik köken Siyah ırk Hispanik Sarı ırk Arttırır Vücut yapısı Musküler Amputasyon Obezite Değiştirmez Kronik hastalıklar Malnütrisyon, inflamasyon, malignite, ciddi KVH, hospitalizasyon Diyet Vejeteryan diyet Kırmızı et yemek Bunların hepsi transplantasyon populasyonunda da geçerlidir.. Özellikle kas kitlesi değişiklikleri, uzun süre kortikosteroid kullanımı, hiperkatabolik ve inflamatuar süreçler ve diyet-nutrisyon gibi nedenler posttransplant dönemde kreatinin jenerasyonunu etkiler ve kreatinin üzerinden yapılan tahminleri etkiler… Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83.

RENAL KLİRENS GFH’nin indirek olarak ölçümü Bir dakika içinde X maddesinden tamamen temizlenen plazma volümü o maddenin renal klirensi olarak tanımlanır Clx=(Ux X V) / Px

Kreatinin Klirensi (KreaKL) Formüllere göre avantajlı olduğu hasta grupları Diyet alışkanlıkları (vejeteryanlar) İskelet kası değişiklikleri (kas iskelet hastalıkları, parapleji, amputasyon ve malnutrisyon) Gebelik ve obezite Hızla böbrek fonksiyonları değişen hastalar GFH’nin >60 ml/dk/1.73 m2 olan bireyler Kısıtlamaları 24 saat idrar toplama gereği ve eksik idrar toplama GFH düşüşüyle artan kreatinin sekresyonu GFH’si düşük transplant alıcılarında GFH’yi olduğundan yüksek tahmin eder Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83. Rodrigo E ve ark. Transplantation Reviews 2007;(21) 1– 16 Fawaz A ve Badr KF. Curr Opin Nephrol Hypertension 2006;15:643-647.

Kreatinin Ölçüm Yöntemleri ve Standardizasyonu Alkalin-pikrat (Jaffe) kolorimetrik yöntem (nonkreatinin kromojenlerden etkilenir) Enzimatik yöntem HPLC İzotop dilusyon mass spektrometrisi(IDMS) (altın standart) National Kidney Disease Education Program (NKDEP)- Kreatinin Standardizasyon Programı: Kreatinin ölçüm yöntemi IDMS yöntemine göre yeniden kalibre edilmelidir Serum kreatinin düzeyi virgülden sonra 2 basamak olarak verilmelidir Serum kreatinini ölçülmüş her hastada, GFH tahmini >60 ml/dk/1.73m2 olarak ve düşük değerlerde gerçek değer olarak rapor edilmeli Kreatinin ölçüm yöntemi hassaslaştırılıp standardize edilerek GFH tahmini iyileştirilmeli Kreatinin ölçüm yöntemi ve bu konudaki standardizasyondan kaynaklanan eksiklikler literatürlerde GFH tahminiyle ilgili çelişkili sonuçların en önemli nedenlerinden biridir. Myers GL ve ark. Clinical Chemistry 2006;52:5-18. Herget-Rosental S ve ark. Clinical Biochem 2007;40:153-161.

Vücut Yüzey Alanına (VYA) Göre GFH’nin Düzeltilmesi VYA (m2) = [VA (kg)0.425 X Boy (cm)0.725 X 0.007184] GFH, 1,73 m2’ ye göre düzeltilir (25 yaşındaki bir erişkinin ortalama VYA’ sıdır) VYA’sı düşük bireylerde GFH’nin olduğundan fazla hesaplanmasına neden olabilir MDRD, CKD-EPI ve sistatin temelli formüllerin çoğu VYA’ya göre düzeltmeyi yaparak sonuç verir Lamb E. Medicine. 2011;39(6):306-311

