OLGU SUNUMU: ÇOCUKLUK DÖNEMİ BAŞLANGIÇLI MİTOKONDRİYAL HASTALIK OLGUSU Stj. Dyt. Naile FAİDECİ

7 yaş 8 aylık erkek hasta

2.11.2011 tarihinde sabah saat 10:00’da GATA Hastanesi Acil Servisine solunum sıkıntısı ve yüksek ateş yakınmasıyla ailesi tarafından getirilen hasta, Çocuk Sağlığı ve Hastalığı Kliniğine sevk üzerine yatırıldı.

Annesinden alınan bilgilere göre: Doğum ağırlığı: 1380g (prematüre 20 gün küvezde kalmış) Şimdiki ağırlığı: 9 kg Başını dik tutma: 8 aylıkken Destekli oturma: 1 yaşında Desteksiz oturma: 1,5 yaşında Konuşma:2,5 yaşında

8 – 9 aylıkken heyecanlandığında, ağladığında, korktuğunda tüm vücutta (baş, kol ve bacaklar dahil) günde 2-3 kez kısa süreli titremeler oluyormuş. Doktora başvuran hastaya bunların prematüre doğuma bağlı olduğu söylenmiş. 2,5 yaşında ateşli nöbet geçirme şikayetleri ile hastaneye başvuran hastaya mikondriyel enzim defekti ön tanısı konmuş ve tanı için çeşitli tetkikler yapılmış.

Daha önce yapılan tetkik sonuçları: 01.01.2004 idrar ve serum amino asit; normal 14.01.2004 GATA EEG; normal 06.05.2006 Tendam MS(Yenidoğan metabolik tarama); normal değil 12.06.2006 Kas biyopsisi; sitokrom bulguları 28.12.2006 Hacettepe EKO; triküspüt yetmezliği mevcut (eser) 09.01.2007 Laktik asit:20.2 - pürivik asit: 0,35 03.06.2008 Bgn MR6 MRS; mitokondriyel hastalık grubunu destekleyen özellikler 25.10.2011 MR yavru; mitokondriyel hastalık ile uyumlu bulgular

Seni neyin geliştireceğini düşün ve onun peşinden koş

Mitokondriler ve Mitokondriyal Hastalıklar 1898'de Benda, ilk kez tariflediği subsellüler organel için Yunanca "iplik şeklinde granül" anlamına gelen MİTOKONDRİ terimini kullanmıştır. Mitokondri, ökaryotik hücrelerin enerji üretimi görevini üstlenen ve kendi DNA'sına sahip sitoplazmik bir organeldir.

Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmaktır.

Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan 70 farklı polipeptit (başlıca beş protein kompleksi) vardır.

Mitokondriyal solunum zincirinin protein komponentlerini oluşturan dört kompleks, kendilerine özel bileşime sahip multienzim kompleksleridirler. Sitokrom c, enzim komplekslerinden birinin bir parçası değildir; kompleks III ve kompleks IV arasında hareketli solubl bir proteindir

Mitokondride, açığa çıkan serbest enerjiyi ATP halinde yakalayan bir mekanizma da bulunur

Mitokondrial genom 37 gen içerir Mitokondrial genom 37 gen içerir. Bunlardan 13'ü solunum zincirindeki yapısal proteinleri (Nikotinamid Adenin Dinükleotit Dehidrogenaz, Sitokrom C oksidoredüktaz, sitokrom C oksidaz ATP sentaz) kodlarken, 2'si rRNA ve 22'si de tRNA genlerini kodlar.

Mitokondriyal hastalıklar Genellikle yalnızca kas dokusunu ilgilendirmeyen multisistemik ve mitokondri disfonksiyonu ile giden kalıtsal hastalıklardır. Mitokondriyal hastalıklar, klinik kriterlere göre tek bir organ hastalığı veya multi sistem bozukluklar olarak sınıflandırılır. Çoğu sporadiktir ve tanımlanmış özel kategorilere uymaz.

Mitokondriyal hastalıkların çoğu otozomal ressesif veya X’e bağlı geçiş gösteren (nükleer genom ile kodlanmış) kalıtsal hastalıklardır.

