AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTEDE IUI vs. IVF Dr. Erbil DOĞAN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıları ve Doğum Anabilim Dalı Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı Yardımcı Üreme Teknikleri Ünitesi Üreme Tıbbı Derneği Kursu, 4-5 Kasım 2010 İzmir

Açıklanamayan infertilite tanısı Diğer sebeplerin dışlanması ile koyulur 1-2 yıl veya >35 yaş 6 ay Normal HSG Normal sperm analizi Normal Ovulasyon + + Düzenli Koitus

Tanı dışlama ile koyulduğundan hangi testlerin kullanıldığı ve kalitesi önemli Prevalans %10-20 (Balen,2003) %25–30 (Evers, 2002; Smith et al., 2003) %10–15 (Laparoskopi yapılmadan) <%10 (Laparoskopi sonrası; Gordon&Speroff, 2002) 3

ESHRE TASK FORCE / ASRM Açıklanamayan İnfertilite Gebelikle kesin ilişkili testler (standart  temel) Konvansiyonel Semen Analizi Tuba geçirgenlik testleri (HSG; anormal HSG’de L/S) Ovulasyon testleri (midluteal P , idrar LH...)

ESHRE TASK FORCE Açıklanamayan İnfertilite II. Gebelikle kısmen ilişkili testler Postkoital test Antisperm antikorlar Zona-free hamster egg penetration test III. Gebelikle ilişkili olmayan testler Endometriyum biyopsisi Varikosel tespiti Klamidya testleri

Tanı konmamış İnfertilite Ovulasyon bozuklukları LUF; aneuploid oositler Sperm fonksiyonları Oxidatif stress ve DNA hasarı Fertilizasyon Tubal fonksiyon Çevresel faktörler İmplantasyon Lokal –periton faktörleri Erken embriyo gelişimi Embriyo-endometriyum ilişkileri Genetik-imprinting Minimal endometriyozis

IVF TEDAVİ 3-4 zamanlı koitus 3-4 Doğal siklusda IUI 3-4 CC + IUI 3-6 Gonadotropin / IUI IVF

% Bekleme 1.3-4.1 IUI 3.8 CC 5.6 CC + IUI 8.3 HMG 7.7 HMG + IUI 17.1 Siklus başına gebelik oranları % Bekleme 1.3-4.1 IUI 3.8 CC 5.6 CC + IUI 8.3 HMG 7.7 HMG + IUI 17.1 IVF/ICSI 20.7 ÇOĞU RETROSPEKTİF ÇALIŞMADAN OLUŞAN DERLEME Guzick et al, 1998

IUI European ivf monitoring program 2004 19 ülkede 98.388 IUI: 12.081 doğum (12.3% per cycle), 87% tekil; 13% çoğul Andersen et al., 2008

IUI IUI

Doğal Siklusda IUI 4 çalışma 990 kadın: infertilite süresi 1.7 – 6.5 yıl Çift başına %7, siklus başına %3 gebelik farkı 3 siklus IUI orta derece fayda NNT: 14 IUI’da kontrol grubuna göre 1 ekstra gebelik

FSH/IUI tek başına IUI’a üstün mü? Canlı doğum oranı FSH/IUI’da daha fazla (OR:2.1;95%CI1.2-3.5) Canlı doğum oranı %8.9 Gonadotropinlerle stimülasyon 12 siklusda ekstra bir gebelik elde edilir. FSH ekstra fayda sağlamaz ancak çoğul gebelikler anlamlı olarak artar!!! (29-%40) 4 çalışma nın meta analizi ancak bir çalışmada cc de kullanılmış diğer 3 çalışmaya göre ortalama canlı doğum oranı %8.9 gonadotropinlerin ek faydası sınırlıdır ve çoğul gebelik oranları %29’lara ulaşmaktadır. %40 bildirenler de var

FSH/IUI Bekleme tedavisine üstün mü? Gebelik oranı FSH/IUI 4.3% Bekleme tedavisi :%4.6 İyi porognozlu (kısa infertilite süresi) hastalarda FSH/IUI daha iyi değil İnfertilite süresi >3yıl (11 siklus FSH/IUI’da 1 ekstra gebelik )

FSH/IUI CC/IUI’dan daha mı etkilidir? 7 çalışma 556 çift Gebelik oranları FSH ile daha yüksek (OR:1.8;95% CI:1.2-2.7) Bir çalışmada donor spermi kullanılmış kalan 6 çalışmanın meta analizinde %5.7 gebelik farkı anlamlı değil 6 çalışma %5.7 gebelik farkı anlamlı değil (CI:-1.0 -12.5)

FSH/IUI’da Başarıyı Etkileyen faktörler Yaş,İnfertilite Süresi, Sperm Kalitesi, tubal patency %30 mono ovulatuar - %15 hiperstimüle Tedavi kararı verirken; Maliyet gebelik oranlarındaki hafif artışı kompanse eder mi? Monitörizasyonun süresi; hasta rahatsızlığı; OHSS ve çoğul gebelik gibi komplikasyonlar göz önüne alınmalıdır.

