İnfertil erkekte varikosel tedavisi sonrası gebelik Prof.Dr.Önder YAMAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji A.B.D

Varikoselde en iyi tedavi hangisi ? Prof.Dr.Önder YAMAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji A.B.D

Arena resmi koyalım

Sunu Planı Varikosel tanımı ve pato-fizolojisi Varikosel testisi etkiler mi ? Varikosel cerrahisinin gebeliğe etkisi ? Eski ve yeni meta-analiz sonuçları Hangi Varikosel cerrahisi ? ÜYT devrinde varikosel cerrahisi

Varikosel 1.yüzyılda Celcius tanımlamış:Testisin üzerindeki venler şişmiş ve kıvrımlaşmıştır, testis diğer eşine göre küçülmüş ve beslenmesi bozulmuştur 1483’te Şerefeddin Sabuncuoğlu ‘üzüm salkımı anlamına gelen, devali’ kelimesini kullanmış

VARİKOSEL PATOFİZYOLOJİSİ Disfonksiyone testiküler ven Peritestiküler staz

Sunu Planı Varikosel tanımı ve pato-fizolojisi Varikosel testisi etkiler mi ? Varikosel cerrahisinin gebeliğe etkisi ? Eski ve yeni meta-analiz sonuçları Hangi Varikosel cerrahisi ?

Patofizyoloji Hipertermi Testiküler kan akımı ve venöz basınç değişiklikleri Renal/adrenal reflü Hormonal disfonksiyon Artmış oksidatis stres (ROS) Apoptozis DNA hasarı Kadmiyum

ISINMA Isı artışı: sebep olabilir. Metabolizmanın değişmesine Sertoli hücre fonksiyonunda değişikliklere -- DNA sentezinde görev alan enzimlerin aktivitelerinin azalmasına Testise gelen besin ve oksijenin azalmasına Apopitozise sebep olabilir.

2009 Adrenal metabolitlerin reflusu Hipertermi Hipoksi Lokal testiküler hormonal imbalans İntratestiküler hiperperfüzyon zararlanması Toksik etkiler Testiküler büyümede düşüş Semen anormallikleri Leydig hücre disfonksiyonu Histolojik değişiklikler 2009

Sunu Planı Varikosel tanımı ve pato-fizolojisi Varikosel testisi etkiler mi ? Varikosel cerrahisinin gebeliğe etkisi ? Eski ve yeni metaanaliz sonuçları Hangi Varikosel cerrahisi ?

World Health Organisation Erken tedavi grubu 95% CI 25.9–43.8 Varicocele trial Hargreave TB. Proceedings of the VIth International Congress of Andrology; 1997;31–44. 1. yılda kümülatif gebelik p < 0.003 Beklenen gebelik 95% CI 1.6–4.4 Geç tedavi grubu 95% CI 10–24.9 Erken tedavi grubu 95% CI 25.9–43.8

Varikosel tedavisi sonrası ilk klinik sonuç en erken 58-74 gün sonra beklenmeli. Gözlem Postop 1. yıl Postop 2. yıl Gebelik %10 %44 %66 Madgar Fertil Steril 1995 %9 %36 Dohle J Urol 2003 Randomize, prospektif, kontrollü

Varikosel tedavisi-Kılavuzlar Fertilite düzeltilmesi amacıyla gebelik oranlarını iyileştirmediği için varikoselektomi önerilmemelidir. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health 2005 Klinik varikosel + bozulmuş sperm parametrelerine sahip infertil erkeklerde Varikosel tedavisi önerilmelidir. Best Policies Practice Groups of the AUA 2002 Best Policies Practice Groups of the ASRM 2004 Gebelik elde etmek için varikosel tedavisi fayda sağlamakla birlikte hala tartışmalıdır. EAU Guideline on Male infertility