Cockroft-Gault Formülü 1976’da %96’ sı erkek olan 249 hastada geliştirilmiştir Ardından >50’nin üzerinde çalışmayla geçerliliği ispatlanmıştır Kreatinin Klirensi= [ (140-yaş) X VA kg ]/72 X serum Krea(mg/dl) Kadınlarda X0.85 Kreatininin tübüler sekresyonu nedeniyle GFH’yi olduğundan yüksek tahmin eder Genel populasyonda ve klinik uygulamada tek başına serum kreatinininden daha değerlidir ve ideal vücut ağırlığının kullanılması performansını arttırmaktadır Limitasyonları: Yeni kreatinin ölçüm yöntemleri yaklaşık %15’i bulan yüksek tahminlere neden olmakta Obezlerde, ödemli hastalarda vücut ağırlığının etkisi ile yüksek tahmin sorunu Transplant alıcılarında performansının daha iyi olduğunu gösteren tek bir çalışma yoktur, günümüz koşullarında bu hasta grubunda kullanılması uygun değildir Rodrigo E ve ark Transplantation Reviews 2007;21 : 1– 16 Fawaz A ve Badr KF. Curr Opin Nephrol Hypertension 2006;15:643-647.

NANKIVELL FORMÜLÜ Nankivell formülü: GFH= Erkeklerde: 6.7/SKrea (mmol/L) + (kg)/4 – üre (mmol/L)/2 – 100/boy2 (m) + 35 Kadınlarda: 6.7/SKrea (mmol/L) + (kg)/4 – üre (mmol/L)/2– 100/boy2 (m) + 25 146 renal transplant alıcısında 751 adet ölçüm, standart yöntem olarak belirlenen 99mTc DTPA GFH ile yapılmış O dönemde yayımlanmış formüllere göre DTPA klirensi ile en iyi korelasyon elde edilmiş Uzun süre kullanılmıştır Posttransplant çok faklı dönemlerde olan, akut rejeksiyonlui kronik allogreft hasarlı vs oldukça heterojen bir transplantasyon alıcı populasyonunda geliştirilmiş Nankivell BJ ve ark. Transplantation 1995; 59: 1683–1689.

MDRD Formülleri MDRD-6 değişkenli (Formül 7) GFH=170xsKR-0.999xYaş0.176xBUN-0.170xSalb0.318x0.762(kadınsa)x1.180 (siyah ırk) MDRD-4 değişkenli (modifiye) GFH=186.3xsKR-1.154xYaş-0.203x0.742(kadınsa)x1.212 (siyah ırk) MDRD (IDMS-krea) GFH=175xsKR-1.154xYaş-0.203x0.742(kadınsa)x1.212 (siyah ırk) Orjinal formül 1999’da kronik böbrek hastalıklı 1628 hastada geliştirilmiştir GFH ölçümü 125I –Iotalamat ile yapılmıştır 2000 yılında formül modifiye edildi Modifiye MDRD, 2006 yılına kadar GFH tahmini rapor eden laboratuvarlarda en sık kullanılan formüldür IDMS yöntemiyle yapılan kreatinin standardizasyonu ile formül 2006’da tekrar modifiye edildi Levey AS ve ark. Ann Intern Med 1999;130:461-471 Ann Intern Med 2006;145:247-254

MDRD Formülü ve GFH Tahmini MDRD Çalışması grubu: Ortalama krea=2.1 mg/dl Ortalama GFH=40 ml/dk/1.73 m2 Yalnızca 34 hastada GFH>90 ml/dk/1.73 m2 Normal yada normale yakın GFH’ye sahip hastalarda ve düşük kreatinin generasyonu olan hastalarda GFH’yi düşük tahmin eder Bu hasta gruplarında eksojen bir filtrasyon belirleyicisi veya kreatinin klirensi kullanılabilir Levey AS ve ark. Ann Intern Med 2006;145:247-254

Froissart M ve ark. J am Soc Nephrol 2005;16:763-73.

