Mitokondri ve Kanser

Cancer OXIDATIVE STRESS: EXCESS OF FREE RADICALS DNA Damage Reactive Oxygen Species (ROS) 1O2 •OH O2 H2O2 Reactive Nitrogen Species (RNS) NO ONOO N2O3 • – – Lipid Peroxidation Protein Damage (DNA Repair Enzymes, Caspases) NFB AP-1 DNA Damage and Mutation Arachidonic Acid Cascade Survival Nitrosamines/Deamination 8-oxo-dG 8-nitroguanine Etheno Adducts M1G Adduct S-nitrosothiol SSB’s DSB’s Eicosanoids MDA (malondialdehyde) 4HNE (4-hydroxynonenal) Cell Proliferation Cancer

Cancer Infections & Chronic Inflammation Environmental Factors Occupational Factors Diet Oxidative Stress Cancer

EXPRESSION OF ANTIOXIDANT AND PROOXIDANT ENZYMES CHANGES IN CANCER Manganese Superoxide Dismutase  in most cancers Candidate Tumor Suppressor Gene Cu/Zn Superoxide Dismutase  Catalase  Glutathione Peroxidase-1  Cyclooxygenase-2  Nitric Oxide Synthase-2  A prooxidant state is common in human cancer Most cancers poorly metabolize hydrogen peroxide H2O2 concentration is commonly increased in human tumor cells Antioxidant Prooxidant Oberley & Oberley, Histol Histopathol 1997; Szatrowski and Nathan, Cancer Res 1991

mtDNA / nDNA farkı Her hücrede 100-1000 kopya Pol  ile nDNA’dan bağımsız replikasyon Maternal kalıtım Koruyucu histon proteinlerden yoksun Ekonomik organizasyon, intron yok DNA tamir mekanizmaları yeterli değil ROS’ne daha yoğun maruz kalma Sonuç: Yüksek mutasyon oranı (4-200 kat)

mtDNA mutasyonları Büyük delesyonlar; 4977 bç. Nokta mutasyonları Protein kodlayan genlerde rRNA ve tRNA genlerinde D-loop’da

Hücrelerde bulunan çoğu mtDNA mutasyonlar; Kalıtsal, Yaşam süresince somatik hücrelerde toplanır. Hem kalıtsal hem de somatik mtDNA mutasyonları ağır hastalıklara neden olmaktadır . tRNA ve yapısal genlerinde oluşan çoğu mutasyon mitokondrial hastalıkların oluşumuna neden olmaktadır.

Kanser hücrelerinde görülen mutasyonlar, D-loop’ta (replikasyon ve transkripsiyonun kontrolünden sorumlu) kopya sayısında azalma mt metabolizması ve OXPHOS regülasyonunu sağlayan mt genomunun gen ekspresyonunda değişimler

Kanser hücrelerinde artan oksidatif stres; mtDNA ve nükleer DNA’da mutasyon oluşumuna neden olarak proto-onkogenleri, transkripsiyon faktörlerini aktive eder, genomda kararsızlığa, kemoterapide dirence, metastaza neden olabilir.

“solunumda defekt” : kanser hücrelerinin en göze çarpan özelliği Kanser hücrelerinde yüksek hızda glikoliz glikoz alımı ve metabolizmasında artış laktik asit üretiminde artış, piruvat oksidasyonunda azalma yağ asidi oksidasyonunda azalma ile beraber gliserol ve yağ asidi yapımında artma

mtDNA’da oksidatif fosforilasyonu engelleyen mutasyonlar ROS üretimini arttırır ve tümör oluşumuna neden olur. ROS, mtDNA’da ve ayrıca proteinlerde, hücre membranında ve nDNA’da mutasyon ve oksidatif hasar oluşumuna neden olur. Çeşitli tümörlerde ROS üretiminin arttığı ve mtDNA’ daki değişimlerin kanser patogenezinde önemli rol oynadığı tanımlanmıştır.

Kanser hücrelerinde; mutant mtDNA mutant nDNA dan 220 kere fazla bir belirteç olduğu rapor edilmiştir