Varikosel tedavisi-Sistematik derleme-2003 Seçilen 7 çalışma, bildiri (1979-2002) Dahil edilme-hariç tutma kriterleri: ? Tedavi Kontrol Gebelik oranları % 21.7 % 19.3 Yarar: 1.01 (95% CI: 0.73-1.4) Öneri: Varikosel tedavisi açıklanamayan erkek subfertilitesinde fertiliteyi iyileştirmez. Evers and Collin, Lancet, 2003

Varikoselektomi-Meta analiz-2004 Seçilen 8 randomize kontrollü çalışma (1985-2004) Meta-analize dahil etme kriterleri: Subklinik varikosel (3 çalışma) Klinik varikosel + normal semen analizi (2 çalışma) Varikosel ? + bozulmuş semen parametreleri (3 çalışma) Karşılaştırma: Gebelik oranları Peto Odds ratio: 1.1 (95% CI: 0.73-1.68) Öneri: Varikosel tedavisi açıklanamayan erkek infertilitesinde fertiliteyi düzeltmez. Evers and Collin, Cochrane Database Syst Rev 2004

Varikosel-Tedavi Endikasyonları İnfertilite Semptomatik varikosel Türk Androloji Derneği Varikosel Kılavuzu, 2005

Varikoselektomi-Meta analiz-2006 Seçilen 8 randomize klinik çalışma Meta-analizden çıkarılma kriterleri: Subklinik varikosel Normal semen analizi Meta-analize dahil etme kriterleri: Klinik varikosel Bozulmuş semen parametreleri varlığı Kriterlere uyan 3 randomize çalışma Tedavi grubu (n: 120) Kontrol grubu (n: 117) Ficarra V et al, Eur Urol 2006

Ficarra V. Eur Urol 49, 2006

Meta-analize dahil edilme kriterleri: İnfertilite Anormal semen analizi Palpabl varikosel Cerrahi teknik Yüksek ligasyon İnguinal Mikrocerrahi Postop 24 ay izlem süresi Doğal spontan gebelik sonuçları Marmar J et al, Fertil Steril 2007

Varikoselektomi- Meta-analiz-2007 5 randomize klinik çalışma Tedavi grubu (n: 396) Kontrol grubu (n: 174) Tedavi Kontrol Gebelik oranları % 33 % 15.5 Marmar J et al, Fertil Steril 2007

UROLOGY 70: 532–538, 2007

METOD 1985-2007 arası, 136 çalışma incelenmiş, 17’si değerlendirmeye alınmış, Yalnızca her hasta için cerrahi öncesi ve sonrası en az üç semen analizi (sperm sayımı,motilitesi, morfolojisi) olan çalışmalar dahil edilmiş

METOD Spermatik venin embolizasyonu veya selektif kateterizasyonu ile elde edilen sperm parametreleri değerlendirmeye alınmamış, İnfertil +uni/bilateral palpable varikoselli hastalar,

METOD Subklinik varikoseli olan olgular çalışmaya dahil edilmemiş, Adölesanlarda varikoselektominin semen parametrelerini düzelttiğine dair çalışmalar alınmamış, İstatistiksel anlamlılık olarak alfa=0,05 değeri kabul edilmiş, Analiz için Cochrane Collaborative tarafından yapılmış olan Revman software (ver.4.2.8) kullanılmış

BULGULAR 17 çalışma , 10 çalışmada mikrocerrahi öncesine göre sonrası; Toplam 1231 hastada, sperm konsantrasyonu ortalama 9,71x10^6/ml (p<0,00001) Toplam 1015 hastada sperm motilitesi %9,92 artmıştır (p=0,0001)

BULGULAR 8 çalışmada 650 hastada, sperm konsantrasyonu yüksek ligasyon öncesine göre sonrasında ortalama 12,03x10^6/ml artmıştır, (p=0,0002) 7 çalışmada 496 hastada, sperm motilitesi yüksek ligasyon öncesine göre sonrasında ortalama %11,72 oranında artmıştır, (p=0,002)

BULGULAR 7 çalışmada sperm morfolojisi değerlendirilmiş, WHO kriterlerine göre, 528 hasta incelenmiş, sperm morfolojisi %3,16 oranında düzelmiş olduğu görülmüş (p=0,01)

SONUÇ Klinik palpable varikoseli olan infertil erkeklerde cerrahi varikoselektomi semen parametrelerini düzeltmede etkili bir yöntemdir ve bu bilgi mutlaka bütün çiftlerle paylaşılmalıdır

Buraya ASRM bestpractice varikosel önerisi kopyalansın

Evers JL, Collins JA. Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3): CD000479.