Karışık bir çalışma grubu CKD-EPI FORMÜLÜ (Chronic Kidney Disease-Epidemiology (CKD-EPI) Collaboration equation) Karışık bir çalışma grubu (Sağlıklılar, KBH+, KBH-, DM+, ve böbrek alıcıları vs) Yaş ortalaması 47 Ortalama GFH 68 ml/dk/1.73m2 Standart yöntem iotalamat klirensi CKD-EPI GFH (ml/dk/1.73 m2) = 141 X min (serum krea/κ, 1)α x max(serum krea/ κ, 1)-1.209 X 0.993yaş X 1.018 [kadında] X 1.159 [siyahta]. κ = 0.7 (kadında), 0.9 (erkekte) α = -0,329 (kadında), -0,411 (erkekte) Orijinal formülden sonra CKD-EPIcys ve CKD-EPIcr-cys formülleri de yayımladı* Levey AS, ve ark. Ann Intern Med 2009; 150: 604-12. *Inker L ve ark. N Engl JMed. 2012:367(1):20-29.

CKD-EPI FORMÜLÜ (Chronic Kidney Disease-Epidemiology (CKD-EPI) Collaboration equation) Yaşlılar dahil çeşitli populasyonlarda MDRD’den daha iyi bir performans ortaya koymaktadır Özellikle MDRD’nin performansının düşük olduğu GFH’nin >60 ml/dk olduğu grupta doğruluğu daha iyi bulunmuştur IDMS yöntemiyle kreatinin standardizasyonu yapıldığı koşulda performansı MDRD’den daha iyi bulunmaktadır Klinik riski de daha iyi belirlemektedir. Matsushita K ve ark. Am J Kidney Dis. 2010;55(4):648-659. White SL ve ark. Am J Kidney Dis. 2010;55(4):660-670. Killbride HS ve ark. Am J Kidney Dis. 2012;xx(x):xxx

Sistatin C (sis-C) ve GFH Tahmini 13 kDA, nonglikolize cysteine protease inhibitörü Tüm nükleuslu hücreler tarafından sabit bir hızda üretilir Serbestçe filtre edilir ve tübüllerde metabolize edilir Renal disfonksiyonun erken saptanmasında kreatininden üstündür Serum krea düzeyi GFH 40 ml/dk/1,73 m2’ye düştükten sonra artmaya başlarken, serum sis-C düzeyi GFH 60 ml/dk/1.73 m2’ ye düşmesiyle artmaya başlar Başlangıçta sadece serum sis-C düzeyleri kullanılırdı, ardından formüller geliştirildi. Filler G ve ark. Clinical Biochemistry 2005; 38:1-8 Rosenthal-Herget S ve ark. Clinical Biochemistry 2007(40):153-161 Grubb A ve ark. Clin Chem 2005; 51: 1420-31. Dharnidharka VR ve ark. Am J Kidney Dis 2002; 40: 221-6. Laterza OF ve ark. Clin Chem 2002; 48: 699e707.

SİS-C AVANTAJLARI: DEZAVANTAJLARI: Yaş, cinsiyet?, ırk ve vücut bileşimi gibi faktörlerden etkilenmiyor DEZAVANTAJLARI: Sigara, yüksek doz steroid, KNİ kullanımı, DM, proteinüri, serum albumin düzeyi ve tiroid disfonksiyonu gibi faktörler düzeyini etkileyebilir Pahalı (kreatinin 0.25 dolar, sis-C 3 dolar) Serumda ölçüm yöntemi standardizasyonunda eksiklikler var Transplant populasyonunda yapılmış bir çalışmada: Kadınlarda, serum kreatinini ile birlikte serum sis-C düzeyi düşük Serum albumini yüksek olanlarda sis-C düşük BKİ’si fazla olanlarda sis-C düzeyi yüksek bulunmuş Prednizon dozu, MMF, siklosporin ve takrolimusun herhangi bir etkisi gözlenmemiş Yaş,ırk ve sigara içiminin de bir etkisi bulunmamış White CA ve ark. Am J Kidney Dis 2009;54:922-930.

