Sunucu: Dr Nagehan Emiralioğlu HELİCOBACTER PYLORİ ENFEKSİYONUNUN HEPSİDİN VE İNTERLÖKİN-6 DÜZEYLERİNE ETKİSİ VE DEMİR METABOLİZMASI-HEPSİDİN İLİŞKİSİ Dr Nagehan Emiralioğlu, Dr İdil Yenicesu, Dr Sinan Sarı, Dr Ödül Eğritaş, Dr Aylar Poyraz, Dr Buket Dalgıç Sunucu: Dr Nagehan Emiralioğlu

En sık görülen sindirim sistemi dışındaki bulguları; Ürtiker H. pylori, gastrointestinal sistem dışında da belirti ve bulgular ile ortaya çıkan yaygın, sistemik bir enfeksiyon etkenidir En sık görülen sindirim sistemi dışındaki bulguları; Ürtiker Büyüme geriliği İmmün trombositopenik purpura Anemidir Helicobacter pylori Infection and Iron Stores: A Systematic Review and Meta-analysis Helicobacter Volume 13, Issue 5 , Pages323 – 340,2008.

Özellikle tedaviye dirençli demir eksikliği anemilerinin altında mutlaka H. pylori enfeksiyonu araştırılması gerekmektedir Ancak H. pylori enfeksiyonu ile demir metabolizması arasındaki ilişki net olarak ortaya konulamamıştır A hematologist's view of unexplained iron deficiency anemia in males: impact of Helicobacter pylori eradication. Blood Cells Mol Dis. 2007 Jan-Feb;38(1):45-53. Epub 2006 Oct 24.

HİPOTEZİMİZ………

Helicobacter pylori enfeksiyonu Proinflamatuvar Sitokinler (IL ve diğer faktörler) Hepatositler

Hepsidin sentezi ve salınımı Hepatositler Hepsidin sentezi ve salınımı Duodenumdan demir emiliminde azalma Makrofajlardan demir salınımında azalma Demir Eksikliği Demir Eksikliği Anemisi

AMACIMIZ Bu çalışma sonucunda H. pylori enfeksiyonu olan çocuklarda görülen aneminin nedenleri ve nedene yönelik tedavi yaklaşımlarının ortaya çıkartılabileceği düşünülmüştür H. pylori pozitif ve negatif gastriti olan çocuk hastalarda demir eksikliği anemisi ile serum prohepsidin ve IL-6 düzeyleri arası ilişki araştırılmıştır

Çalışma Grubu H. pylori gastriti olan 7-16 yaş arası 50 hasta H. pylori negatif gastriti olan 7-16 yaş arası 50 hasta 7-16 yaş arasında sağlıklı 30 kontrol

Dispeptik şikayetler ve tekrarlayan karın ağrısı nedeni ile hastanemiz Pediatrik Gastroenteroloji bölümüne başvuran ve tanı amaçlı endoskopi yapılan hastalardan H. pylori pozitif gastriti olanlar birinci grubu oluşturdu Bu grup hastada eradikasyon tedavisi öncesi tam kan sayımı, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, interlökin-6, CRP ve hepsidin düzeylerine bakıldı Hastalara Amoksisilin ve Klaritromisinden oluşan iki haftalık antibiyotik ve toplam sekiz haftalık proton pompa inhibitörü tedavisi uygulandı H. pylori eradikasyon tedavisi sonrası (üre nefes testi yapılarak ) testler tekrar edildi.

