HRT kardiyoproteksiyon sağlıyor mu? Prof. Dr. Hakan SEYİSOĞLU İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Türkiye Menopoz ve Osteoporoz Derneği Başkanı

21. Yüzyılda Yaşlanmanın Getirdiği Riskler Kardiovasküler hastalık Neoplazi Osteoporoz İnfeksiyon hastalıkları Yoksulluk Yalnızlık Diczfalusy E, Benagiano G. Int J Gynaecol Obstet 1997;58:177-88

Postmenopozal kadınlarda mortalite nedenleri (x1.000) Hollihn KU : Hormone Replacement Therapy and the Menopause , 1997 H.S.

H.S.

Kardiovasküler sistem, meme ve akciğer kanserine bağlı ölüm Age-related death rates Phillips KA, et al. NEJM 1999;340-143.

HRT için öneriler American College of Physicians 1994 Tüm kadınlar HRT kullanmalıdırlar Koroner hastalığı olan ya da risk taşıyanlar da olumlu etkiden aynı oranda fayda görürler

Östrojenin KVS üzerine etki delilleri Reprodüktif dönemde kadın/erkek oranı Premenopozal dönemde risk Genç yaş ooforektomide risk H.S.

Mendelsohn & Karas NEJM 1999

Herhangi bir zamanda HT kullanmış ya da halen kullanmakta olan postmenopozal kadınlar 0.80 0.69 0.40 Anjiografi yapılmış çalışmalar 0.39 0.71 0.60 0.65 0.53 Grodstein F, Stampfer MJ. Prog Cardiovasc Disord, 38:199,1995 H.S.

15 yıl tedavi ile ilave yaşam süresi Çeşitli alt gruplarda 15 yıl süreli replasman tedavisi ile beklenen ilave yaşam süreleri 15 yıl tedavi ile ilave yaşam süresi Gruplar ERT HRT Ortalama Risk + 5.5 (2.9-7.7) + 2.9 (0.4-8.9) Yüksek Kalb Hast. Riski + 8.1 (3.9-10.0) + 3.9 (0.5-10.9) Yüksek Meme Ca Riski + 4.1 (1.6-6.1) + 1.6 (-1.1-8.4) Yüksek Kalb Hast. ve Osteoporoz Riski – Düşük Meme Ca Riski + 9.4 (5.6-13.0) + 5.6 (2.7-13.5) Düşük Kalb Hast. ve Osteoporoz Riski – Yüksek Meme Ca Riski + 1.0 (-0.5-2.1) - 0.5 (-2.7-5.0) Tosteson AN. 2000 H.S.

Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial JAMA 2002;288:321-333 H.S.

WHI – Östrojen ve Progestagen Sonuçlar HR Nominal Düzeltilmiş 95%CI 95%CI KKH 1.29 (1.02-1.63) (0.85-1.97) KKH ölüm 1.18 (0.70-1.97) (0.47-2.98) Nonfatal MI 1.32 (1.02-1.72) (0.82-2.13) Stroke 1.41 (1.07-1.85) (0.86-2.31) Fatal 1.20 (0.58-2.50) (0.32-4.49) Nonfatal 1.50 (1.08-2.08) (0.83-2.70) VTE 2.11 (1.58-2.82) (1.26-3.55) Derin VT 2.07 (1.49-2.87) (1.14-3.74) Pulmoner Emb. 1.22 (1.09-1.36) (0.99-4.56) TOTAL KVH 1.22 (1.09-1.36) (1.00-1.49) H.S.

Yeni çalışmalardaki cevaplanamayan en önemli nokta: Kullanım yaşı HERS : 67 yaş ; WHI : 63.3 yaş ; ERA : 67 yaş Gözlemsel çalışmaların genelinde ise ortalama yaş 55 Bu çalışmalar, hormonun etkin olabileceği kritik genç yaş grubundaki kadınlara ait yeterli bilgi içermiyorlar Semptom veren yaş grubundaki kadınlar bu çalışmalardaki olguların sadece %10 u 55 yaş ve üzeri tedavi başlananların oranı %89 H.S.

HT başlama zamanına göre aterotrombozun önlenmesi No HRT MMP Fibröz kapsül Fibröz Kapsül Fibröz Kapsül Adventitia Media Internal Elastik Lamina Plak Plak Nekrotik Nüve Nekrotik Nüve HRT Erken & Devamlı HRT and the production; the SHBG binds both estrogen and androgen, resulting in decreased level of free forms of these HRT Geç Mural Trombüs HRT 35–45 yaş 45–55 yaş 55–65 yaş > 65 yaş Clarkson, 2002.