Kalıtsal hastalıkların klinik özellikleri: Bir çoğu klinikte anormallik yaratmaz Genetik danışmanlık, prenatal tanı ve gebeliğin sonlandırılması açısından önemlidir Uygulanacak tedavi, geri dönüşümsüz klinik sonuçları veya ölümü önler

Kalıtsal hastalıkların klinik laboratuvarda değerlendirilmesi: -Kromozom analizleri -DNA analizleri: Gen dizilimleri kalıtsal hastalıklardaki mutasyonların belirlenmesi -Enzim aktivitesi yokluğu veya azlığının belirlenmesi -Öncül proteinlerde konsantrasyon artışının belirlenmesi -Birikmiş metabolitin değerlendirilmesi -Enzim-substrat reaksiyon ürününün eksikliğinin belirlenmesi

Mitokondriyal DNA (mtDNA) tümüyle ovum’un sitoplazmasındadır ve kalıtım şekli dikeydir. mtDNA’daki defektler maternal geçişlidir. Yaklaşık 50 zararlı mtDNA bozukluğu erkek ve kız çocukları etkiler.

Defektif mitokondrilerin oranı, her dokunun eşik değerine bağlı olarak, patolojik bulgu oluşmasına neden olur veya bulgunun derecesini belirler. Mitokondrinin, hücrenin en önemli enerji deposu olması nedeni ile enerji açığı ortaya çıkar. Bu nedenle en sık etkilenen dokular, enerjiye en çok gereksinimi olan iskelet kası, düz kas ve kalp kası ile retina ve beyin dokularıdır. Sonuçta mutant ve normal genomların oranı, doku tipi, yaş, enerji ihtiyacı gibi faktörler fenotipi belirleyerek mitokondriyal hastalık dediğimiz bir grup hastalığa neden olur.

Mitokondriyal Hastalıklarda, laktik asidoz olsun veya olmasın myopati en olağan özelliktir. Mitokondriyal myopatiler, klinik, biyokimyasal ve son zamanlarda da görüldüğü üzere genetik kriterlere göre sınıflandırılır. Yalnızca bir sınıflandırma yeterli değildir.

Mitokondriyal myopatili hastalarda sıklıkla boy kısalığı, işitme güçlüğü ve göz kapağı düşüklüğü (ptozis) olur. En sık rastlanan semptomlar miyalji, yorgunluk, güçsüzlük, kas krampları, çift görme, duyusal bozukluklar, sağırlık ve ptozisdir. Egzersiz intoleransı yarısından fazlasında bildirilmiştir. Erişkin başlangıçlı tipi de vardır. Dikkatli sorgulamada efor dispnesi ve taşikardi gibi egzersiz intoleransı ortaya çıkarılır. Yavaş ilerleyici olup, hastalar yıllarca normal olarak yaşamını devam ettirir. Serum CPK düzeyi normal veya hafif yüksektir. Çok yüksek CPK değerleri mtDNA deplesyon sendromlarında görülür. Diğer kas enzimleri de (AST, ALT, LDH, Aldolaz) yükselebilir. Serum laktat ve piruvat düzeyleri istirahatte sıklıkla orta derecede yükselir. Laktat/piruvat oranı da sitoplazmatik indirgenme durumunu gösteren önemli bir ölçüttür.

Mitokondriyal myopatilerde en önemli inceleme kas biyopsisinin enzim histokimyasal analizidir. Diğer testler normal olsa bile bu inceleme tanıya yardımcıdır. Ancak kas biyopsisinin normal olması, özellikle tRNA mutasyonlu hastalarda, mitokondriyal hastalığı dışlamamalıdır.

Başlangıç Dönemine Göre Mitokondriyal Hastalıklar: Süt çocuğu dönemi hastalıkları İnfantil COX, ensefalopati, Leigh Çocukluk dönemi hastalıkları MELAS, MERRF, Leigh, miyopati, kardiyomiyopati, Kearns-Sayre Erişkin dönemi hastalıkları Santral sinir sistemi bulguları, PEO

MELAS (Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke)’ta beyin omurilik sıvısında laktat düzeyi artmıştır, bazen laktat/piruvat oranı değişmiştir. Ancak alt grupların belirlenmesi için biyokimyasal inceleme ve dokuda genetik inceleme gereklidir. Diğer sistem tutulumları da kendilerine özgü incelemelerle saptanmalıdır.

Ragged Kırmızı Elyaf Miyoklonik Epilepsi (MERRF), çocukluk döneminde görülen boy kısalığı, işitme kaybı, laktik asidoz, egzersiz intoleransı ile karakterize mitokondriyal hastalıktır. Serum CK düzeyi çoğunlukla normal, bazen hafif yüksektir. EMG normal veya miyopatik olabilir. Kas biyopsisinde “ragged red” liflerin (RRF) bulunması, enzim histokimya ile mitokondriyal agregatların varlığı veya sitokrom oksidaz üretiminin olmadığının gösterilmesi genel olarak bu grup hastalığın tanınmasına yardımcı olur. Ancak bazı durumlarda bu histopatolojik bulguların bulunmayacağının bilinmesi önemlidir. İskemik egzersiz testinde serum laktat düzeyi normalden çok daha fazla yükselir.