Dispeptik şikayetler ve tekrarlayan karın ağrısı nedeni ile hastanemiz Pediatrik Gastroenteroloji bölümüne başvuran ve tanı amaçlı endoskopi yapılan hastalardan H. pylori negatif gastriti olanlar ikinci grubu oluşturdu Bu grup hastada sekiz haftalık proton pompa inhibitörü tedavisi öncesi tam kan sayımı, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, interlökin-6, CRP ve hepsidin düzeylerine bakıldı Gastrointestinal kan kaybı açısından her iki grupta tedavi öncesi gaytada gizli kan bakıldı Aynı yaş grubundaki 30 sağlıklı çocuk çalışmaya alındı

Çalışma dışı bırakılma nedenleri Akut veya kronik enfeksiyonu olan hastalar Kronik hastalığı olan kişiler Öykü ile nutrisyonel demir eksikliğini düşündüren hastalar Gastrointestinal yolla kan kaybı olan hastalar Öncesinde H. pylori eradikasyon tedavisi alan hastalar Endoskopi sonucu peptik ülseri, hemorajik gastriti, özofajiti olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi

Çalışma Grubu Akış Çizelgesi

BULGULAR…

H. pylori pozitif gastriti, H H. pylori pozitif gastriti, H. pylori negatif gastriti olan ve sağlıklı kontrol grubunun başlangıç tam kan sayımı değerleri arasında anlamlı farklılık izlenmedi H. pylori pozitif gastriti olan hastaların başlangıç ferritin (p=0,002), hepsidin (p=0,003) ve IL-6 (p=0,004) düzeyleri H. pylori negatif gastriti olan ve sağlıklı kontrol gruba göre anlamlı oranda düşük bulundu

Tablo 1: H. pylori pozitif, H Tablo 1: H. pylori pozitif, H. pylori negatif ve Kontrol grubun başlangıç değerlerinin karşılaştırılması H. pylori pozitif gastrit (n=50) H. pylori negatif gastrit (n=50) Sağlıklı kontrol (n=30) p değeri Cinsiyet(Kız/Erkek) 33/17 24/26 14/16 0,119a Yaş, yıl 13,58±2,54 12,34±2,65 11,83±2,93 0,010c Hemoglobin, g/dL 13,23±1,29 13,26±0,89 13,24±0,86 0,461c Hematokrit, % 38,97±3,52 38,68±2,85 39,18±2,71 0,770b MCV, fL 83,77±6,92 83,77±5,16 84,29±4,02 0,907b Fe, µg/dL 77±35 79±35 86±22 0,496b FeBK, µg/dL 286±80 253±67 305±56 0,004b Ferritin, ng/mL 20,30±10,10 30,14±17,89 24,35±9,97 0,002b Prohepsidin, ng/mL 28,84±14,35 41,13±20,92 31,04±19,87 0,003b IL-6, pg/mL 171,87±399,54 379,24±607,87 350,06±609,38 0,004c MCV: Ortalama Eritrosit Hacmi Fe: Demir FeBK: Demir Bağlama Kapasitesi IL-6: Interlökin 6 a:Ki-kare testi b:One way ANOVA c: Kruskal-Wallis H testi

Helicobacter pylori pozitif gastriti olan grupta (n=50) anemisi olan 6 hasta ile anemisi olmayan 44 hasta laboratuvar değerleri açısından karşılaştırıldı Anemisi olan grupta Hb, Htc, MCV, demir ve ferritin değerleri anlamlı oranda düşük; demir bağlama kapasitesi anlamlı oranda yüksek bulundu Anemisi olan grubun ortalama hepsidin düzeyi düşük bulunmakla birlikte bu düşüklük anlamlı bulunmadı (p=0,069)

Tablo 2: H. pylori pozitif gastriti olan hastalarda anemisi olanlar ve anemisi olmayanların karşılaştırılması Anemi var (n=6) Anemi yok (n=44) p değeri Hemoglobin, g/dL 10,45±1,26 13,61±0,69 0,000 Hematokrit, % 32,08±3,67 39,91±2,25 MCV, fL 74,83±11,04 84,98±5,27 0,025 Fe, µg/dL 32±20 84±32 0,001 FeBK, µg/dL 393±68 272±71 0,003 Ferritin, ng/mL 9,48±8,18 21,78±9,48 0,005 Prohepsidin, ng/mL 19,93±15,05 30,05±13,99 0,069 IL-6, pg/mL 20,18±39,71 192,56±421,99 0,232 MCV: Ortalama Eritrosit Hacmi Fe: Demir FeBK: Demir Bağlama Kapasitesi IL-6: Interlökin 6 Test: Mannn-Whıtney U testi