SONUÇ: Orta derecede sonuçlar elde etmek için IUI tedavisi ovarian stimülasyon gerektirir. Ancak yüksek çoğul gebelik oranları nedeniyle, IUI IVF’in yerine kullanılan kötü bir tedavi seçeneğidir. Daha hafif stimülasyonlar ile yapılan IUI tedavileri ve tedavilerin sıralamaları ile ilgili daha fazla çalışmalara ihtiyaç var!!

CC/IUI vs Low dose FSH/IUI 19-38 Yaş >24ay infertilite TMS>1milyon Siklus iptali: >3 folikül >14mm CC +IUI 199 siklus 75ü FSH +IUI 207 siklus Canlı doğum /siklus %10 %8.7 NS Kümülatif gebelik %38 %34.3 NS Canlı doğum %28.2 %26.9 NS Çoğul gebelik %7.4 %4.3 NS Katı siklus iptal kuralları koyulursa çoğul gebelik oranları az olur ortalama %6 DÜŞÜK MALİYET NEDENİYLE CC İLE IUI 1. TERCİH OLMALI Dankert et al. 2007

5 RCT, 231 çift (Meta-analiz) 2002 5 RCT, 231 çift (Meta-analiz) Gebelik oranı oral OI de daha az ( OR 0.40 % 95 CI 0.17-0.80) Canlı doğum, abortus, ve çoğul gebeliklerde fark yok Metodolojik eksiklikleri :her grupta en az 300 hasta olması gerekir Cc grubunda hcg yapılmamış üriner lh bakılmış Metodolojik eksiklikleri: Yeterli hasta yok (ineffective power) CC grubunda hcg yapılmamış

Çalışma yok 7 çalışma 4 çalışma 1 çalışma 2006

Doğal siklus IUI vs KOH + IUI OR=1.68 (1.13-2.50)

KOH + IUI vs KOH + TI TI+ KOH KOH + IUI OR=2.14 (1.26-3.61)

KOH + IUI vs Doğal Siklus + TI OR=3.20 (0.80-12.50)

KOH+IUI tek başına IUI’a göre canlı doğum oranlarını arttırır. SONUÇ: KOH+IUI tek başına IUI’a göre canlı doğum oranlarını arttırır. KOH’da IUI ile gebelik şansı TI’a göre daha fazladır NNT 13 (1-3 siklus KOH+IUI için) Koh + ıuı en iyi tedavidir

İyi prognozlu hastalarda IUI için acele edilmeyebilir, KOH+IUI vs Bekleme ? %30-40 gebelik olasılığı olan 253 çift randomize KOH+IUI Bekleme PR: %33 %32 OPR: %23 %27 (RR: 0·85, 95% CI 0·63–1·1) İyi prognozlu hastalarda IUI için acele edilmeyebilir, 6 ay beklenebilir Ortalama yaş 33 infertilite süresi ort 2 yıl (1-3) 6 ay takip edilmişler Koh+ıuî’da siklus başı gebelik %4.1 25

Multifoliküler gelişim KOH+IUI’da gebelik oranını artıyor mu? Hum Reprod 2006 >14mm Folikül Gebelik(%) Çoğul gebelik (%) 1 7.9 - 2 7.5 18.5 3 10.5 27.5 Retrospectif cohort 300 çift 879siklus Fixed doz 150 ünite ile başlanmış Gebelik oranları benzer, ancak çoğul gebelikler artıyor

Açıklanamayan infertilitede IVF SART Canlı Doğum % 35 (SART 2005) ESHRE Klinik gebelik/ET % 32.5 (ESHRE 2006) (MMWR Surveill Summ. 2008 Jun 20;57(5):1-23 ) (De Mouzon et al. Human Reproduction 2010)

IVF vs Bekleme (2 çalışma) CC (çalışma yok) IUI (1çalışma) 2005 IVF vs Bekleme (2 çalışma) CC (çalışma yok) IUI (1çalışma) KOH+IUI (2 çalışma) GIFT (3 çalışma)

IVF VS BEKLEMEK SAYILAR AZ!!! Gebelik OR: 3.24 [ 1.07, 9.80 ] Canlı Doğum OR:22.00 [ 2.56, 189.37 ]

IVF VS IUI Canlı Doğum OR:1.96 [ 0.88, 4.36] SAYILAR AZ!!!