Ankara Tıp Deneyimi, 1996-2009 2000olgu

Tedavi Altın standart açık cerrahi Optik büyüteç veya tercihan mikroskop ile Nüks, hidrosel, atrofi riski az

Belani, Urology,2004 Goldstein, 2003, J.Urol Klinik varikosel grade’i ve cerrahi sırasında bağlanan spermatik kord venlerinin sayı ve çapları Varikosel grade’i Ortalama ven sayısı 1 (n=16) 2 (n=30) 3 (n=19) Küçük (<1.0 mm) 2.4(±2.5) 2.6(±2.3) 1.8(±1.8) Orta (≥1.0 mm ve <4.0 mm) 4.7(±2.1) 5.3(±3.1) 4.6(±2.3) Büyük (≥4.0 mm) 0.3(±0.58) 0.47(±0.78) 1.0(±0.75) Toplam 7.5(±3.0) 8.3(±3.2) 6.9(±2.6) Parantez içindeki sayılar standart sapmalardır. Belani, Urology,2004 Goldstein, 2003, J.Urol

Değişken Subinguinal (n=47) İnguinal (n=50) P Değeri Ven Sayısı 5.64 (0.96) 4.46 (1.21) <0.0001 Arteriyel Yaralanma 6/47 (12.9) 3/50 (6) 0.13 Arterin Görülememesi 2/47 (4.2) 1/60 (2) 0.22 Korunan Arter 39/47 (82.9) 46/50 (92) 0.29 Operasyon Zamanı 39.7 (9.36) 35.4 (7.02) 0.0165 Inguinal vs subinguinal varicocele vein ligation using magnifying loupe: which techique; Gontero et al. Urology, 2005

Değişken Subinguinal (n=47) İnguinal (n=50) P Değeri Nüks (operasyon tarafı) 7/47 (14.9) 4/50 (8) 0.18 Grade 1 1/7 1/4 Grade 2 3/7 Grade 3 2/4 Ağrıda düzelme 16/20 (80) 20/25 (80) 0.71 Geçmeyen ağrı (nüks) 2/4 (50) 0/5 (0) NA VAS-skoru-intraoperatif 2.57 (2.45) 3.88 (2.36) 0.0088 VAS-skoru-postoperatif 2.7 (2.52) 3.52 (2.15) 0.197 Günlük aktivitelere başlama (gün) 5.4 (3.22) 6.32 (4.19) 0.232 Inguinal vs subinguinal varicocele vein ligation using magnifying loupe: which techique; Gontero et al. Urology, 2005

Sunu Planı Varikosel tanımı ve pato-fizolojisi Varikosel testisi etkiler mi ? Varikosel cerrahisinin gebeliğe etkisi ? Eski ve yeni metaanaliz sonuçları Hangi Varikosel cerrahisi ?

MATERYAL-METOD Ocak 1980-Nisan 2008, 107 varikosel tedavisi sonuçları ile ilgili çalışma incelenmiş, Sadece anormal semen parametreleri ve tek veya çift taraflı palpable varikoseli olan olgularda tedavi ile ilgili çalışmalar incelenmiş Çayan et al 2008

MATERYAL-METOD EAU, AUA ve ASRM kılavuzlarına göre sadece palpable varikosel anlamlı olduğundan subklinik varikosel ile ilgili makaleler incelemeye alınmamış Lup kullanılarak yapılanlar veya makroskopik cerrahiler de inceleme dışı bırakılmış

