Am J Respir Crit Care Med 2006 SEPSİSTE SON 100 YIL Dr. Erhan Tabakoğlu Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Centennial Rewiew The last 100 years of sepsis Jean-Louis Vincent, Edward Abraham Am J Respir Crit Care Med vol 173 pp256- 263, 2006. Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Sepsisin; patofizyolojisi, epidemiyolojisi, teşhis, izlem ve tedavisinde son 100 yılda çok büyük değişiklikler kaydedilmiştir. Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 PATOFİZYOLOJİ Proinflamatuar mediatörlerin açığa çıkmasına neden olan kompleks hücresel aktivasyon rol oynar Sitokinler Nötrofil aktivasyonu Endotelial hücre ve monosit aktivasyonu Nöroendokrin refleks Kompleman aktivasyonu Koagulasyon ve fibrinolitik sistem Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Sepsis başlangıcında mikrobiyal ajanların hücresel reseptör düzeyinde tanınması rol oynar. Sitokinler, sepsisdeki organ sistem dis fonksiyonunda fazla rol oynadığı bilinen ve çalışılan endojen mediatörlerdir. Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Sepsisle ilişkili bulunan ilk iki sitokin TNF- alfa IL-1 Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 TNF-ALFA 1975 de tanımlanmış Lökosit adezyonu Lokal inflamasyon Nötrofil aktivasyonu Ateş Eritropoez supresyonu Yağ asit sentezinde azalma Albumin sentez supresyonu Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 TNF- alfa ve IL-1 blokajı ciddi enfeksiyon komplikasyonlarının önlenmesini ve sağ kalımı etkilemektedir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Sepsisle ilişkili diğer sitokinler HMGB –1 ( sistemik inflamasyonun geç mediatörü ) MIF ( makrofaj migrasyon inhibitör faktör ) Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Sepsis patofizyolojisindeki önemli bir gelişme de koagulasyon sistemi ile immün yanıt arasındaki ilişki Bu da tek spesifik antisepsis tedavinin gelişmesine neden olmuştur ( recombinant human activated protein C ) Am J Respir Crit Care Med 2006

