KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI Prof.Dr.Ertürk Erdinç Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

KOAH Hava akımı kısıtlanması ile karekterize ve Tam olarak geri dönüşümlü olmayan Genellikle ilerleyici Zararlı partiküllere karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuvaryanıt ile ilişkili Hava akımı kısıtlanması ile karekterize ve Ciddi sistemik sonuçları da olan Önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır (GOLD 2006)

KOAH Epidemiyolojisi Prevalans, morbidite ve mortalitesi giderek artmaktadır Tanı almamış hastalar çoktur Uygun ve yeterli şekilde tedavi edilmeyen hastalar vardır Türkiye’de 4-5 milyon KOAH’lı bulunduğu tahmin edilmektedir

ABD’de KOAH’ın Seyri Pauwels RA and Rabe KF Lancet 2004:364:613-620

Beş Latin Amerika Ülkesinde 40+ yaş grubunda KOAH Prevalansı (PLATINO) Erkek Kadın

TÜRKİYE’DE 40 Yaş Üstü Yetişkinlerde KOAH Prevalansı Erkek (%) Kadın (%) FEV1/ FVC < 0.70 29.3 9.9 FEV1/ FVC< 0.7 & FEV1< 80% pred 12.7 4.2 Doktor tanılı Kronik bronşit, amfizem, KOAH 3. 6 7.6 BOLD-Adana Çalışması, 2004

Cinsiyete Göre KOAH’dan Ölümler ABD, 1980-2000 Ölüm Sayısı x 1000 Recent data from the US Centers for Disease Control and Prevention shows that while the mortality rates for COPD in men continue to rise in the US, a startling finding was the steep rise in mortality in women. Yıl

Türkiye’de 1965-1997 yılları arasında tüm hastanelere kronik bronşit, amfizem ve astım tanısı ile yatan hastaların dağılımı Yüz binde Yüz binde Taburcu Ölüm

Çevresel Faktörler Konakçıya Ait Faktörler RİSK FAKTÖRLERİ Çevresel Faktörler Konakçıya Ait Faktörler Sigara Alfa-1 antitripsin eksikliği - Aktif sigara içimi Genetik faktörler - Pasif sigara içimi Aile öyküsü Meslek Yaş İç ve Dış ortam hava kirliliği Havayolu hiperreaktivitesi Enfeksiyonlar Atopi, IgE, eozinofili Sosyoekonomik faktörler Düşük doğum ağırlığı Beslenme Eur Respir Mon 1998;7: 41-73

Türkiye’de Biyomas ve KOAH Kırıkkale’de 2002 yılında yapılan bir çalışmada hiç sigara içmemiş 40 yaş üstü kadınlar arasında biomas yakıt dumanları ile karşılaşanlanda KOAH prevalansı (% 28.5), karşılaşmayanlardan (% 13.6) daha yüksek olduğu ve biomas yakıt dumanı ile karşılaşmanın KOAH gelişme riskini 2.6 kat artırdığı ve KOAH gelişiminden % 23.1 oranında sorumlu olduğu bildirilmiştir Ekici A, Ekici M, Kurtipek E et al. Obstructive airway diseases in women exposed to biomass smoke. Environ Res 2005; 99: 93-98)

Sigara İçimi İle Akciğer Fonksiyonu ve Yaş Arasındaki İlişki 100 Sigara içmeyenler 75 Sigaraya duyarlı olmayan içiciler Sigaraya duyarlı içiciler (KOAH) Sigarayı bırakmış olanlar (45 yaşında) FEV1 (beklenenin yüzdesi) 50 Sakatlık 25 Sigarayı bırakmış olanlar (65 yaşında) Ölüm 25 50 75 Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1:1645-1648

KOAH GELİŞİMİ İnflamasyon Akciğerde zedelenme İnhale edilen Zararlı etkenler KOAH GELİŞİMİ İnflamasyon Koruyucu mekanizmalar Tamir mekanizmaları Akciğerde zedelenme Hava yolu daralması ve peribronşiyal fibrozis (Küçük hava yolu hastalığı) Parankim yıkımı (Amfizem) Mukus hipersekresyonu (Kronik bronşit)