Helicobacter pylori pozitif gastriti olan hasta grubunda (n=50), antibiyotik tedavisi sonrası üre nefes testi negatif olan hastaların (n=40) tedavi öncesi ve tedavi sonrası laboratuvar değerleri karşılaştırıldı Tedavi sonrası sadece Htc (p=0,008) ve MCV (p=0,019) düzeylerinde anlamlı artış izlendi Bu hastaların tedavi sonrası Hb, ferritin, hepsidin ve IL-6 düzeylerinde anlamlı farklılık saptanmadı

Tablo 3: H. pylori pozitif gastriti olan ve tedavi sonrası üre nefes testi negatif olan hastaların (n=40) tedavi öncesi ve sonrası değerlerinin karşılaştırılması Tedavi öncesi Tedavi sonrası p değeri Hemoglobin, g/dL 13,33±1,14 13,54±0,82 0,062 Hematokrit, % 39,11±3,20 40,34±2,78 0,008 MCV, fL 83,99±6,20 85,50±4,43 0,019 Ferritin, ng/mL 19,08±9,54 24,05±17,08 0,202 Prohepsidin, ng/mL 27,93±13,62 27,62±16,49 0,912 IL-6, pg/mL 202,06±441,22 96,84±342,22 0,070 MCV: Ortalama Eritrosit Hacmi IL-6: Interlökin 6 Test: Paired sample T test parametrik değerler için, Wilcoxon test parametrik olmayan değerler için

Helicobacter pylori pozitifliği olan ve anemisi olan (n=6) hastaların tedavi öncesi ve sonrası laboratuvar değişkenleri eradikasyon tedavisinin anemi üzerine etkinliği açısından değerlendirildi Tedavi sonrası Hb (p=0,028), Htc (p=0,046), MCV (p=0,046) düzeylerinde anlamlı yükselme izlendi Bu hastaların tedavi sonrası ferritin, hepsidin ve IL-6 düzeylerinde ise anlamlı farklılık bulunmadı

Tablo 4: H. pylori pozitif gastriti ve anemisi olan hastaların (n=6) tedavi öncesi ve tedavi sonrası değerlerinin karşılaştırılması Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası p değeri Hemoglobin, g/dL 10,45±1,26 12,50±0,47 0,028 Hematokrit, % 32,08±3,67 37,17±1,43 0,046 MCV, fL 74,83±11,04 83,25±5 Ferritin, ng/mL 9,48±8,18 19,32±16,61 0,249 Prohepsidin, ng/mL 19,93±15,05 10,96±10,73 0,345 IL-6, pg/mL 20,18±39,71 89,26±106,53 0,138 MCV: Ortalama Eritrosit Hacmi IL-6: Interlökin 6 Test: Wilcoxon testi

Hepsidin düzeyi ile ferritin (r=0,799), transferrin satürasyonu (r=0,209) ve IL-6 (r=0,344) düzeyleri arasında anlamlı düzeyde pozitif korelasyon bulundu Hepsidin düzeyi ile demir bağlama kapasitesi arasında anlamlı oranda negatif korelasyon bulundu (r=-0,237)

TARTIŞMA: Helicobacter pylori enfeksiyonu, demir tedavisine dirençli demir eksikliği anemisinin altta yatan nedenlerinden biri olarak gösterilmektedir Demir eksikliğinin sık görülen nedenleri olan bağırsaktan kayıplar, gastrointestinal kanama, demirin azalmış alımı, demir malabsorbsiyonu, retiküloendotelyal sistemde birikimi gibi durumlar; H. pylori ile birlikte olan demir eksikliği anemisinde görülmemektedir H. pylori enfeksiyonlarında görülen demir eksikliği anemisinin patogenezi henüz aydınlığa kavuşmamıştır

