Güncel Kanıtlar Işığında SERM’ler ve Menopoz Prof Dr Faruk Buyru İÜ İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Selective Estrogen Receptor Modulator SERM Source: Selective Estrogen Receptor Modulator SERM Review: Reviewer Memo: Estrogen, progestin veya başka bir hormon değil Estrogen reseptörlerine bağlanır Bazı dokularda estrogen benzeri etki yapar:Kemik. beyin Bazı dokularda estrogenin etkisini bloke eder:Uterus, meme Slide Modified: Memo:

SERM SERMs ERDR Estrogenler SERMs- Farklı dokularda estrogen reseptörlerine bağlanarak, farklı etkiler gösterir Fitoestrogenler ERDR Anti Estrogenler

İdeal SERM Menopoz semptomlarını rahatlatır Kemik kaybı ve kırıkları önler Ruhsal duruma olumlu etki yapar Cinsel fonksiyonları düzeltir Lipid profili ve kardiyovasküler riski düzeltir Endometrium ve memeye olumlu veya nötral etki yapar

HRT-İndikasyonlar Orta-şiddetli vazomotor semptomlar Vulvar-vaginal atrofi tedavisi Osteoporozun önlenmesi: SERM’ler osteoporoz konusunda HRT’ye alternatif tedavilerden biridir

Osteoporoz Osteoporozdan ne zaman kuşkulanmalı ve araştırmalıyız? Vertabral fraktürler çoğunlukla tanınmıyor Yeni vertebral fraktürlerin 2/3’si tanınmıyor This slide illustrates the clinical impact of vertebral fractures. Recurrent fractures can cause spinal deformity (such as thoracic kyphosis), shortened stature, and disability. Anatomical changes of the chest wall due to multiple fractures may also lead to pain, respiratory compromise, early satiety, and other difficulties. When considering therapeutic management, it is important to understand the needs of the patient and her immediate as well as long-term risks. 50 Menopoz Vazomotor semptomlar 55+ Postmenopozal Vertebral fraktür riski yüksek 75+ Kifotik Kaburga ve vertebral fraktür riski yüksek Gehlbach SH, et al. Osteoporos Int. 2000;11:577-582. Delmas PD, et al. J Bone Miner Res. 2001;16(Suppl 1):S139. Lindsay R. et. Al. JAMA 2001; 285; 320-23

Osteoporoz-Tedavi Seçenekleri Kemik rezorpsiyon inhibitörleri (Antirezorptifler) Bifosfonatlar Alendronate Etidronate Risedronate Kalsitonin Estrogen ± progestin Selektif estrogen reseptör modülatörleri (SERMs) Raloxifene Kemik Yapımını Uyaranlar (Fluoride) Parathyroid hormon Karışık Etki Mekanizması Olanlar Aktif vit D metabolitleri Strontium ranelate Osteoporoz Riski Yüksek Olanlara Önerilen Kalsiyum ve vitamin D Slide 34 Speaker Notes: Over the last few years, many new therapeutic options have become available for the prevention and treatment of osteoporosis. Commonly used agents include a variety of estrogen and estrogen-plus-progestin preparations, selective estrogen receptor modulators (SERMs) (such as raloxifene), calcitonin, and bisphosphonates (such as etidronate, alendronate, and risedronate). Calcium and vitamin D are recommended for all women at risk for osteoporosis unless there are specific contraindications.

SERM’ler Tamoxifen (Nolvadex) Raloxifene (Evista) Toremifene (Fareston) Bazedoxifene Lasofoxifene Arzoxifene

Estradiol ve SERM’lerin Kimyasal Yapıları Source: Tamoxifen Meme Ca önleme ve tedavisi Clomiphene Ovulasyon indüksiyonu Toremifene Meme Ca tedavisi 17b-estradiol Review: Reviewer Memo: Raloxifene Postmenopozal osteoporoz Önleme ve tedavisi Faz III-Yeni SERM’ler - Lasofoxifene - Bazedoxifene - Arzoxifene Slide Modified: Memo:

Tamoxifen İlk jenerasyon SERM Meme kanserinde adjuvan tedavi olarak Meme Ca riski yüksek olanlarda koruyucu olarak Meme kanseri geçirenlerde rekürrens ve diğer memede kanser gelişimini önlemek için kullanılmaktadır

Tamoxifen Kemikte antirezorptif etki Endometriumda proliferasyon, endometrium kanseri riskinde 2 kat artış DVT ve pulmoner emboli riskinde 2-3 kat artış Ateş basması, katarakt ve bulantıya neden olabilir Ovulasyonu uyarır

Raloxifene İkinci jenerasyon SERM Kemikte agonist, antirezorptif etki Endometrial stimülasyona neden olmaz ER-pozitif meme kanseri riskinde anlamlı azalmaya neden olur

Raloxifene İlk kez 1998’de osteoporoz önlenme ve tedavisi için kabul edilmiş 1999 yılında MORE çalışmasından sonra meme kanserinin önlenmesi için onaylanmış Tamoxifen’den daha iyi güvenilirlik profili Kardiyovasküler etkileri olumsuz değil ve araştırılıyor

Raloxifene Vertebral fraktürler için relatif risk azalması, daha önceden kırığı olmayanlarda %55, vertebral kırığı olanlarda %30’dur Cummings SR et al. JAMA 281 ,1999 Raloxifene ve Tamoxifen karşılaştırıldığında meme kanseri koruyuculuğu açısından fark yok Tamoksifene göre RLX’in VTE riski %29 daha az The Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR Vogel VG et al JAMA 295, 2006

Raloxifene ile İlgili Çalışmalar İnme, kalb krizi ve tüm mortalite riskinde değişiklik yok RUTH-Raloxifene Use for the Heart trial: Barrett-Connor E et al NEJM 2006 Plasebo ile karşılaştırıldığında uterin kanser, endometrial hiperplazi ve postmenopozal kanama riskinde artış yok 8-year Continuing Outcomes Relative to Evista (CORE) trial: Martino S et al: Curr Med Res Opin 2005

Raloxifene-Ateş Basması Yan etkiler: Ateş basması, bacak krampları Ateş basması sıklığı, hasta yaşı ve daha önce HRT kullanımı ile ilişkili MORE çalışmasında 65 yaş altında %15, 65 yaş üstünde %6 VMS Siris et al: J Bone Miner Res 2005 HRT’den raloxifene geçişte VMS sıklığında değişiklik yok Gordon S et al: Obstet Gynecol 103:2004 Meme kanserini önlemek için kullananlarda, osteoporoz için kullananlara göre VMS daha az

Raloxifene + Estrogen 60 mg raloxifene vs raloxifene+estradiol 1mg/g (52 hafta) R + E grubunda daha az VMS VTE, meme ve endometrium kanseri için sayı yetersiz Kombinasyon tedavisinin fraktür riskini azaltıcı, arttırıcı veya sinerjistik etkisinin olup olmadığı bilinmiyor R+E grubunda endometrium kalınlığı =7.4 mm daha fazla (2 endometrial hiperplazi, 1 atipi) Stowall DW et al: Menopause 2007

Raloxifene + Vaginal E2 6 ay, 91 olgu, Raloxifene+17 beta E2 vaginal ring Sadece vaginal ring ile kombinasyon grubu arasında vaginal atrofi açısından fark yok Her iki grupta endometrial hiperplazi yok Pinkerton JV et al: Menopause 2003 Transdermal E2 + R kullananlarda, sadece R’e göre VMS daha az Endometrial değişiklik yok Valiati B et al: Maturitas 2009

