KRONİK HEPATİT C ve EKSTRAHEPATİK HASTALIKLAR Dr. Yusuf AKCAN AFYON KOCATEPE ÜNİ. TIP FAK. GASTROENTEROLOJİ Haziran 2006

Hepatit C ve ekstrahepatik bulgular Daha sık rastlanmakta ve tanınmaktadırlar. Gerçek mekanizmalar bilinmemekle beraber bir çoğu immun –aracılıklıdır. Bakış açısı; HCV hastalarında ne oranda ekstrahepatik bulgu vardır? Bir ekstrahepatik bulguda ne oranda HCV vardır?

Nagao et al. Hepatology Research 22 (2002) 27-36. Lichen planus %8.5 Nagao et al. Hepatology Research 22 (2002) 27-36. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P et al. Extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C. Arthritis and Rheumatism 1999; 42: 2204-2212.

Arase et al. Hepatology Research 25 (2003) 14-21 Otopsi çalışmalarında Arase Y ve ark. Hcv ye bağlı ölen ve HCV dışı ölümlerde ekstra hepatik hastalıkları araştırmışlar. Oranlar şu şekilde; GN 58.6% (153 cases), sialadenitis 16.1% (42 cases), thyroiditis 7.7% (20 cases), İdiopatic pulmoner fibrosis 5% (13 cases) Ekstrahepatik bulguların varlığını Yüksek gama globulin seviyelerine ve Yüksek bilirübine (>1.2 mg/dcl) bağlamışlardır. Arase et al. Hepatology Research 25 (2003) 14-21

Hepatit C ve ekstrahepatik bulgular İmmunoglobulin üretimi ve depolanması Otoantikorlar Esansiyel mikst kriyoglobünemi Lökositoklastik vaskülit Membranoproliferatif glomerülonefrit Lenfoma B-cell Lenfoma Plasmacytoma MALT Otoimmun hastalıklar tiroidit Sjögren sendromu İTP Lichen planus Bilinmeyen mekanizmalarla Porphyria cutanea tarda Romatolojik bulgular Artrit myalji Diğerleri Diabetes mellitus Mooren Corneal ulserler Uveit Periferal nöropati Vitiligo

Tedavi I Extrahepatik bulguların İFN tedavisine verdiği cevapla ilgili Cacoub p ve ark yaptığı çalışmada; Viral kalıcı yanıt bulgularda olumlu etki yapmaktadır. Ancak halsizlik ve cryoglobunemi dışında bakılan parametrelerde anlamlı fayda gösterilemedi.

Tedavi 2 M. Rendina et al. Digestive and Liver Disease, Volume 38, Supplement 1, April 2006, Page S104 6 psoriasis, 1 oral lichen planus, 2 autoimmune hepatitis (AH) and 1 glomemlonephritis Peg-IFN alpha-2b 1.0mg/kg/hafta +Ribavirin 800mg/gün 48 hafta ve cyclosporine A (4 mg/kg) N=10 Hastalar tedaviyi güvenle tamamlıyor. (1 depresyon) %45 kalıcı cevap alınıyor Otoimmun hastalıklarda alevlenme yok

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER…..

HCV ve DM Bu iki antite arasındaki birliktelik Allison ve ark. Tarafından HCV sirotik bir populasyonda ileri sürüldü. Daha sonra Mehta Sh ve arkadaşları tarafından pekiştirildi. Chen, H.-F et al. 820 tip II DM de HCV %6.8, kontrollerde %2.6 olarak bulmuşlardır. Journal of the Chinese Medical Association 69 (4), 2006, Pages 146-152   Ancak bu birliktelikte mekanizma ve bağlantı açık değildi. Koike K ve ark. HCV transgenic farelerde yaptıkları çalışmalarda bazı moleküler bağlantılar bulmuşlardır. HCV core proteinlerinin insülin rezistansına sebep olduğunu iddia etmişlerdir. Insulin resistance and HCV infection, HCV core protein or elevated intrahepatic TNF- inhibits tyrosine phosphorylation of IRS-1 in the liver, suppresses insulin intracellular signal transduction and leads to insulin resistance. PKC, protein kinase C; PI3-kinase, phosphatidyl inositol 3 kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; IRS, insulin receptor substrate. Koike K et al. Hepatology Research 33 (2005) 145-150 Allison ME et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J Hepatol 1994;21:1135–9. Mehta SH et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med 2000;133:592–9.