Mitokondriyal hastalıkların hiçbir alt grubunda bugün için kesin tedavi sözkonusu değildir. Ancak, aerobik egzersiz, rabdomiyolizden korunma, diklorasetat (DCA) (laktik asidozda), riboflavin (kompleks-1 eksikliğinde), folik asit, L-karnitin, CoQ-10, L-karnitin + CoQ-10, E vitamini, C vitamini, K3vitamini yararlı olabilir. Hidrasyon ve elektrolit balansının düzenlenmesi gerekir.

Mitokondriyal hastalıkların tedavisinde, diğer sistem tutulumlarının tedavisi, nöbet kontrolu (valproata dikkat edilmelidir, karnitin eksikliği yapabilir), katarakt cerrahisi, ptozis cerrahisi, transfüzyon (sideroblastik anemide), büyüme hormonu (endokrin sistem tutulmuşsa), ilgili durumlarda ve gerektiğinde “pace-maker”, kardiyak transplantasyon, işitme cihazı, koklea transplantasyonu, mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)’de nazogastrik besleme ve periton diyalizi, diyaliz (renal tutulumda), uygulanmalıdır.

Doğru besinin verilmesi Doğru zamanda Doğru miktarda Doğru besinin verilmesi tüm hastalıkların tedavisinde oldukça önemlidir. 28

Olguya dönersek: Son15 gündür halsizlik, iştahsızlık, gece ağlamaları olmuş. Bir hafta önce Klomaks (Ampisilin sınıfı antibiyotik) Dolwen (ibupropen içerikli analjezik, antipiretik ve antienflamatuar) İki gündür 38°C ateşi oluyormuş. Ateşi ibogrofu verilmesinden sonra bir saat kadar düşüp tekrar çıkıyormuş. Sabaha kadar sürmüş

Hastalık şiddetlenmeden öncesine kadar yaşına uygun olarak beslenebiliyormuş. Ek besinlere geçiş 6 aydan sonra olmuş, katı besinleri kolaylıkla tüketebiliyor.

Ailenin ekonomik durumu: orta düzeyde Aile öyküsü: Baba polis memuru (38 yaş) Anne ev hanımı (36 yaş) Anne-Baba teyze çocukları Tek çocuk Hipertansiyon ve diabet ikisinde de yok Ailenin ekonomik durumu: orta düzeyde

Hastaneye geldiğinde solunum arresti mevcuttu: Maske ile ambulanmaya başlandı, 30 dakika ambulanmadan sonra kan gazı sonucu; pH=6.90 (7.35 -7.45), pCO2=183.7 mmHg (35 -45), pO2=180.6 mmHg (80 -100), HCO3-=37m Eg / lt (22-26), Laktat=3 idi. Hasta entübe edildi ve mekanik ventilatöre bağlandı.

Fizik Muayene Bulguları: Genel durumu kötü, kan basıncı 100/60 mm Hg, NDS: 48/R, Nörolojik muayenesinde; sağ elini kullanan hastanın bilinci kapalı, kooperasyonu yok. İki yanlı pupil ortasına yakın ptozu vardı; göz sıkma iki yanlı zayıftı.Boyun ve proksimal kaslarda tonus azalmıştı. Derin tendon refleksleri üst ekstremitelerde azalmış, alt ekstremitelerde normoaktifti. EKG: Sinuzal ritmde, sol ventriküler hipertrofisi vardı. Ritm holteri normaldi. Ekokardiyografide sol ventrikül hipertrofisi ve hafif derecede aort yetersizliği bulundu. Kardiyomyopati saptanmadı. Hafif-orta derecede restriktif tipte solunum yetersizliği olarak değerlendirildi.