IVF vs KOH+IUI OR:1.15 [ 0.55, 2.42] SAYILAR AZ!!!

IVF –Açıklanamayan İnfertilite Author’s conclusion: İVF’in diğer tedavilere göre canlı doğum oranları olarak üstünlüğü bilinmemektedir. Hasta sayıları az Canlı doğum oranları bildirilmemiş OHSS, çoğul gebelik?? Maliyet?? Yeni veriler olana kadar bu çiftlerde IVF birinci tedavi olarak tercih edilemez. Daha az invaziv tedaviler öncelikle tercih edilmelidir.

gebeliklere katkısı benzer Hum Rep. 2010 3 YIL İÇİNDE TOPLAM %83 GEBELİK Hastaların %13’ü IVF ile gebe kalmış IVF, IUI ve Oİ’un gebeliklere katkısı benzer

CC+IUI >40 HASTALARDA BU TEDAVİ PLANI TERCİH EDİLMEMELİDİR RBM Online 2009 CC+IUI >40 HASTALARDA BU TEDAVİ PLANI TERCİH EDİLMEMELİDİR

RBM Online 2009 HMG±cc+IUI Gebelik:%5-10/siklus Canlı doğum:< %5

IVF&ICSI Gebelik:%11-18/siklus Canlı doğum: %8-10 RBM Online 2009 FORTYFERTİLİTY ORG

35 yaş %15; 43 yaş %111 daha fazla canlı doğum 1 yıl önce IVF

(1 Fresh ve 1 frozen cycle) Yaş:33 Açıklanamayan Hafif erkek faktör 2 Siklus KOH+IUI 272 çift 1 Siklus İVF (1 Fresh ve 1 frozen cycle) 176 çift Canlı doğum %23.5 %39.2 (p<0.01) Çoğul gebelik %13.3 (1üçüz, 1 dördüz) %10.1 (p=0.55) Gebeliğe ulaşma 69gün 44gün (p=0.02) Maliyet/canlı doğum $39.637 $46.325 Ortalama yaş ıuı 32 ıvf 33.9 anlamlı fark Chambers et al. 2010

6 siklusa kadar IVF Konvansiyonel protokol Hızlandırılmış protokol 21-39 yaş Patent fallop tüpü TMS>15milyon No stage 3-4 endometriosis Normal ovarian reserve Konvansiyonel protokol Hızlandırılmış protokol 3 siklus CC/IUI 3 siklus Gonadotropin /IUI 6 siklusa kadar IVF (2 frozen cycle)

CC/IUI: %7,6/siklus FSH/IUI: %9,8/siklus FAST TRACK IVF: %32,7/siklus

Hızlandırılmış protokolde gebeliğe ulaşma daha çabuk Canlı doğum başına toplam maliyet 9.846$ daha az Gebeliğe ulaşma süresi 11 ay 8 ay

Gebelik komplikasyonları, maliyet 12 aylık süre KOH+IUI 6 SİKLUS MNC IVF 6 SİKLUS IVF e SET 6 siklus 12 aylık sürede her grupta 200 çift olacak şekilde SAĞLIKLI TEK CANLI DOĞUM Çoğul gebelik Gebelik komplikasyonları, maliyet SONUÇ???

Tedaviye karar verirken Sadece başarı oranları (gebelik) değil Tedavi metodunun elde edilebilirliği Maliyeti Yan etkileri Tatminkarlığı Metodun invazivliği Çiftlerin tedavi metodu ile uyumu

SONUÇ Unstimüle IUI gebelik oranını arttırmaz CC/IUI: %5-7/siklus gebelik IUI/Ovaryan stimülasyon: orta derece gebelik (OHSS ve çoğul gebelik riski) IUI/Hafif stimülasyon: etkinliği kanıtlayacak büyük çalışmalara ihtiyaç var

SONUÇ Klasik dozlarda FSH ile KOH+IUI’da çoğul gebelik oranları hala yüksektir (%10-%40) IVF ile 1 veya 2 embriyo transferi FSH/IUI’dan daha güvenli tedavidir. Daha hafif stimülasyon protokolleri ve frozen embriyo transferi ile destekli eSET ile açıklanamayan infertilite ve hafif erkek faktör infertilitesinde IVF 1. basmak tedavi olabilir.

TEŞEKKÜRLER