HCV ve DM Öte yandan epidemiyolojik bir çalışmada, Nagao Y ve arkadaşları HCV ve DM ters bir bakış açısı iddia etmişlerdir. İnsulin rezistansı kendisi, HCV ye yatkınlığı ve extrahepatic manifestations gelişmesini indükler Nagao Y. Int J Mol Med.  2005; 16(2):291-6  Insulin resistance and HCV infection, HCV core protein or elevated intrahepatic TNF- inhibits tyrosine phosphorylation of IRS-1 in the liver, suppresses insulin intracellular signal transduction and leads to insulin resistance. PKC, protein kinase C; PI3-kinase, phosphatidyl inositol 3 kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; IRS, insulin receptor substrate.

Otoantikorlar ANA, RF, anti-Ro, ASMA, Anti-tiroid antikorlar LKM1 Kr HCV hastalarının %10-60 ında.. Ancak bu antikorların varlığı hastalığın gidişatını, ilk başlangıç tablosunu ve tedaviye cevabı etkilemez. LKM1 LKM-1 pozitif hastaların Avrupa çalışmalarında %40-88 inde anti-HCV pozitif bulunmuştur. Bu ilişki İngiliz ve ABD çalışmalarında yoktur. Hipergamaglobunemik tip I otoimmun hastalarda yalancı pozitif anti-HCV ye rastlanabilir.

Esansiyel mikst kriyoglobunemi-I Patogenez: Değişik infeksiyoz ve sistemik hastalıklarda görülebilen lenfoproliferatif bir hastalıktır. Küçük ve orta ölçekli damarlarda dolaşan immun-kompleks çökelmesi ile karakterizedir. Tip II cryoglobulinler poliklonal Ig G ve monoklonal Ig M Tip III cryoglobulinler ise poliklonal Ig G ve poliklonal IgM karışımıdır. EMC (ağırlıkla Tip II) hastalarının %40-54 ünde anti-HCV, %84 ünde ise HCV RNA gösterilmektedir. Cilt biyopsilerinde, vasküler duvarlarda anti-HCV antikoru kriyoprecipitat içerisinde bulunmaktadır. Öte yandan, hepatit C hastalarının , özellikle sirozlu olanların %19-54 ünde kriyoglobulinler tesbit edilmekte ve bunların %25 inde klinik görülmektedir. Yüksek viral titre önemli, genotip önemsizdir. Grade and stage artıkça cryoglobulin artmaktadır. ref Siagris D et al. Journal of Infection (2004) 49, 236–241

Esansiyel mikst kriyoglobunemi-II Klinik: Döküntü, artalji, halsizlik Döküntüler, Lökositoklastik vasculitin ciltde küçük dermal damarları tutması ile olur. Genelde alt ekstremiteyi ilgilendirir. Multiple organ ve nörolojik tutulum Nörolojik olarak sinirleri besleyen damarlarda oluşan kriyoglobulin çökeltileri nedeni ile oluşur Kronik sensorial nöropati Akut veya subakut ensefalopati Restless leg sendrome Guillan-barre olguları bildirilmiştir.

Esansiyel mikst kriyoglobunemi-III TEDAVİ IFN Çökeltiyi azaltabilmekte, Döküntü ve artaljiyi iyileştirebilmektedir. EMC ye alına klinik cevap viral ve biyokimyasal cevaba paraleldir. Viral rekürens lerde EMC tekrarlayabilir. Nörolojik tutulumun tedavisinde IFN, kortikosteroid ve siklofosfamid denenmiştir. Hiçbirinde sebat eden bir fayda yoktur. bazı vakalarda birinden veya kombinasyonlarından fayda..

MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERULONEFRİT HCV giderek artan oranda MPGN ve nefrotik sendromla birlikte görülmektedir. Özellikle kriyoglobulin varlığı ile beraber olan MPGN lerde anti-HCV pozitifliği %98-100 lere ulaşmaktadır. Anti-HCV ve HCV RNA hem kanda dolaşan kompleksler olarak, hemde kriyoglobulin içerisinde, MPGN çökeltisinde ve nefrotik proteinuride gösterilmiştir. Otopsi çalışmasında histolojik olarak HCV e bağlı glomerül hasarı %54 leri bulmaktadır. Nadir olarak membranöz GN de bildirilmiştir. IFN tedavisi ile HCV RNA daki düşüşe paralel olarak proteinüri azalır Ancak bozulmuş olan renal fonksiyon dönmez Ayrıca tedavi kesildiğinde viremi ve MPGN relaps sıktır. Tedavide ribavirin kullanılmaz İlereyen vakalarda hemodiyaliz veya nakil gerekebilir.