Çalışmamız bu alanda pediatrik yaş grubunda yapılan ilk kontrollü çalışmadır Çalışmamızın sonuçları, H. pylori gastriti olan çocuklarda görülen demir eksikliği anemisinde; -Ferritin, demir ve transferrin satürasyonunda azalma, -Demir bağlama kapasitesinde artış, -Hb ve Htc değerlerinde anlamlı azalma ile hipokrom mikrositer anemi gelişimini literatürle uyumlu şekilde göstermektedir

Bulgularımızla H. pylori ‘ nin yol açtığı enflamasyonun IL-6 yı artırdığı ve karaciğerde hepsidin sentezlenmesine yol açtığı, artan hepsidinin demir absorbsiyonunu negatif etkileyerek demir eksikliği anemisine yol açtığı hipotezimiz desteklenmemiştir Hepsidin düzeyi demir düzeyinin azalmasına bağlı olarak azalmıştır Helicobacter pylori enfeksiyonundan bağımsız olarak, beklenen anemi hepsidin ilişkisi izlenmiştir

Literatürde H. pylori enfeksiyonu ile demir eksikliği anemisi ve hepsidin arasındaki ilişkiyi araştıran iki çalışmaya rastlanmıştır Bu iki çalışmadan biri pediatrik yaş grubunda yapılmış olup, kronik enfeksiyonu olan hastalar da çalışmaya dahil edilmiştir Cherian ve arkadaşlarının 16 yaş altı Afrikalı çocukları içeren çalışmalarında; H. pylori pozitif olan hastalarda demir, ferritin, hepsidin ve IL-6 düzeylerininin düşüklüğü anlamlı bulunmamıştır

Lee ve arkadaşları erişkin hastalarda yaptıkları çalışmalarında; eradikasyon tedavisi sonrası hepsidin düzeyinde anlamlı oranda düşme saptamamışlardır Her iki çalışmada da sağlıklı kontrol grubu bulunmamaktadır Yine bu iki çalışmada H. pylori enfeksiyonu tanısında idrar, gayta tetkikleri ve serumda antikor taraması gibi farklı yöntemler kullanılmış; çalışma içi homojenizasyon sağlanamamıştır

Helicobacter pylori enfeksiyonunda, eradikasyon tedavisi sonrası Hb ve ferritin değerlerinde artış olması bu enfeksiyonun demir metabolizması ile yakın ilişkisini bir kez daha göstermiştir Bulgularımız ferritin-hepsidin arasındaki pozitif korelasyonu; demir eksikliği anemisi-hepsidin ilişkisini desteklemektedir

H. pylori enfeksiyonu olan hastaların neden sadece bir bölümünde anemi geliştiğini ve H. pylori-Demir eksikliği anemisi ilişkisini açıklamak için farklı çalışmalara ihtiyaç vardır Çalışmalar yeni keşfedilen gastrik hepsidin üzerinde yoğunlaşmaktadır

Bu çalışmada gastrik parietal hücrelerden de hepsidin salındığı gösterilmiştir H. pylori enfeksiyonunun gastrik hepsidin salınımını artırıcı etkisi ve eradikasyon tedavisinin hepsidin düzeylerini normale döndürdüğü izlenmiştir

Helicobacter pylori enfeksiyonunun gastrik hepsidin düzeyini artırıcı etkisi gösterilmiş olsa da; gastrik hepsidinin hematopoetik sistem üzerindeki etkileri hala tam olarak bilinmemektedir Helicobacter pylori enfeksiyonu ile demir eksikliği anemisi arasındaki ilişkiyi gastrik hepsidin ile açıklamak için yeni çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır Çalışmamız, H. pylori enfeksiyonlarında demir metabolizmasının bozulmasına ve anemi gelişimine neden olan farklı etkenlerin araştırılması gerektiğini bir kez daha ortaya koymuştur

TEŞEKKÜRLER…