Raloxifene ile İlgili Büyük Ölçekli Çalışmalar Source: Review: 19,747 20000 15000 10,101 Reviewer Memo: Number of Enrolled Women 10000 7,705 4,011 5000 1,764 1,400 Completed and Ongoing Large-Scale Raloxifene Clinical Trials This slide summarizes the number of women who have been and are currently being studied in large-scale clinical trials of raloxifene. Approximately 1700 women without osteoporosis and 7700 women with osteoporosis have been studied in osteoporosis prevention and treatment trials, respectively. The MORE trial has ended. However, approximately 4000 women originally enrolled in MORE continue to receive raloxifene treatment and will be followed for an additional 4 years as part of the CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) trial. The RUTH trial completed enrollment in August 2000 with 10,101 women enrolled, with first results available 2005-2006. The STAR trial will eventually enroll approximately 19,000 women; over 15,000 women have been enrolled in STAR as of January 2003. In addition to these ongoing clinical trials, there have been an estimated 2 million patient-years of therapy with raloxifene worldwide since EVISTA was introduced to the market in January of 1998. STAR: Enrollment as of 3/1/04 was 18,005 EVA: 757 Enrolled as of 1/28/04 Osteoporosis Prevention MORE CORE RUTH STAR EVA MORE, Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation; CORE, Continuing Outcomes Relevant to EVISTA; RUTH, Raloxifene Use for The Heart; STAR, Study of Tamoxifen and Raloxifene; EVA, EVISTA-Alendronate Comparison Slide Modified: Memo:

MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Source: Review: Çok merkezli,çift kör, randomize, kontrollü çalışma 25 ülke, 180 merkez, 3 yıl 7705 postmenopozal, osteoporozlu kadın Ort yaş 66.5 Raloxifene 60 mg =Evista, 120 mg veya plasebo Tüm hastalara günlük 500mg kalsiyum ve 600 IU Vit D Primer endpoint: Radyografi vertebral fraktür, BMD, güvenlik Sekonder endpoint: Tüm osteoporotik fraktürler, kardiyovasküler sağlık, meme kanseri Reviewer Memo: MORE: Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation The Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) trial was a large, multicenter, double-blind, placebo controlled trial of postmenopausal women with osteoporosis, enrolling 7705 women at 180 sites in 25 countries.1,2 The trial consisted of a 3-year core treatment phase with a 1-year extension phase. Women were randomly assigned to receive placebo or raloxifene 60 mg/day (Evista), or raloxifene 120 mg/day. All women also received supplemental calcium (500 mg/day) and vitamin D (400 – 600 IU/day).   The primary endpoints of the MORE trial were the incidence of new vertebral fractures and bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck. Secondary endpoints included all osteoporotic fractures, serum lipids and other markers of cardiovascular risk, cognitive function, breast cancer, and safety. Major criteria for exclusion from the study included a history of breast or endometrial cancer or the presence of abnormal uterine bleeding. The dose of raloxifene approved for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis is 60 mg/day, and effects observed with raloxifene 120 mg/day were comparable to those observed with 60 mg/day. Thus, unless noted otherwise, the data in the subsequent slides will focus on the raloxifene 60 mg/day group compared with placebo. 1. Ettinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45 2. Cummings SR et al., JAMA 1999;281:2189-97 Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999 Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999 Slide Modified: Memo:

MORE (Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation) 1994-1998 arası, 36 ay izlem sonrası 6828 postmenopozal osteoporozlu kadında vertebral fraktür riski % 30 azalmış Venöz tromboz (DVT ve PE) riski artmış (RR 3.1 %95 CI 1.5-6.2) Raloxifene tedavisi alanlarda ER pozitif meme kanseri riski %72 azalmış, ER-negatif tm aynı Endometrium kanseri riskinde artış yok (RR 0.8, CI 0.2-2.7)

MORE Çalışmasının İlk Yılında Yeni Vertebral Fraktürlerin Kümülatif İnsidensi 7705 osteoporozlu postmenopozal kadın Aylar 2 4 6 8 10 12 14 16 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Plasebo Raloxifene 60 mg/d Raloxifene 120 mg/d Clinical Vertebral Fracture (%) *P=0.007 in the first 6 months for each raloxifene group compared with placebo Qu Y, et al. CMRO, 2005, 21 (12): 1955-59.