LENFOMA B –cell Non-Hodking lenfomada anti-HCV prevalansı %20-40 … Bu ilişki immunocytoma alt grubunda daha kuvvetlidir Low-grade bir malignansi Kriyoglobunemi eşlik eder. MALT lenfomalarla birliktelik.. Splenik B-cell lenfomasında HCV varlığında, antiviral tedavi ile hem HCV eradikasyonu hemde lenfoma düzelmiştir. ref Low grade lenfomalarda HCV ara! Bir seride, HCV ve kriyoglobunemi olan hastalardan yapılan kemik iliği biyopsilerinde low grade lenfoma (%36) ve reactive monoklonal kemik iliği infiltrasyonu (%39) bulunmuştur. Mekanizma tam olarak bilinmiyor ancak; Virus-lipid komplekslerinin antigen –güdümlü B-cell proliferasyonuna yol açtığı öne sürülmektedir. Yüksek Solubl TNF receptor I ve II lenfoproliferasyonda apoptosisi engelleyerek etkili olmaktadır. Kromozomal translokasyon t(14:18) bcl-2 overexpresyonu ile birlikte olursa.. Hastada LAP varlığı ve açıklanamayan kronik hastalık anemisi varsa lenfomadan şüphelen.. Hermine O et al. . N Engl J Med 2002; 347:89-94.

Işıkdoğan A ve arkadaşları LENFOMA Işıkdoğan A ve arkadaşları Dicle Üni. 119 NHL de hiç HCV bulmadıklarını Lenfoma ile bağlantıda coğrafik farklılıklar olduğunu belirtmişlerdir. Isikdogan A .Leuk Lymphoma.  2003; 44(10):1745-7 

OTOİMMUN HASTALIKLAR HCV hastalarının %23 ünde görülür HLA-DR4 pozitifliği bu grup hastalarda diğer otoimmun hastalara ve kontrol grubuna göre daha sıktır (%64, %27, %30 sırasıyla) Tiroid hastalıkları Sjögren sendromu Lichen planus ITP

OTOİMMUN HASTALIKLAR HCV hastalarının %23 ünde görülür HLA-DR4 pozitifliği bu grup hastalarda diğer otoimmun hastalara ve kontrol grubuna göre daha sıktır (%64, %27, %30 sırasıyla) Tiroid hastalıkları Sjögren sendromu Lichen planus ITP

Muhtemel mekanizmalar Monoklonal veya poliklonal lenfosit indüksiyonu Dokularda immun-kompleks depolanması Otoantikor oluşumu Spesifik T lenfosit aktivasyonu Viral yolla indüklenmiş sitokin ve medyatör salınımı

TİROİDİT Kronik HCV de görülen en sık otoimmun hastalıktır. Anti tiroid antikorlar %2.5-12.5 arasındadır. Hipotiroidizm öncelikli olarak görülür; %3.1-5.5 A Antonelli and others. American Journal of Medicine 117(1): 10-13. July 1, 2004. hypothyroidism (13% [n = 82]), anti-thyroglobulin antibodies (17% [n = 108]), anti-thyroid peroxidase antibodies (21% [n = 132]) Prevalans: Yaşlı bayanlarda Anti tiroid peroxidaz antikoru olanlarda IFN Anti tiroid antikorları ve hastalığı indükleyebilir. Özellikle önceden anti tiroid peroksidaz antikoru olanlarda İFN kesildiğinde bu durum geriler.

TİROİDİT Karşıt yayın IFN tedavisi ile gelişen tiroiditlerde; Floreani A ve ark. Yaptıkları çalışmada HCV pozitif ve – kişilerde tiroid antikorlarının ve klinik tiroid hastalıklarının farklı olmadığını tesbit etmişlerir. J Viral Hepat.  2006; 13(4):272-7  IFN tedavisi ile gelişen tiroiditlerde; Bini EJ ve ark. Başlangıçta tiroid sorunu olmayan 225 konik HCV hastasını takip ettiklerinde; Bariz tiroid hastalığı 6.7% subclinical tiroid disease 4.0% hipotiroid: 12 tiroid antikorları (10/12) hipertiroid 3 vaka: TSİ (2/3) tüm vakalar IFN tedavisini tamamlayabiliyor. Tedavi sonrasında tiroid anormallikleri normalleşiyor. Tedavi sırasında olan tabloyu gerekirse diğer tiroid hastalarında olduğu gibi tedavi etmelidir. Arch Intern Med.  2004; 164(21):2371-6