MATERYAL-METOD 36 çalışma kriterlere uymuş, Bu 36 çalışmanın hepsinde de palpable varikoseli olan infertil erkeklerde, Partnerinde postoperatif spontan gebelik oranları ve/veya Çeşitli tekniklerle varikosel onarımındaki komplikasyon oranları bildirilmiş Varikosel tedavisi sonrası YÜT uygulanarak gebelik meydana gelen olgular çalışmalara dahil edilmemiş

MATERYAL-METOD Tekniklere göre postoperatif semen kalitesindeki düzelme incelemeye dahil edilmemiş Bazı çalışmalarda düzelme yüzde olarak verilmiş, Bazı çalışmalarda ise ortalamanın üstünde veya altında olarak belirtilmiş, Semen kalitesindeki düzelme varikosel onarım tekniklerini karşılaştırmada tek parametre olmadığı belirtilmiş,

SONUÇLAR 4473 hasta, 1748 (%39,07) hastanın çeşitli tekniklerle tedavi sonrasında eşinde spontan gebelik gelişmiş En yüksek spontan gebelik oranı, mikroskopik yöntemlerde izlenmiş

SONUÇLAR Spontan gebelik oranları; Palomo tekniğinde %37,69, Mikroskopik yöntemler ile %41,97, Laparoskopik yöntemlerde %30,07, Radyolojik embolizasyon yönteminde %33,2, Makroskopik inguinal (İvanissevich) varikoselektomide %36, olarak bulunmuş (p=0.001)

SONUÇLAR teknik rekürrens hidrosel gebelik Palomo %14,97 %8,24 %37,69 Mikroskopik subinguinal veya inguinal %1,05 %0,44 %41,97 Laparoskopik %4,3 %2,84 %30,07 Radyolojik embolizasyon %12,7 _ %33,2 Makroskopik inguinal/sub. %2,63 %7,3 %36

LAPAROSKOPİK VARİKOSELEKTOMİ Radyolojik başarısız girişim: % 13.05 Laparoskopik major komplikasyon: % 7.59

RADYOLOJİK EMBOLİZASYON

Laparoskopik varikoselektomi komplikasyonları SONUÇLAR Otörler n komplikasyon Watanabe et al (2005) Enquist et al (1994) Milad et al (1996) Toplam 33 14 32 79 2 (%6,1) (2 skrotal subkutanöz amfizem) 3 (%21,4) (1 a.inf. epigast. hasarı, 1epididimit, 1 kan transf.) 1 (ciddi skrotal ağrı) 6 (%7,59) Laparoskopik varikoselektomi komplikasyonları

VARİKOSEL TEDAVİSİNİN ÖZELLİKLERİ Semen parametrelerinde yüksek düzelme oranı, Yüksek spontan gebelik oranları, Düşük komplikasyon oranları, olmalıdır Rekürrens veya persistans, Hidrosel gelişimi, Testiküler atrofi, İdeal teknikte; spermatik arterler ve lenfatikler korunarak tüm internal ve eksternal spermatik venler bağlanmalıdır.

Varikoselektomi ÜYT akışını değiştirirmi? Varikoselektomi sonrası hastaların %50’sinde motil sperm sayısında iyileşme ve buna paralel ortalama 7 ayda %36.6 spontan gebelik Preop IVF veya ICSI adayı olanlarda %31 spontan gebelik veya IUI adayı haline gelmiş Preop IUI adayı olanların %42’sinde spontan gebelik (Çayan-Kadıoğlu 2002)

Varikosel- İnfertilite süresi 574 infertil erkek-palpabl varikoselli Grup 1 (n: 353): 0-3 yıl Grup 2 (n: 132): 3-6 yıl Grup 3 (n: 47): 6-9 yıl Grup 4 (n: 42): >9 yıl Post Vx semen parametreleri ile uzun infertilite süresi arasında negatif korelasyon Zorba et al, Urology 2009 63

  The role of varicocele repair in the new era of assisted reproductive technology Marcello CocuzzaI; Mariana Amora CocuzzaII; Frances Monette Papa BragaisIII; Ashok AgarwalIII