CORE-Continuing Outcomes Relevant to Evista MORE trial + 4 yıl, invaziv meme Ca riski 5213 kadın; invaziv meme Ca riski %69 azalmış (HR 0.41 CI 0.24-0.71) 8 yıl MORE+CORE: invaziv meme Ca %66, ER-pozitif meme Ca %76 azalmış CORE çalışmasında tromboemboli için RR 2.17 (CI 0.83-5.7) Endometrial hiperplazi, menopozda kanama ve endometrium kanseri riskinde değişiklik yok

İnvaziv Meme Kanseri İnsidensi Source: İnvaziv Meme Kanseri İnsidensi 8 Yıl - MORE + CORE (N=7705) Review: 4.0 Plasebo Her 1000 kadın yılında 4.2 HR 0.34 (95% CI = 0.22-0.50) 3.0 Reviewer Memo: p <0.001 Kümülatif insidens (%) 66% 2.0 8-year MORE plus CORE Results N=7705 This slide shows the Kaplan-Meier curve for the cumulative breast cancer incidence plotted against time over the 8 years of the MORE plus CORE trials beginning at randomization in MORE to the end of CORE Over the 8-year period, raloxifene reduced the incidence of invasive breast cancer by 66% (p value < .001) compared with placebo. A total of 98 cases of invasive breast cancer (58 in the placebo group and 40 in the Raloxifene group) were reported and confirmed by adjudication. Absolute risk in the placebo group was 4.2 cases per 1000 woman-years and 1.4 cases for the raloxifene group. Thus, in the raloxifene group there was an absolute risk reduction of 2.8 cases per 1000 women-years. 1.0 Raloxifene 1.4 per 1000 Women-Yrs 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 Yıllar Martino S, et al. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96(23):1751-1761 Slide Modified: Memo:

RUTH (Raloxifene Use for the Hearth Trial) 10.101 postmenopozal kadında Raloxifene’in kardiyovasküler etkileri araştırılmış Koroner hastalığa bağlı ölüm riski farklı değil Raloxifene grubunda invaziv meme kanseri riski %44 azalmış (HR 0.56, %95 CI 0.38-0.83) ER-negatif meme kanseri riskinde fark yok Raloxifen grubunda VTE artmış, inme riskinde fark yok İlk çalışmalarda gösterilen kardiyovasküler yararlar RUTH çalışmasında gösterilememiş, ancak zararı da yok

STAR-Study of Tamoxifen and Raloxifene JAMA 2006 Prospektif, randomize, çift-kör çalışma, 1999-2004 35 yaş üstü meme kanseri riski yüksek hastalar 200 merkez, 19.747 kadın, ort yaş 58.5 20mg TMX vs 60 mg RLX - 5 yıl RLX kulananlarda TMX kullananlara göre %36 daha az uterin kanser

STAR Trial-Sonuçlar Raloxifene meme kanseri riski yüksek postmenopozal kadınlarda TMX kadar etkilidir Noninvaziv meme kanseri riskini azaltmaz (TMX’e benzer) TMX endometrium Ca riskini arttırır, RLX etkisiz VTE riski RLX’de daha az Fiziksel sağlık, mental sağlık ve depresyon riski aynı, TMX kullananlarda seksüel fonksiyon daha iyi Osteoporotik yararlarından dolayı, postmenopozal kadınlarda raloksifne meme kanseri riskini azaltmak için iyi bir seçenektir

Bazedoxifene Postmenopozal osteoporoz tedavisi için geliştirilmiş, araştırma aşamasında, 3. jenerasyon SERM ERα ve ERβ’ya afinitesi vardır Meme hücrelerinde proliferasyonu inhibe eder Kemik kaybını önler, vertebral fraktür riskini azaltır Bazedoxifene-konjuge E kombinasyonu, endometrium ve meme dokusunda stimulasyon yapmadan, kemik yararlarının yanısıra vazomotor semptomları önleyebilir