Sis-C ve GFH Tahmini 2000 yılından itibaren 10’dan fazla sis-C temelli formül geliştirilmiştir Bazı çalışmalarda serum kreatinini ve formülllerinden üstün, bazılarında da farksız bulunmuştur KBH’yı saptamada daha sensitif ve spesifik olduğu bildirilmektedir GFH >60 ml/dk/1.73 m2 olan hastalarda özellikle anormal kas kitlesi olanlarda ve akut böbrek yetmezliğinde potansiyel avantajları olabilir Filler G ve ark. Clinical Biochemistry 2005; 38:1-8 Rosenthal-Herget S ve ark. Clinical Biochemistry 2007(40):153-161 Grubb A ve ark. Clin Chem 2005; 51: 1420-31. Dharnidharka VR ve ark. Am J Kidney Dis 2002; 40: 221-6. Laterza OF ve ark. Clin Chem 2002; 48: 699e707.

2003-2008 YILLARI ARASINDA 5 MAJOR GENEL TIP DERGİSİ, 5 NEFROLOJİ TRANSPLANTASYON DERGİSİ TARANMIS. ERİŞKİN BÖBREK ALICILARINDA YAPILMIŞ RANDOMİZE KONTROLLÜ ÇALIŞMALAR GOZDEN GECİRİLMİŞ. POSTTX 1.AYDAN ITIBAREN EN AZ BIR BOBREK FONK SONLANIMI KULLANAN CALISMALAR DAHİL EDİLMİŞ. ÇALIŞMALARIN %79 UNDA BÖBREK FONKSİYONU BİR SONLANIM NOKTASI OLARAK KULLANILMIŞ. Am J Kidney Dis 2010; 56:1140-1157.

KREATİNİN TEMELLİ FORMÜLLERİN BİRBİRLERİYLE KARŞILAŞTIRILMASI “MERKEZ ETKİSİ…BİR FORMÜL GELİŞTİRİLDİĞİ MERKEZDE DİĞER FORMÜLLERDEN DAHA İYİ PERFORMANS GÖSTERİR” Kullanılan standart yöntem farklılıkları Formüllerin geliştirildiği çalışma grubu heterojenitesi Kreatinin ölçüm yöntemi-kalibrasyonu ve standardizasyonundaki farklılıklar GİBİ NEDENLERLE ÇALIŞMALARDA OLDUKÇA FARKLI SONUÇLAR MEVCUT

125I-iothalamate klirensi standart yöntem olarak kullanılmış Poggio ED ve ark. American Journal of Transplantation 2006; 6: 100–108

Poggio ED ve ark. American Journal of Transplantation 2006; 6: 100–108

MDRD > C&G ve NANKIVELL FORMÜLÜ Iotalamat GFH’ye göre %20 doğruluk oranı: MDRD için %53 CG için %38 NK için %37 Aslında MDRD dahil bu formüllerin performansı optimal olmaktan çok uzak.. 3 formül içinde performansı en iyi olan MDRD formülü KNİ kullanan hastalarda da bu durum geçerli Başka bir formül geliştirilene kadar, greft fonksiyonunun sonlanım noktası olacağı klinik araştırmalarda izotop incelemeleri, böbrek alıcılarında standart yöntem olarak kullanılabilir Iotalamat GFH’ye göre %20 doğruluk oranı, MDRD için %53, CG için %38 ve NK için %37….Aslında MDRD dahil bu formüllerin performansı optimal olmaktan çok uzak.. Poggio ED ve ark. American Journal of Transplantation 2006; 6: 100–108

N=1297, 2520 inülin klirensi ölçümü yapılmış (2003-2009) Ölçümler 1. 3. 5. yıllarda ve sonrasında her 5 yılda 1 C&G, Nankivell, MDRD ve CKD-EPI karşılaştırılmış Benzer sonuçlar CKD-EPI dahil 1297 tx hastasında bir kez daha gösterildi.. CKD-EPI tx alıcılarında GFH tahminini iyileştirmemiştir. Transplantasyon alıcılarında MDRD formülünün performansı en iyi bulunmuş!!!!! Transplantation 2011;92: 1005–1011

3 çalışma genel populasyonda 3 çalışma böbrek alıcılarında 1999-2011 Standart bir yöntemle (inülin veya nükleer yöntemler) karşı en az 2 kreatinin temelli formülün (MDRD ve CKD-EPI) doğruluğunun karşılaştırıldığı 12 çalışmanın verileri değerlendirilmiş N:12898 3 çalışma genel populasyonda 3 çalışma böbrek alıcılarında 1 çalışma canlı verici adaylarında 1 çalışma verici nefrektomisinden önce ve sonra 1 çalışma kanserli hastalarda 3 çalışma heterojen bir grupta Ann Intern Med. 2012;156:785-795.