HCV- ilişkili Sjögren sendromu HCV hepatotroph, lenfotroph ve sialotroph bir virüsdür. Tükrük bezleri ve HCV kökenli proteinlerde benzerlik olabilir HCV ile birliktelik gösteren sialadenitİN Primer sjögren sendromundan bir miktar farklılıkları vardır. Xerostomia olur ancak Xeropthalmia daha azdır Anti Ro/SS-A olmaz Th2 ağırlıklı immun cevapla sialedenit oluşmaktadır. Daha hafif bir lenfositik kapilerit olur. Sadece %14 ünde primer sjögrendeki kadar ciddi bir histoloji görülür. Hakim olan lenfosit tipleri CD8 dir, Buda primer sjögrenden farklıdır. Th 2 –sitokin cevab dah fazladır. Daha yüksek sıklıkta kriyoglobunemi ve hipokomplementemi vardır.

İTP İTP hastalarının %10-19 unda anti-HCV pozitifdir. Bazı vaka raporlarında Kronik HCV nin IFN ile tedavisi sırasında İTP gelişmesi veya alevlenmesi bildirilmiştir. Ancak bu hastalarda yüksek HCV prevalansı bu hastaların kan ürünlerine fazla karşılaşmasına bağlanmaktadır. Çünkü; Bu ortak vakaların sadece %4 ünde önce hepatit C sonra ITP bildirilmiştir.

Carrozzo M et al. Journal of Hepatology 37 (2002) 364-369 LİCHEN PLANUS HCV spesifik T-Cell aracılıklı bir hastalıktır. Nadir görülür. Mukozalarıda tutabilen, düzgün kabarık , kaşıntılı, menekşe rengine çalan lezyonları olan bir cilt hastalığıdır. Bu hastaların %10-38 inde anti-HCV pozitiftir. Virusten ziyade virusun tetiklediği immun bir hadisedir. Bununla birlikte bu hastalarda oral lichen planus lezyonlarında HCV RNA varlığıda gösterilmiştir. LDL reseptor arışı! IFN tedavileri sırasında LP oluşum veya alevlenmeleri bildirilmiştir. Carrozzo M et al. Journal of Hepatology 37 (2002) 364-369

PORFİRİA CUTANEA TARDA Hepatik Uroporfirinojen dekarboksilaz enzim aktivitesinin azalması ile gelişir. Porfirin ürünleri ciltte birikimi (uroporfirin) Güneş gören ve minor travmalara maruz kalan bölgelerde vesiküllü yaralar, kronik deformiteler gelişebilir. Resim Etanol, estrojen ve demir fazla yüklenmesi durumlarında hastalığın klinik ekspresyonu daha kolay oluşur. Bazı hastalarda srtmış HFE gene mutasyonuna rastlanır PCT hastalarının %62-91 nde anti-HCV pozitif bulunmaktadır. Buna karşılık PCT , HCV hastalarının <%1 azında görülür. Patogenez bilinmemektedir. Tedavide; 1- flebotomi 2- antiviral tedavi 3- anti malatyal chloroquin Önleyici tedbirler Demirden fakir diyet Alkol ve estrojen kullanımından sakınmak

HCV- ilişkili artrit Genelde simetrik olarak küçük eklemleri tutar Bu hali ile RA benzer RF + olduğunda; kronik HCV hastalarında gerçek RA ayırmak zorlaşır HCV ilişkili artrit Genellikle deforme edici değildir. NSAID lere zor cevap verir. IFN +ribavirin verilmelidir. Anti-keratin antikorları HCV-artritinde %8 RA de %60 pozitifdir. Tedavi; Antiviral tedavi Diğer NSAID Sulfasalazin, Düşük doz oral steroid Pulse tedavi, plasmaferez HCV ilişkili artrit farklı bir antitedir. Barbosa VS ve ark. 367 konnektif doku hastalığı ve spondyloarthropatili kişide HCV sıklığını normal populasyondan farklı bulmamıştır. Braz J Med Biol Res.  2005; 38(5):801-5