ENDOTOKSİN VE DİĞER BAKTERİEL TOKSİNLERİN ROLÜ Endotoksin 100 yıl önce identifiye edilmiş. 1951 yılında Borden ve Hall tarafından ilk defa septik şokta rolü olduğu gösterilmiş. Sepsisteki endotoksinin rolünü değerlendirmedeki en büyük zorluk endotoksin düzeyinin gerçek düzeyde ölçülememesidir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Endotoksin sepsisin akut döneminde sıklıkla kanda gram (-) enfeksiyon varlığı olmaksızın görülmekte Endotoksin düzeyinin yüksek olması komplikasyon riskini arttırmaktadır ve ateşli hastalarda bekteriyeminin erken dönem belirleyicisidir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Diğer bakteriyel toksinler ( peptidoglikan veya lipoteikoik asit ) Gr (+) mikroorganizmalar tarafından ortaya çıkar Sepsisle ilişkili mediatör salınımını ortaya çıkarır Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Organizmanın tipi ( gram + veya gram -) ile hemodinamik yanıt arasında bir ilişki yoktur Konak tüm mikroorganizmalar için aynı immün yanıtı verebilir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 SEPSİS TANIMLAMALARI Enfeksiyona sistemik yanıt Enfeksiyona konağın yanıtı Bone ve ark. Sepsis sendromunu tanımlamışlar ; Hipotermi veya hipertermi (< 96 oF, > 101 oF ) Taşikardi > 90/ dk Takipne > 20/ dk Enfeksiyona ait klinik delil En az bir end organ hasarı Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 1991 yılında ACCP ve SCCM tarafından; Sepsis →SIRS + enfeksiyon olarak tanımlanmıştır SIRS kriterleri (en az iki parametre ) Ateş veya hipotermi Taşikardi Takipne veya hioperventilasyon, Lökositoz ve lökopeni Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 2001 yılında sepsisle ilgili tüm klinik tanımlamalar özetlenmiştir ENFEKSİYON : Patojen mikroorganizmalar tarafından normal steril doku sıvı veya vücut boşluklarının invazyonuyla ortaya çıkan patolojik olay SEPSİS Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 AĞIR SEPSİS: organ disfonksiyonu ile komplike sepsis SEPTİK ŞOK: ağır sepsis + akut dolaşım yetmezliği (yeterli sıvı tedavisine rağmen persistan arteriel hipotansiyon ) Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 EPİDEMİYOLOJİ US de 750000 vaka / yıl mortalite oranı % 29 US de 1979 yılında 83 / 100000 ağır sepsis görülmekteyken 2000 yılında bu sayı 240 / 100000’ e çıkmıştır Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Friedman ve ark. 1958 - 1997 arasında topladıkları makaleler sonucunda septik şoktan mortalite oranlarının azaldığını göstermiş Bununla beraber sepsisten ölen hasta sayısında bir artış vardır Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Geçmiş yıllarda gram ( – ) mikroorganizmalar en sık neden iken günümüzde gr (+) insidansı artmaktadır Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Pnömoni ( % 40 ) İntraabdominal enfeksiyonlar ( % 20 ) Katater ve primer bakteriyemi ( % 15 ) Üriner sistem ( % 10 ) Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Yoğun bakım hastalarında sepsis bulgularını tanımlamak çok zordur SIRS kriterleri spesifik olmadığı için potansiyel sepsis markerlerini ortaya çıkarmak gerekebilir CRP yardımcı ve prognostik değere sahiptir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Prokalsitonin de faydalı → nonseptik durumlarda da arttığından kullanılmamakta (pankreatit ve post by - pass) a PTT koagulasyon ve inflamasyon arasındaki ilişkiyi belirler Sepsisteki hastaları ayırt etmek için hızlı ve spesifik bir tetkiktir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 SEPSİS ÖZELLİKLERİ Sepsis teşhis ve tanımlamasındaki en büyük sorun hastalık sürecinin heterojenitesinden kaynaklanmakta Bu faktörler doğrultusunda yeni bir klasifikasyon geliştirilmiştir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 ENFEKSİYON Üriner enfeksiyonlar akciğer veya intraabdominal kaynağa göre daha iyi seyirlidir PROWESS çalışmasında üriner enfeksiyona bağlı mortalite %21 iken akciğer enfeksiyonlarında %34 bulunmuş Organizmanın virulansı Cohen ve ark. bakteriyemi, menenjit, pnömoni, yumuşak doku enfeksiyonu, peritonit ve üriner enfeksiyon için gradeleme sistemi geliştirmiştir Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Her enfeksiyon alanı ve organizma için mortalite oranına göre kodlama getirilmiş( 1 den, ≤ %5, 4’ e kadar, > %30 ) Mortalite riskini belirleyen delilin elde edilebilme seviyesine göre sınıflanmış Seviye A’ dan seviye E’ ye kadar gruplandırmıştır Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Enfeksiyon başlama zamanı hastalığın ciddiyetini etkilemekte İlk 24 saatte yoğun bakımda septik şok tablosu ortaya çıkan hastalarda daha kötü tablo görülürken Geç dönem hipotansiyon gelişenlerde prognoz daha iyidir Am J Respir Crit Care Med 2006

SEPSİSTEKİ HEMODİNAMİK DEĞİŞİKLİKLER Erken dönem klinik çalışmalarda hipodinamik ve hiperdinamik şok tanımlanmıştır Geç dönem çalışmalarda sıvı replasmanı yapıldıktan sonra septik şokun tipik hiperdinamik olduğu gösterilmiştir Hipokinetik şok yeterli sıvı tedavisinden önce ortaya çıkmakta veya bazı vakalarda miyokardiyal depresyonun ağırlığına bağlı görülmektedir (meningokoksemi) Am J Respir Crit Care Med 2006