10 çalışmada CKD-EPI, 2 çalışmada MDRD daha üstün bulunmuş Böbrek alıcılarında yapılmış 2 çalışmada* MDRD formülünün performansı daha iyi bulunmuş Ortalama GFH’si >60 ml/dk/1.73 m2’ nin üzerinde olan çalışmalarda CKD-EPI, düşük GFH ortalaması durumunda da MDRD formülü daha doğru bulunmuş Tüm gruplar ve tüm GFH düzeyleri göz önüne alındığında CKD-EPI ne de MDRD’nin doğruluk oranları optimal bulunmamış Kreatinin temelli formüllerle istenen doğruluk oranlarına ulaşmak mümkün görünmüyor Yeni filtrasyon belirleyicileriyle yapılmış yeni değerlendirmelere ihtiyaç vardır *Kukla A ve ark. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:1653-61. *Pöege U ve ark. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:4104-8. Ann Intern Med. 2012;156:785-795.

KREATİNİN VE SİSTATİN-C TEMELLİ FORMÜLLERİN KARŞILAŞTIRILMASI KARŞILAŞTIRMALI ÇALIŞMALAR BÖLÜMÜ

Renal Transplant Alıcılarında GFH Tahmini 105 renal transplant alıcısında, 99mTc-DTPA, MDRD ve serum sistatin C düzeyleri eş zamanlı olarak değerlendirilmiş Genel grupta MDRD ve sistatin C arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış GFH>40 ml/dk/1.73m2 olan hastalarda, sistatin C’nin doğruluğu daha fazla bulunmuş MDRD ulaşılabilirliği kolay bir test olarak fonksiyonel greftli hastalarda tercih edilebilir, yüksek tahmini değerler elde edildiğinde Cys C doğrulama testi olarak kullanılabilir Dikkaatttt…sadece serum sis-c düzeyi ölçülmüş… Pöge U ve ark. Clin Transplant 2006; 20:200-205.

Sis-C temelli formüller transplant hastalarında kreatinin temelli 108 renal transplant alıcısında, 99mTc-DTPA, MDRD ve sis-C temelli formüller eş zamanlı olarak değerlendirilmiş Aynı araştırmacılar benzer bir karşılaştırmayı sis-C temelli formüllerle yapmışlar… Sis-C temelli formüller transplant hastalarında kreatinin temelli formüllere göre daha yüksek doğruluk oranına sahiptir !!!!! Pöge U ve ark. Kidney International 2006; 70:204–210

99m Tc-DTPA plazma klirensi Formüller: N:42, 16’sı KC nakilli Standart yöntem 99m Tc-DTPA plazma klirensi Formüller: MDRD, CKD-EPI Filler, Grubb, Hoek, Larsson, Le Bricon ve Rule formülleri Ortalama GFH:70,9 ml/dk (22-125 ml/dk/1.73 m2) CKD-EPI nin böyle bir karşılaştırmada yer aldığı ilk çalışmalardan Diğer sis-C temelli formüller de krea emelli formüllere benzer ya da biraz daha üstün bulunmuşlar. Hoek formülü, GFH düzeyinden ve transplantasyon durumundan bağımsız olarak en iyi performansı göstermiş… Translational Research 2011;157:357–367

%21 %7 4 DEĞİŞKENLİ MDRD FORMÜLÜ İLE RENAL FONKSİYON İZLENMİŞ 60 AYDA INCE BARSAKTA %21, KALP-AC DE %7 KÜMÜLATİF KBH İNSİDANSI SAPTANMIŞ. DİĞERLERİ DE ARADA DAĞILIYOR.