Alveoler duvar harabiyeti KOAH PATOGENEZİ Sigara içimi Hava kirliliği CD8+ T-hücresi Alveoler Makrofaj İnflamatuar sitokinler (TNF,IL-8), mediatörler ( LTB4, elastin ) Nötrofil Alveoler duvar harabiyeti AMFİZEM PROTEAZLAR Mukus hipersekresyonu KRONİK BRONŞİT Barnes, 1998

KOAH’da Hava Akımı Kısıtlanması İrreverzibl . Hava yollarında fibrozis ve daralma . Alveoler hasar – elastik geri çekilme kaybı . Küçük hava yollarını destekleyen alveollerde hasar Reverzibl . Bronşlarda; inflamatuvar hücre, mukus, plazma eksüdasyonu . Santral ve periferik hava yollarında düz kas kasılması . Egzersiz sırasında dinamik hiperinflasyon

Risk faktörleri ile karşılaşma öyküsü KOAH Tanısı Risk faktörleri ile karşılaşma öyküsü Tütün dumanı Mesleki toz ve kimy. Evde ısınma/pişirme dumanı Semptomlar Öksürük Balgam Dispne ve/veya SPİROMETRİ Hava akımı obstrüksiyonu Reverzibilite testi

 Solunum fonksiyon testleri  Radyoloji  Diğer incelemeler TANI YÖNTEMLERİ  Solunum fonksiyon testleri  Radyoloji  Diğer incelemeler PEF FEF25-75 Kapanış volümü Dinamik komplians Hava yolu direnci Helyumlu akım-volüm halkası DLco

Hastalığın tanısı (FEV1 /FVC) < %70 (beklenenin) Spirometri Hastalığın tanısı (FEV1 /FVC) < %70 (beklenenin) Şiddetinin tayini (FEV1) Hafif  80 (beklenenin) Orta 50-80 Ağır 30-50 Çok ağır < 30 ya da FEV1 < 50 +Kronik Solunum Yetm. İzlem / Prognoz Tedavinin etkinliği Yıllık kayıp

Spirometri Zaman-Volüm Eğrisi Akım-Volüm Halkası GOLD , 2006 KOAH FEV1 FVC Normal Saniye 1 2 3 4 5 6 Litre Ekspirasyon TLC FRC RV İnspirasyon FEV1 FVC FEV1/FVC Normal 4.150 5.200 %80 KOAH 2.350 3.900 %60 GOLD , 2006

Yaşlı yetişkinlerde KOAH: Anormal akciğer fonksiyonunu tanımlayan nedir? 58 60 62 64 66 68 70 72 74 Olası tanı almamış grup FEV1/FVC (%) Normalin alt sınırı Olası fazladan tanı almış 90 80 70 60 50 40 30 Yaş (yıllar) Mannino DK et al., Thorax 2007;62:237-241

Akciğer Volümleri ve Hava Hapsi İnspiratuvar rezerv volüm Vital kapasite İnspiratuvar kapasite Total volüm Ekspiratuvar rezerv volüm Rezidüel volüm Fonksiyonel rezidüel kapasite KOAH’ta bir diğer karakteristik bulgu da hava hapsidir. Hava hapsi ekspirasyon sırasında akciğerlerde fazla hava kalması anlamına gelir.

Akciğer Volüm Parametreleri TLC IC TLC Hacim IRV IC VT FRC/EELV ERV FRC/EELV RV Normal KOAH *FRC=TGV

400 mcg kısa etkili 2 agonist’ten sonra Reverzibilite Testi 400 mcg kısa etkili 2 agonist’ten sonra FEV1 > % 15 (başlangıca göre) veya FEV1 > % 12 (beklenen değere göre) FEV1 > 200 ml (başlangıca göre) Bronkodilatatörlere 400 ml’nin üzerinde cevap 2 haftalık 30 mg/gün oral prednizolona 400 ml  cevap Seri PEF ölçümlerinde %20’nin üzerinde değişkenlik www.nice.org.uk/CG012NICEguideline

Yanıtlar: Hava Akımına Kıyasla Hacim FEV1 yanıtı 29 %7 IC yanıtı 124 Birleşik yanıt 109 % 31 %27 Yanıt yok 140 %35