MİYOKARDİYAL DEPRESYON VE VASKÜLER REAKTİVİTEDE AZALMA Groeneveld ve ark. septik şoktan ölen hastalarda; periferik vasküler tonusta persistan defekt, vasküler reaktivitede ↓ Parker ve ark. radyonüklid çalışmalarla EF de geçici akut düşme → myokardiyal depresyonda ventrikül dilatasyonu Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 1980’ li yıllarda sağ ventrikül fonksiyonları ile ilgili çalışmalar yapılmış Ağır sepsis → PHT → sağ ventrikül afterload ↑ Am J Respir Crit Care Med 2006

METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER Anormal hücresel metabolizma Sitopatik hipoksi Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 TEDAVİ Enfeksiyon kontrolü Ateş kontrolü Hemodinamik bozuklukların tedavisi Hemodinamik izlem Steroidler İmmunomodülatör tedaviler Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 ENFEKSİYON KONTROLÜ Enfeksiyon yerinin saptanması ( radyolojik, bakteriyel kültürler) Cerrahi ( gerekli ise ) Mikroorganizma saptanması → uygun tedavi Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 ATEŞ KONTROLÜ Sepsisin kardinal bulgusu Yıllardır antipiretik ajanlar Kluger ve ark. ( 1975 ) bakteriel enfeksiyon sonrası ortaya çıkan ateş varlığı → prognoz ve sağ kalım daha iyi Kısa süreli çalışmalar; ateşten kaçınıldığında akut akciğer hasarı şiddeti ↓ Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Ağır sepsisli hastalarda, çok merkezli çalışma, ibuprufenin iyi tolere edildiği ve oksijen ihtiyacını ↓ gösterilmiş, mortaliteyi azalttığı gösterilememiş. Am J Respir Crit Care Med 2006

HEMODİNAMİK BOZUKLUKLARIN TEDAVİSİ Weil ve Shubin ( 1969 ), hemodinamik şokun yönetimi tanımlanmış VIP Ventilasyon ( yeterli oksijenasyon ) Infüzyon ( sıvı, kan ) Pompa ( vazoaktif ajanların kullanımı ) Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Cevaplanamayan sorular hala var Hangi sıvılar ne kadar sürede verilmeli ? Optimal vazopressör ajan ? Ne zaman inotropik ajan kullanılmalı ? Am J Respir Crit Care Med 2006