KARACİĞER ALICILARINDA GFH TAHMİNİ Sirotik / KC disfonksiyonu olan hastalarda serum kreatinini ve üzerinden yapılan tahminler çok yanıltıcıdır GFH’yi bu hasta grubunda olduğundan yüksek tahmin ettirirler KC nakli sonrası 1. ve 5. yılda MDRD formülünü standart yöntemlerle karşılaştıran bir çalışmada; ölçülmüş GFH’nin %30 altı ve üstü aralığında tahmin yapma oranı 1. yılda %67 , 5.yılda %64 olarak bulunmuştur Benzer değerler posttransplant ilk 3 ay içinde yapılmış bir değerlendirmede de rapor edilmiştir Renal disfonksiyon sık karşılaşılan bir sorundur ve greft ve hasta sağkalımını olumsuz etkiler Pretransplant renal fonksiyon posttransplant dönemdeki renal disfonksiyonun en önemli belirleyicisidir Bu hastalarda da renal fonksiyonun doğru değerlendirilmesi bu nedenlerle önem arz eder Serum kreatininin KC naklinde kullanılan Model for End-Stage Liver Disease (MELD) skorlama sisteminin bir bileşenidir Poggio ED ve ark. Transplantation 2007;84(2):131-136

N:198, böbrek alıcısı, standart yöntem 99mTc-DTPA GFH

SONUÇ OLARAK HİÇBİR YÖNTEME TAM DOĞRU YA DA TAM GÜVENİLİR DİYEMEYİZ..

Kılavuz Önerileri: KDIGO BÖBREK ALLOGREFT FONKSİYONUNUN İZLENMESİ İdrar volümü izlenmesi (2C) İlk 24 saatte 1–2 saatte bir (2D) Greft fonksiyonu stabilize olana kadar günlük (2D) Proteinüri izlemi (2C) İlk ay içinde basal değerli bilmek için (2D) İlk 1 yıl içinde 3 ayda bir (2D) Sonrasında yıllık (2D) Kreatinin izlemi (1B) İlk 7 gün veya hastaneden çıkana kadar günlük (2C) İlk 2-4 hafta haftada 2-3 kez (2C) 2.-3. aya kadar haftalık (2C) 4.-6.ayda 2 haftada bir (2C) 7.-12.aylarda aylık (2C) Sonrasında 2-3 ayda bir (2C) Serum kreatininin ölçüldüğü her anda tahmini GFH hesaplaması (2D) Erişkinlerde geçerliliği gösterilmiş bir formül kullanılmalı (2C) Çocuklarda ve adolesanlarda Schwartz formülü kullanılmalı (2C) BL Kasiske et al.: KDIGO guideline for kidney transplant recipients, 2009

SONUÇ ve ÖNERİLER Transplantasyonda GFH Tahmini Kreatinin veya sis-C…ölçüm yöntemi, tüm dünyada standardize edilmelidir Tek başına serum kreatinini ancak bir tarama testi olabilir MDRD çalışması formülü başta olmak üzere kreatinin temelli formüller, kreatininden kaynaklanan kimi avantajlardan (yaygınlık, maliyet vs) dolayı öncelikle kullanılabilir Serum kreatinini normal, yüksek riskli hastalarda GFH ölçümü veya klirens ölçümü gerekebilir GFH tahmini, kreatinin istemi yapılmış her hastada rapor edilmelidir Uzun süre steroid kullanımı GFH tahmininde kullanılan formüllerin performansında düşmeye neden olabilir

SONUÇ ve ÖNERİLER Transplantasyonda GFH Ölçümü Nükleer yöntemler veya inülin klirensi----Araştırma amaçlı olarak transplantasyon hastalarında kullanılmaktadır Her merkezde, standart bir yöntemin yerleştirilmesi ve kullanılması uygundur Farkı belirleyicilerin, tekniklerin ve örnekleme uygulamalarının özellikle inülin klirensine karşı geçerliliklerinin test edilmesi ihtiyacı günümüz koşullarında da devam etmektedir