KOAH’da Radyolojik Bulgular

KOAH: Doğal Klinik Seyir Öksürük, balgam dispne

Hava Akımı Kısıtlanması, Hava Hapsi Dispne Egzersiz Toleransı ve Yaşam Kalitesi

Ek Hastalıklar KOAH’ın Sistemik Etkileri Semptomlar Egzerzis toleransı Yaşam kalitesi ECOPD Prognoz Ek Hastalıklar Depresyon-anksiyete Kemik mineral dansitesinde kayıp& osteoporoz Miyokard enfarktüsü & anjina & KKY Metabolik sendrom Hava akımı Kısıtlanması Yapısal Değişiklikler (Amfizem) Mukosiliyer Disfonksiyon (Kr. Bronşit) KOAH’ın Sistemik Etkileri Havayolu İnflamasyonu Sistemik İnflamasyon Kilo kaybı İskelek kas disfonksiyonu Kardiyovaskuler hastalıklar Diğerleri Osteoporoz Depresyon Kanser Hava akımı Kısıtlanması Agusti AGN. Respir Med 2005

Sık atak durumunda inhale steroidler ile kombinasyonlar Evrelere Göre KOAH Tedavisi I: Hafif II: Orta III: Ağır IV: Çok Ağır FEV1/FVC < 70% FEV1 < %30 ya da FEV1 < %50’si +kronik solunum yetmezliği FEV1/FVC < 70% 30% < FEV1 <%50 beklenen FEV1/FVC < 70% 50% < FEV1 < %80’i beklenen FEV1/FVC < 70% FEV1 > %80 pred Risk faktörlerinin azaltılması ve İnfluenza aşısı Kısa etkili bronkodilatatör (Gerektiğinde) Bir ya da daha fazla uzun etkili bronkodilatatör + Pulmoner rehabilitasyon (en az 2 ay) Sık atak durumunda inhale steroidler ile kombinasyonlar Kronik solunum yetmezliği varsa uzun süreli oksijen tedavisi ekleyin. Cerrahi seçenekleri düşün GOLD 2008 29

Hastalığın Progresyonun Engellenmesi Sigaranın bırakılması KOAH gelişiminin ve progresyonunun önlenmesinde kanıtlanmış tek ve en etkili yöntemdir KANIT A

Stabil KOAH Tedavisi Sigaranın bırakılması, Hasta eğitimi, Yıllık influenza ve pnömokok aşısı Farmakolojik tedavi Bronkodilatatörler Glukokortikoidler Diğer tedaviler Non-farmakolojik tedavi Akciğer rehabilitasyonu Uzun Süreli Oksijen Tedavisi (USOT) Ventilatör desteği (Non-invaziv ve/veya İnvaziv) Cerrahi tedaviler

STABİL KOAH TEDAVİSİ Hastalığın şiddetine göre tedavide basamaklı artış İlaçlar akciğer fonksiyonlarındaki yıllık azalmaya etkisiz, sadece semptomatiktir. Semptomatik tedavinin temeli bronkodilatör ilaçlardır. (gerektikçe ya da düzenli) Temel bronkodilatör ilaçlar; b2 agonistler, antikolinerjikler, teofilin ve bunların kombinasyonları Sistemik kortikosteroidler sadece ataklarda, İKS’ler GOLD kriterlerine göre verilmeli Egzersiz eğitim programları yararlı. Kronik solunum yetmezliği varlığında USOT yaşam kalitesini arttırmaktadır.

KOAH’ta Bronkodilatatörler

Salbutamol+İpratropium FEV1 yanıtı (85.gün) Ipratropium + Albuterol (n = 173) Albuterol (n = 165) Ipratropium (n = 176)  FEV1 (%) İlaç sonrası (saat) Bone R et al. Chest. 1994;105:1411-1419.