Bazedoxifene 55-85 yaş (ort 66.4), 7492 postmenopozal kadın, orta-ağır osteoporoz Bazedoxifene 20 ve 40mg yeni vertebral fraktür riskini % 42 ve %37 azaltıyor (plaseboya kıyasla) 20mg Bazedoxifene nonvertebral fraktür riskini %52 azaltıyor Tedavi gruplarında istatistiksel anlama ulaşmayan VTE risk artışı

Bazedoxifene+Konjuge E Menopoz semptomlarını rahatlatmak için Progestin eklemeye gerek yok, endometrium ve memede stimulasyon yapmıyor Erken sonuçlar ümit verici

Bazedoxifene-CE SMART-2 12 hafta, çift-kör, randomize, kontrollü çalışma Baz 20mg/CE 0.625mg, Baz 20mg/CE 0.45mg vs plasebo 12 hafta sonunda 1. grupta ateş basmalarında %80, 2. grupta %74 azalma Tüm gruplarda uterin kanama ve göğüslerde hassasiyet %5

Bazedoxifene ve Endometriuma Etki Bazedoxifene endometrium açısından güvenlidir 2-20mg günlük dozlarda Bazedoxifene’in endometriuma olumsuz etkisi yoktur 30-40mg dozda endometrium daha ince Baz. 10-20-40 mg + CE 0.45-0.625 mg: Düşük Bazedoxifene dozlarında endometrial hiperplazi gözlenmiş, 40mg/g dozunda 2 yılda end. hiperplazi riski % 0.1

Arzoxifene Arzoxifene 20mg/gün, uterus ve endometriuma etki yapmaksızın, vertebra ve kaburgalarda BMD’yi arttırmaktadır 331 postmenopozal kadın, 2 yıl 20 mg/g Lumbar vertebra + %2.9, total kaburga BMD +%2.2 Kemik metabolizması biyokimyasal markerlarda azalma Meme dansitesinde değişiklik yok veya hafif artış Endometrial kalınlık, hiperplazi ve kanseri yok, ateş basması plasebo ile aynı Vulvo-vaginal mikotik infeksiyon daha fazla

Sonuç-1 TMX meme kanseri önleme ve tedavisinde, RLX postmenopozal osteoporoz önleme ve tedavisi ile yüksek riskli hastalarda meme kanseri önlenmesinde kullanılabilir Raloxifene vaginal estrogen ile kombine edilebilir, fakat sistemik estrogen ile kombinasyonunun güvenilirliği tartışmalıdır

Sonuç-2 Bazedoxifene tek başına veya E ile kombine edilerek osteporoz, meme kanseri ve menopozal semptomların önleme ve tedavisinde kullanılabilir Gelecek 5-10 yılda SERM’ler tek başına veya estrogenle kombine edilerek, meme kanserinin, postmenopozal osteoporozun ve vazomotor semptomların önlenmesinde kullanılacaktır VTE riski yüksek olanlarda SERM tek başına veya estrogenle kombine edilerek kullanılmamalıdır

Teşekkür ederim

SERM-Sonuç Raloxifene postmenopozal osteoporozun önlenme ve tedavisinde, meme kanseri riski yüksek olan postmenopozal kadınlarda meme kanserini önlemek için kullanılabilir Raloxifene vaginal estrogen ile kombine edilebilir, fakat sistemik estrogen ile kombinasyonunun güvenilirliği tartışmalıdır Bazedoxifene tek başına veya oral estrogen ile kombine edilerek, menopozal semptomların tedavisinde ve kemik kaybının önlenmesi için kullanılabilir

Bazedoxifene İskelette agonist: 20-40 mg/g dozunda kemik turnoverinde %20-25 azalma Vertebra ve kaburgalarda RLX gibi kemik kaybını önleyici etki Uterus ve memede antagonist etki VTE riski, RLX’e benzer biçimde düşük Meme kanseri riskinde azalma Endometrial hiperplazi ve kanser yok Yan etki: Baş ağrısı, infeksiyon, artralji, sırt ağrısı, ateş basması Ateş basması: Bazedoxifene 20mg %19.1, 40 mg %22.6 RLX %18.2, plasebo %13.2 (p<0.05)