Laboratuvar Bulguları:   14.11.11 21.11.11 24.11.11 REFERANS D. Sedimentasyon - 130 100 0-15 Albumin 4,35 3,92 4,52 3,5-5,2 Alkalen fosfataz 112 119 ˂640 ALT 10 14 30 10-40 AST 20 24 34 Bilirubin direkt 0,11 0,13 ˂0,2 Fosfor (serum) 5,4 4,67 4,05 3,6-5,9 Bilirubin total 0,49 0,73 0,2-1 Glikoz (AKŞ) 133 127 128 65-107 GGT (gamma glutamil transferaz) 18 17 10-55 Kalsiyum 9,64 9,79 10,41 8,5-10,5 Klor 100,1 97,9 98-107 Kreatin kinaz (CK) 29 25 24-190

  14.11.11 21.11.11 24.11.11 REFERANS D. Kreatinin (serum) 0,55 0,40 0,5 0,31-0,7 LDH (laktat dehidrogenaz) 376 521 392 220-450 Ürik asit 1,33 1,79 4,63 3,6-8,2 Üre 12 16 51 15-44 Trigliserid - 84 102 50-200 Total pro. 7,12 6,5 8,04 6,4-8,3 Total kolesterol 146 150-240 Sodyum 137,3 135,9 139,9 135-145 Potasyum 4,35 4,09 3,91 3,5-5,5 Magnezyum 2,16 2,24 2,27 1,9-2,5

Başlanan ilaçlar: Ulcuran amp. (mide koruyucu) 4.0,4 cc Coenzim Q 30 mg tb. 1.1 oral Benexol tb. 1.1 (B12 vit) oral Cortinine oral solüsyon 1.1 oral Evicap tb 1.1 (multivitamin evit) oral Kapril 25 mg tb 3.1 (antihipertansif) oral Ativan 25 mg tb 3.1 cc oral (sakinleştirici) Novosef 1 g flk 4.1 cc IV puşe (antibiyotik) Dvocid 1 g flk 4.1 IV puşe(antibiyotik)

14.11.2011 tarihinden itibaren nazogastrik beslenme programı uygulanmaya başlandı: 20ml/sa 1 sosuorce junior Toplam: 576 kcal enerji 36 kcal/kg/ gün enerji Protein : 12.9g protein 0,8g/kg/gün protein Sıvı; 384 ml enteralden gelen 120 ml temizleme suyundan Toplam sıvı:504 ml Not: 4 saatte bir yarım saat kapatıp rezidü kontrolü yapınız 4 saatte bir 20 ml su gönderiniz

15.11.2011 tarihinden uygulanan beslenme programı: 30ml/sa 1 sosuorce junior Toplam: 864 kcal enerji 54 kcal/kg/ gün enerji Protein: 16.44g 1,2g/kg/gün protein Sıvı; 576 ml enteralden gelen 150 ml temizleme suyundan Toplam sıvı: 726 ml Not: 4 saatte bir yarım saat kapatıp rezidü kontrolü yapınız 4 saatte bir 25 ml su gönderiniz.

21.11.2011 tarihinden uygulanan beslenme programı: 10ml/sa 1 sosuorce junior Toplam: 907 kcal/gün enerji 288 kcal enteralden Protein : 14.9g 1,7g/kg/gün protein Sıvı; 192 ml enteralden gelen 120 ml temizleme suyundan Toplam sıvı: 412 ml Not: 4 saatte bir yarım saat kapatıp rezidü kontrolü yapınız 4 saatte bir 20 ml su gönderiniz. 1 çay bardağı süt 5 adet piknik bisküvi 2 çay kaşığı bal 4 çay kaşığı çıkolata 2 çay kaşığı krem peynir 1/8 orta boy elma ¼ kek kakaolu 2 ölçek faltomalt

1. Gün Besin Tüketim Kaydı Besin Gram olarak miktar Enerji inek sütü (ty. p) 100 g 65,5 kcal kekler. pastalar. bisküvi çeş. 5 g 11,5 kcal bal 5 g 15,3 kcal çikolata (p) 5 g 26,8 kcal taze/krem/labne peynir 5 g 16,8 kcal   elma 25 g 13,0 kcal meyveli kek (ÇHOT_K11) 15 g 25,9 kcal

2. Gün Besin Tüketim Kaydı Besin Gram olarak miktar Enerji   simit 25 g 65,8 kcal kurabiye/bisküvi çeş. 10 g 49,9 kcal çilek reçeli 5 g 13,4 kcal taze/krem/labne peynir 10 g 33,5 kcal kırmızı mercimek çorba (NST_K01) 40 g 21,4 kcal pirinç/sade pilavı (NST_K01) 20 g 26,1 kcal kakaolu puding (TOT_K03) 25 g 24,4 kcal bezelye yemeği (etsiz) (T) 10 g 9,6 kcal ezogelin çorbası (NST_K17) 39 g 35,1 kcal siyah zeytin 5 g 17,7 kcal şeftali nektarı 40 g 23,9 kcal