Uzun etkili beta2 agonistlerin etki mekanizması LABA Lipid tabaka Long acting b2-agonists (LABA) are thought to have a long duration of action as a result of their ability to dissolve into the lipid bilayer of the cell membranes of smooth muscle cells in the bronchioles. This ability is related to their lipophilicity, or lipid soluble properties. Small amounts of the drug are gradually released from the lipid bilayer activating the b2-receptors for up to 12 hours. There are currently only two long-acting agents, salmeterol and formoterol. cAMP ATP Bronkodilatasyon 4.2.5

 2 Agonistlerin Bronkodilatasyon Dışında Diğer Etkileri Barnes PJ., Science Press Ltd, 1999

Bouros D. Curr Med Research and Opinion Vol 20 ; 5 : 581-586 ,2004

Uzun Etkili 2-Agonistler (İpratropium ve Plasebo Karşılaştırmalı) S = salmeterol; F = formoterol; IB= ipratropium bromide; P = plasebo FEV1Û FVCÛ SemptomlarÜ Acil ilaç kullanımıÜ Atak sıklığıÜ YKÛ 6 - dak yürüyüş Mahler N=411 S>IB ve P S IB>P n.s. Rennard N=405 --- Dahl N=780 F>IB

Teofilin Avantajları Orta dereceli bronkodilatör etki Antiinflamatuvar etki Solunum kas gücünde artma Pulmoner damar direncinde azalma Kardiak output’da artma Solunum merkezinde stimülasyon Glomerül filtrasyon hızında artma Günlük aktivitelerde artma Dezavantajları Bulantı Terapötik aralığın dar olması Ciddi yan etki Plazma düzeylerinin izlenme gereği Diğer ilaçlarla etkileşim Britton M. Respir Med 2003;97 suppl C:s71-s79. 39

Teofilin İnflamasyon P RNA NFkB Pol II Transcriptional repression IkB P p65 p50 IkB NFkB RNA Pol II Transcriptional repression Gene silencing Transkripsiyonel aktivasyon gen transkripsiyonu HAT Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac HDAC Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Ac Histon Deasetilasyonu Teofilin histon deasetilaz aktivatörüdür. Düşük konsantrasyonlarda HADC aktivitesini artırarak antiinflamatuvar etki gösterir. Düşük doz teofilin ile (5-10 mg /l), kosrtikosteroid yanıtında artış olduğu gösterilmiştir. Histon Asetilasyonu Histon Deasetilaz Histon Asetil transferaz (HDAC) (HDAC) (HAT) (HAT) HAT HDAC Histon asetilasyonu Gen transkripsiyonu İnflamasyon 40

Zu Wallack RL. Chest 2001;119:1661-1670

Hava yollarındaki Muskarinik Reseptör Alt tipleri Pre-ganglionik sinir Nikotinik reseptörler(+) M1 reseptörler (+) Parasempatik ganglion Post-ganglionik sinir M2 reseptörleri (–) M3 reseptörleri (+) ACh Hava yolu düz kası Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996), 6: 39, 290-294

Tiotropium: Hava Hapsi ve Hiperinflasyon Tiotropium ile 4 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmada IC azalması ile hiperinflasyonu  Tiotropium ile statik ve dinamik hiperinflasyonda  Egzersize dayanıklılık ile egzersiz tolerans süresinde %21  Tiotropium O’Donnell DE et al, Eur Respir J, 2004 Celli B et al, Chest, 2003 43

Alevlenme olmama olasılığı Tiotropium ile KOAH Alevlenmeleri Bir yıl süreli çalışmalarda tiotropium ve ipratropium için alevlenme olmama olasılığı 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Alevlenme olmama olasılığı Tiotropium P=0.008 İpratropium 50 100 150 200 250 300 350 Tedavi Günü Vincken W et al. Eur Respir J 2002; 19: 209-216

KOAH’DA IKS ÇALIŞMALARI CCLS’99 EUROSCOP’99 ISOLDE’00 LHSRG’01 - - - - - FEV1 de azalma - - + - - Atak sayısı - - + - - Çalışmadan çıkma - - - + - Semptomlarda iyileşme - - + - - Yaşam kalitesi - - - + - Hiperreaktivite - - Hastane başvurusu - - +

Periferik Havayollarındaki Etkileri İnhale Steroidlerin Periferik Havayollarındaki Etkileri

TORCH TOwards a Revolution in COPD Primer amaç: Orta-ağır KOAH’lılarda 3 yılda tüm nedenlere bağlı mortalitenin değerlendirilmesi (SFC 50/500 mg vs plasebo ) Sekonder amaç: SFC 50/500 mg orta ve ağır ataklardaki etkisini değerlendirmek Yaşam kalitesi üzerindeki etkinin değerlendirilmesi SALM/FP 50/500 µg bd FP 500 µg bd SALM 50 µg bd Plasebo ~ 6,200 olgu 3 yıl RR %17.5, HR 0.825 (0.68-1.002) N=1524 N=1533 Ölüm sayısı 231 193 3 yılda ölüm olasılığı %15.2 %12.6 p 0.052 47