Hipotansiyonun düzeltilmesi NE, fenilefrin, anjiotensin, metaraminol Mac Connel ve ark. ( 1966 ) vazokonstriktör ve inotropik ajan kombinasyonu ile kan akım distrübisyonunda düzelme Hangi ilacın üstünlüğü ? Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Prospektif, randomize, çift kör, devam etmekte olan bir avrupa çalışmasında dopamin ile norepinefrin etkileri değerlendirilmekte Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Septik şokta vazopressin plazma konsantrasyonu yetersiz Düşük doz vazopressin bulunan hastalarda standart vazopressör tedaviden fayda göreceği söylenmekte Vazopressinin septik şoktaki yeri hakkında geniş randomize kontrollü çalışmalar yapılmalı Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Oksijenizasyon İhtiyaca göre yeterli oksijen tedavisi Riverse ve ark. Erken dönemde ( ilk 6 saatte ) oksijen tedavisi alan ve santral venöz oksijen satürasyonu > % 70 olan hastalarda daha iyi sonuçlar elde edilmiş Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Kan akımını tekrar düzenleyen tedavi? Dopamin ( düşük dozlarda renal etkisi? ) Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 HEMODİNAMİK İZLEM 1970’ li yıllarda pulmoner arter katater varlığı ile takip önemli iken son yıllarda değerini yitirmiş Gastrik tonometri ( pratik olarak sınırlı kullanım ) Sublingual kapnometri ( sublingual alanda mikrosirküler defekt ) Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Kan laktat düzeyi; prognostik etkisi → laktat düzeyi ↑ doku hipoksisi ( 1964 ) Bazı çalışmalarda laktat ↑ yalnızca sepsiste değil hücresel metabolizma değişikliklerinde de olabileceği gösterilmiş. Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 STEROİDLERİN ROLÜ İlk 1954 de kullanılmış Adenilat siklaz ↑, kompleman ve koagulasyon sistemine etkili RES fonksiyonunda iyileşme Hücresel fagositik fonksiyonda artış Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Arteriel basınç ve kardiyak outputta ↑ Miyokardiyal depresan faktör inhibitörü Permeabilite ↓ Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Motsay ve ark. ( 1970 ) 30 mg / kg metilprednizolon veya 6 mg / kg deksametazon yararlı etkileri üzerine çalışmış Yüksek doz steroid !!!!! Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Bazı çalışmalar steroidlerin; Kardiyak outputta ↑ Sistemik vasküler rezistans ↓ Hepatosplenik perfüzyonda düzelme 2,3 DPG ↑ ile doku oksijenasyonunu ↑ gösterilmiş Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Schumer; randomize, prospektif,plasebo kontrollü önemli bir çalışmada septik şokta yüksek doz steroid ile sağkalım oranlarında düzelme Hoffman ve ark.tifoid ateşte steroid yararlı Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 İki prospektif, randomize çalışmada; ↑ doz steroidin septik sendromda yararlı etkisi olduğu gösterilememiş ve metaanalizin kombine sonuçlarına göre steroidin sepsiste kullanımına son verilmesi gerektiği gözlemlenmiş. Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Sibbald ve ark. ( 1977 ) ciddi bakteriyel enfeksiyon olanlarda düşük kortizol seviyelerinin olduğu ve kortikotropin testine beklenenden düşük yanıt verdiği gösterilmiş Bu rölatif adrenal yetmezlik steroid replasmanı ile düzelebilirmi ? Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Bazı çalışmalarda orta dozda steroid kullanımı ( 200 - 300 mg / gün ) ile septik şoklu hastalarda prognozda düzelme Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Annane ve ark. ( 2002) ; önemli çok merkezli fransız çalışması 299 hasta Orta doz hidrokortizon veya plasebo ile 7 günlük randomize çalışma Sağkalımda her iki tedavi arasında anlamlı fark yok Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Adrenokortikotropik hormon testine suboptimal yanıt veren hastalarda mortalite de belirgin azalma saptanmış Oral fludrokortizon tedavisinin eklenmesi?? Am J Respir Crit Care Med 2006

İMMUNOMODÜLATÖR TEDAVİ Antiendotoksin stratejiler ilk olarak araştırılmış Immunomodülatör tedaviyi kısıtlayan nokta konak yanıtını antagonize etmesi Konağın gerekli adaptasyonu gösterememesi Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Anti TNF - alfa antikorları ve TNF reseptörlerinin kullanımı konak yanıtını sınırlar ve gerekli kontrollü yanıtı engeller Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Droterecogin alfa ( aktive ) ; sepsiste yararlı PROWESS çalışmasında ( APACHE II ≥ 25 ): 24 µg / kg / m 2 96 h droterecogin ile mortalite oranlarında % 30,8 azalma gösterilmiş ( plasebo % 24,7 ) Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 ADDRESS çalışmasında; APACHE II < 25 veya tek organ yetmezliği olanlarla plasebo grubu arasında 28 günlük mortalite üzerinde istatistiksel anlamlı fark saptanmamış. Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Yüksek maliyet Artmış kanama riski Multipl organ yetmezliği ve APACHE II skoru yüksek olanlarda mortalite oranını ve ölüm riskini ↓ Antikoagulan aktivite Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Natürel antikoagulanlar Doku faktör yolu inhibitörü, antitrombin Mortalite oranlarını azaltmamakta Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 SONUÇ Son 100 yılda sepsis tanımlamaları, organ disfonksiyonunda yer alan ekstra ve intraselüler olaylar araştırılmış ve tanımlanmıştır Birçok çalışmada tedavi ile etkin sonuçlar ortaya çıkmış ve mortalite oranlarının azaldığı görülmüş. Am J Respir Crit Care Med 2006

Am J Respir Crit Care Med 2006 Hala sepsise bağlı mortalite oranları yüksek, bu önemli ve artan soruna yönelik çalışmalara devam edilmelidir. Am J Respir Crit Care Med 2006