ÜYT Çağında Varikoselektomi Varikoselektomi ort.30 aylık takip sonrası %50 gebelik; IUI, IVF, ICSI kombine edildiğinde gebelik %70 (Kamal 2001) Pre-op sperm Spontan Gebelik ÜYT ile Gebelik 5 milyon çok %61 %82 5 milyon az %8 %30 İkinci gruba Öncelikle ÜYT önerilebilinir

Başarılı Varikoselektominin Belirteçleri İleri derecede varikosel Normal/normale yakın testis volümleri Normal FSH/testosteron, düşük inhibin B Toplam motil sperm sayısı > 5 milyon Normal genetik testler Kısa infertilite süresi Moleküler bozukluk saptanmaması Türk Androloji Derneği, Varikosel Kılavuzu, 2005 66

ICSI Devrinde Varikoselektomi Varikosel sonuçları için beklenilmez; Fakat: 1-Varikosel onarımı yaşam boyu etkir 2-ICSI bebeklerinin uzun dönem sonuçları? 3-Kadına morbidite 4-Maliyet

Varikoselektominin IVF Sonuçlarına Etkisi İlk IVF-ET başarısız; sonrasında varikoselektomi gebelik: %31 (Yamamoto 1994); %40 (Ashkenazi 1989) Önce varikoselektomi sonra IUI: Op+ (n:34): 12 gebelik, 12 doğum Op- (n:24): 4 gebelik, 1 doğum(Daitch 2001)

IUI Başarısını Etkileyen Faktörler Kadın yaşı (37) Önceden geçirilmiş pelvik cerrahi Yıkama sonrası sperm motilitesi (%40) Tedavi edilmemiş varikosel

Testiküler/epididimal sperm Donör sperm inseminasyon Varikoselli Erkekte Fertilite Potansiyeli Spontan gebelik TMS > 20 milyon IUI TMS: 5-20 milyon İstek  IVF/ICSI TMS < 5 milyon Ejakülat spermi Risk ve Maliyet  Testiküler/epididimal sperm IVF/ICSI Donör sperm inseminasyon Evlat edinme

Mikroskopik varikoselektomi sonrası Postop izlem: 36.4 ± 22.8 ay (14 - 64) Pozitif yanıt*: % 50.2 Negatif yanıt: % 49.8 * TMS’de % 50 artış Spontan gebelik: % 36.6 Gebeliğe ulaşma zamanı: 7 ± 3.4 ay (1 - 19 ay) Çayan S ve ark, J Urol, 2002 73

ART vs. Varikoselektomi? POSTOPERATİF PREOPERATİF Çayan S ve ark, J Urol, 2002

Varikosel tedavisinin ÜYTY Etkisi- Öneriler ICSI: 89,091 USD Varikoselektomi: 26,268 USD Schlegel , Urology, 1997 75

Başarısız IUI Kadın yaşı (>37) Geçirilmiş pelvik cerrahi Azalmış semen parametresi Total motil sperm sayısı < 5 milyon Sperm motilitesi (< % 40) Tedavi edilmeyen varikosel

Varikoselektominin ÜYTY Başarısına Etkisi IVF-ET-başarısız; sonra Varikoselektomi, Gebelik: % 31 (Yamamoto 1994) % 40 (Ashkenazi 1989) Varikoselektomi versus IUI ? Gebelik Doğum Op - (n:34): % 6.3 % 1.6 Op + (n:24): % 11.8 % 11.8 Daitch JA ve ark, J Urol, 2001 Marmar JL ve ark, Fertil Steril, 1992

Sperm morfolojisi (Kruger) Preop Postop Kibar Y ve ark. % 2.6 % 10.2 J Urol, 2002 Çayan S ve ark. % 3.3 % 4.7 % 13’ünde seminal yanıt (-)  Gebelik (+) Kruger: % 3.7  % 6.2 Kruger morfolojisindeki izole iyileşme  Gebeliği predikte edebilir. 78