Ortalama atak sayısı/yıl ATAK SAYILARI 1.20 ↓%15* ↓%18* *P<0.05 1.00 1.13 ↓%25* 0.97* 0.93* 0.80 0.85*†‡ Ortalama atak sayısı/yıl 0.60 0.40 0.20 0.00 Plasebo SALM FP SFC *p < 0.001 vs plasebo; †p = 0.002 vs SALM; ‡p = 0.024 vs FP Calverley P. NEJM 2007;356:775-789.

KANADA TORAKS DERNEĞİ ÇALIŞMASI OPTIMAL Tiotropium Tiotropium+ SALM Tiotropium +SFC Yaş 68, 449 olgu FEV1, %38 beklenen GOLD III-IV

Aaron et al. OPTIMAL Ann Inter Med 2007,Nisan Ataklar %64.8 2.0 % 62.8 1.8 %60 1.6 1.4 1.2 Yıllık atak sayısı 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Tiotropium Tiotropium+ SALM Tiotropium+ SFC P>0.05 Aaron et al. OPTIMAL Ann Inter Med 2007,Nisan

INSPIRE Çalışmasında alevlenme oranları Salmeterol/Fluticason ya da Tiotropium bromür iler KOAH ataklarının önlenmesi N= 1,323 hasta (ort yaş, 64 pb FEV1, 39% predicted) 2-year, double-blind, double-dummy paralel çalışma. SFC (n=658) Tio (n=665) Rate Ratio (CI) P value Hastanede tedavi gerektiren alevlenme hızı 1.28 1.32 0.97 (0.84,1.12) 0.656 Wedzcha et al Am J Respir Crit Care Med. 2008 ;177(1):19-26

SFC Sağkalımı Artırıyor 6 5 ↓44% 4 % Ölüm 3 2 1 SFC Tiotropium Yaş; 64, FEV1; %50-80 beklenen (GOLD 2) INSPIRE

KOAH’ın Klinik Seyrini Değiştirebilir miyiz ? Nefes Darlığı İnaktivite Sakatlık Dekondüsyon Azalmış Egzersiz Kapasitesi KOAH Ataklar Hava akımında kısıtlanma Hava Hapsi/ Hiperinflasyon Yaşam Kalitesi Progresif Hastalık/FEV1 kaybı Mortalite UPLIFT® FEV1’de iyileşme ve kaybı önleme Yaşam Kalitesini  Atakları ve Hastaneye yatışı  Mortaliteyi  Ferro T. Clinical Pulmonary Medicine 2005; Decramer M. Eur Respir Rev 2006 53

UPLIFT Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium 1,50 Tiotropium kontrol * * * * 1,40 * * * Post-BD FEV1  = 47-65 mL (L) * 1,30 * 1 (n=2516) * * FEV * * (n=2374) 1,20 * * * * * 1,10 (n=2494) Pre-BD FEV1  = 87-103 mL (n=2363) 1,00 1 6 12 18 24 30 36 42 48 AY 4 yıl sonunda FEV1 Tashkin DP et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554. 54 54

KOAH ATAKLARI ÜZERİNDEKİ ETKİSİ 80 Tiotropium Control 60 40 Atak yüzdesi (%) 20 Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) p < 0.0001 (log-rank test) 6 12 18 24 30 36 42 48 AYLAR

KOAH Atağının Tanımı Hastanın nefes darlığı, öksürük ve/veya balgamında günlük olağan değişikliklerin ötesinde, tedavide değişiklik gerektirecek boyutta akut bir artış olmasıdır. ATS / ERS, ERJ, GOLD COPD Guidelines

Akut Atak Nedenleri Primer Trakeobronşiyal enfeksiyon (Bakteri, virus, atipik etkenler) Hava kirliliği Pnömoni Pulmoner emboli Pnömotoraks Sağ ve/veya sol kalp yetmezliği veya aritmiler Kosta kırıkları, göğüs travması İlaçlar (narkotikler, sedatifler,  blokerler vb.) Sekonder