3. Gün Besin Tüketim Kaydı Besin Gram olarak miktar Enerji   siyah zeytin 5 g 17,7 kcal taze/krem/labne peynir 10 g 33,5 kcal muz (bütün) 100 g 63,8 kcal tuzlu çubuk kraker 5 g 17,4 kcal

Yetersiz Besin Tüketimi Besin öğesi içerikleri Analiz edilmiş madde Önerilen Öğenin karşılanma miktarlar/gün miktarlar/gün yüzdesi (%) (Erkek çocuk (7 yaş) ______________________________________________________________________________ Enerji 209,3 kcal 895,7 kcal 23 % Su 113,1 g - - Prot. 5,2 g (10%) 26,5 g(12 %) 20 % Yağ 8,5 g (36%) 30,4 g(30 %) 28 % Karb.h. 27,4 g (54%) 127,9 g(58 %) 21 % Lif 2,1 g 25,0 g 8 % Alkol 0,0 g (0%) - - Çoklu doymam.y 0,8 g 10,0 g 8 % Kolesterol 20,9 mg - - Vit. A 78,1 µg 801,0 µg 10 % Karoten 0,1 mg - - Vit.E (eşd.) 0,7 mg 9,5 mg 7 % Vit. B1 0,1 mg 1,0 mg 6 % Vit. B2 0,1 mg 1,1 mg 12 % Vit. B6 0,2 mg 0,7 mg 22 % Topl.fol.as. 17,5 µg 300,0 µg 6 % Vit. C 5,5 mg 80,1 mg 7 % Sodyum 381,3 mg 2001,0 mg 19 % Potasyum 248,1 mg 1500,0 mg 17 % Kalsiyum 80,8 mg 901,0 mg 9 % Magnezyum 29,6 mg 170,0 mg 17 % Fosfor 104,9 mg 801,0 mg 13 % Demir 0,9 mg 10,0 mg 9 % Çinko 0,7 mg 7,0 mg 10 %

TARTIŞMA Ovum çok sayıda miyokondri içerirken, spermatozoalar çok az sayıda mitokondri içerir. Bu nedenle zigotun mitokondrial içeriği neredeyse tamamen ovumdan kaynaklanır. Böylelile mitokondriyel DNA tatamıyla kadınlar tarafından geçirilir ve mitokondrial genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan hastalıklar maternal kalıtım gösterir. 7 Mitokondriyal myopatiler klinik, biyokimyasal ve son zamanlarda da görüldüğü üzere genetik kriterlere göre sınıflandırılır. Yalnızca bir sınıflandırma yeterli değildir. İki veya daha fazlası kombine edilmelidir. 2 Dikkatli sorgulamada efor dispnesi ve taşikardi gibi egzersiz intoleransı ortaya çıkarılır. Yavaş progresif olup, hastalar yıllarca normal olarak yaşamını devam ettirir. Yağ asitlerinin ve amino asitlerin oksidasyonu sırasında serbest kalan faydalı enerjinin tümü ve karbonhidratların oksidasyonundan açığa çıkanın tamamına yakını mitokondrilerin içinde, NADH, FADH2 gibi indirgeyici ekivalanlar halinde kullanılabilir duruma getirilir 3 Sonuç olarak bizlere düşün hastalığı tanıyıp ekip çalışmasında bize düşün görevi üstlenmek. Hasta ailesinin isteği ile Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalına sevk edilmiştir.

KAYNAKLAR 1)http://www.msxlabs.org/forum/hastaliklar/14732-mitokondrial-hastaliklar.html#ixzz1gyUWVE7A 2)http://tr.wikipedia.org/wiki/Sitokrom_c_oksidaz 3) www.mustafaaltinisik.org.uk/0809-1-4-03ATPsistemi.ppt 2) http://www.itfnoroloji.org/kas/kasindex.htm 5) http://www.itfdergisi.com/text.php3?id=459 6) Debray FG, Lambert M, Chevalier I, Robitaille Y, Decarie JC, Shoubridge EA, et al . Long-term outcome and clinical spectrum of 73 pediatric patients with mitochondrial diseases. Pediatrics 2007;119:722-733 7) Richard N. Mitchell, MD,PhD, Vinay Kumar, MBBS,MD,FRCPAth,Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto,MD. Robbins ve Contran; Hastalığın Patolojik Temelli 2008; 89-116

Eleştiri, öneri ve katkılarınızdan memnunluk duyacağım.

TEŞEKKÜRLER