KOAH’ta Akut Atağın Değerlendirilmesi Daha önceki stabil durumda bozulma Balgam miktarında ve pürülansında artma Nefes darlığında artma Göğüste sıkışma hissi Hışıltılı solunumda artma, ödem 4 ya da daha fazla HAYIR (orta ya da ağır atak) İlk Değerlendirme Evde bakım var Genel durum iyi Siyanoz yok USOT uygulanmıyor Bilinç açık Etkinlikleri iyi Nefes darlığı hafif Sosyal koşullar iyi Evet (Hafif atak)

Akut Atağın Evdeki Tedavisi Bronkodilatörler İnhale beta-2 agonist eklenir / dozu artırılır İnhale antikolinerjik eklenir / dozu arttırılır Yüksek dozlar nebülizatör ile verilebilir Gerekirse teofilin eklenebilir Glukokortikoidler Hastada belirgin wheezing varsa veya tedaviye yeterince yanıt alınamadığında, 1-2 hafta 0.4-0.6 mg/kg/gün prednizolon Antibiyotikler Balgam miktarı ve /veya pürülansı artmışsa Akut alevlenmenin evdeki tedavisinde temel olarak stabil dönemdeki bronkodilatörler daha yüksek dozlarda kullanılırlar. Hastada belirgin wheezing varsa veya tedaviye yeterince yanıt alınamadığında, hastaya 1-2 hafta 0.4-0.6 mg/kg/gün prednizolon verilebilir. Balgam miktarı ve /veya pürülansı artmışsa antibiyotik uygulamasına başlanır.

Akut Alevlenmenin Evdeki Tedavisi Sedatif ve hipnotiklerden kaçınılır Balgam ekspektorasyonu sağlanır Yeterli sıvı alması sağlanır 48 saatte yanıt alınamazsa hastaneye başvurması gerekir Semptom ve bulgular iyileşirse aynı tedaviye dozlar ayarlanarak devam edilir. Akut atağın evdeki tedavisinde mutlaka sedatif ve hipnotiklerden kaçınılmaldır. Bu ilaçlar solunum merkezini inhibe ederek hastanın solunum yetmezliğine girmesine neden olabilirler. Hastanın yeterli sıvı alması da balgamı daha rahat ekspektore etmesini sağlar. 48 saatte yanıt alınamazsa hastanın hastaneye başvurması gerekir. Semptom ve bulgular iyileşirse aynı tedaviye dozlar ayarlanarak devam edilir.

Orta-Ağır Alevlenmelerde Bronkodilatatörler Alevlenmede Steroid Kullanım Önerileri Beta2-agonist: 8 sıkım / 1.5-2 saat 2.5 mg / 1.5-2 saat İpratropium bromid: 6-8 sıkım / 3-4 saat 0.5 mg / 4-8 saat Beta agonist+IB 6-8 sıkım/3-4 saat Teofilin: Yükleme: 5-6 mg/kg/20 dk İdame. 0.5 mg/kg/saat Optimal tedavi süresi: 10 (5-14 gün) Tedavi dozu: 40 mg prednizolon (0.5 – 1 mg/kg/gün) Oral / parenteral tedavilerde anlamlı etkinlik farkı yok Yan etkiler açısından risk taşıyan hastalarda nebülize steroid ? Bu slaytta değişik bronkodilatör ilaçların verilecek en yüksek dozları görülmektedir. İlaçların bu sıklık ve bu dozlarda kullanımı hastalığın seyriyle ilişkilidir. Hastanın semptomları geriledikçe dozlar azaltılacaktır. Özellikle beta2 agonistlerin yüksek dozlarda kullanımında taşiaritmi ve tremor ortaya çıkabileceği, hastaların bu açılardan yakın izlemi gerektiği akılda tutulmalıdır. Teofilinin terapötik aralığının dar olduğu unutulmamalıdır. Serum konsantrasyonunun yüksek düzeylere çıkması durumunda yaşamı tehdit eden aritmiler ortaya çıkabilmektedir. Kalp ve karaciğer yetmezliği teofilinin metabolizmasının yavaşlamasına ve toksisite riskinin artmasına neden olmaktadır.

SONUÇ... 4 milyon insan ölüyor… 10 milyon insan ölecek !!! YIL: 2002

DÜNYA KOAH GÜNÜ