Östrojenin plak stabilizasyonu üzerindeki etkisi Membran Tip 1-MMP ARTAR TIMP (Tissue Inhibitor of MP) DEĞİŞMEZ Sonuç : MMP-2 artar ; TIMP değişmez IL-1 Beta ARTAR Bu ortamda MMP-3 ARTAR Sonuç : MMP-3 artar Tüm bu regülasyonlar, ilgili genlerin hormona duyarlılığı ve ortamdaki sitokinlerin seviyeleri tarafından etkilendiği için, HRT nin etkisi kişiden kişiye değişir H.S. Grandas OH, et al : J Surg Res, 2008

Koroner Kalb Hastalığı Nurses’ Health Study – 2006 Koroner Kalb Hastalığı Menopoza yakın başlangıç ( < 10 yıl ) Tek östrojen RR=0.66 (%95 CI 0.54 – 0.80) Kombine RR=0.72 (%95 CI 0.56 – 0.92) Menopozdan uzak başlangıç ( > 10 yıl ) Tek östrojen RR=0.87 (%95 CI 0.69 – 1.10) Kombine RR=0.90 (%95 CI 0.62 – 1.29) Grodstein F, et al. J Women’s Health 2006;15:35-44 H.S.

WHI tek östrojen son değerlendirme – 2006 Koroner Kalb Hastalığı (50-59 yaş grubu) Koroner olay CEE (n=1673) Plasebo (n=1637) HR (%95 CI) KKH 21 34 0.63 (0.36-1.08) (MI veya ölüm) By Pass veya PCI* 29 52 0.55 (0.35-0.86) MI,koroner ölüm, 42 65 0.66 (0.44-0.97) By Pass, PCI* MI,koroner ölüm, 46 70 0.66 (0.45-0.96) By Pass,PCI*,angina * PCI : Percutaneous Coronary Intervention H.S. Hsia J, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Arch Intern Med 2006;166:357

CV and Global Index Events by Age at Baseline Age Group at Randomization 50-59 y 60-69 y 70-79 y HR (95% CI*) 0.93 (0.65-1.33) 1.13 (0.73-1.76) 0.63 (0.36-1.09) 0.89 (0.47-1.69) 1.29 (0.79-2.12) 1.41 (0.75-2.65) HR (95% CI*) 0.98 (0.79-1.21) 1.50 (1.17-1.92) 0.94 (0.71-1.24) 1.62 (1.15-2.27) 1.03 (0.74-1.43) 1.37 (0.95-1.97) HR (95% CI*) 1.26 (1.00-1.59) 1.21 (0.93-1.58) 1.13 (0.82-1.54) 1.21 (0.84-1.75) 1.48 (1.04-2.11) 1.21 (0.82-1.78) P value for trend .16 .97 .12 .62 .70 .56 CHD Stroke ALL CASES CHD Stroke Tüm olgular genelinde yaş erken oldukça risk azalıyor. Ama istatistiksel anlam taşımıyor. Oysa menopoz süresine göre bakıldığında anlamlılık var. Bu da yaştan ziyade menopozda geçirilmiş sürenin daha önemli olduğu anlamına geliyor. Bu aslında östrojensiz ortamın KVS açıdan yaştan daha tehlikeli olduğu anlamına gelebilir !!! CEE CHD Stroke CEE+ MPA * Cox regression models stratified according to prior CV disease and randomization status in the Dietary Modification Trial Rossouw JE, et al. JAMA. 2007;297:1465-1477.

CV and Global Index Events by Years Since Menopause at Baseline <10 10-19 20 HR (95% CI*) 0.76 (0.50-1.16) 1.77 (1.05-2.98) 0.48 (0.20-1.17) 2.24 (0.92-5.44) 0.88 (0.54-1.43) 1.58 (0.81-3.05) HR (95% CI*) 1.10 (0.84-1.45) 1.23 (0.92-1.66) 0.96 (0.64-1.44) 1.47 (0.92-2.35) 1.23 (0.85-1.77) 1.12 (0.76-1.64) HR (95% CI*) 1.28 (1.03-1.58) 1.26 (0.98-1.62) 1.12 (0.86-1.46) 1.20 (0.87-1.65) 1.66 (1.14-2.41) 1.35 (0.89-2.03) P value for trend .02 .36 .15 .24 .05 .87 CHD Stroke ALL CASES CHD Stroke Tüm olgular genelinde menopoz süresine göre KVS HR artı eğimi anlamlıdır. Yani menopoz süresi, yaştan daha önemli gibi duruyor. CEE CHD Stroke CEE+ MPA * Cox regression models stratified according to prior CV disease and randomization status in the Dietary Modification Trial Rossouw JE, et al. JAMA. 2007;297:1465-1477.

WHI koroner kalp hastalığı - HRT genel son değerlendirme 2007 YAŞ GRUPLARINA GÖRE Yaş grubu HR (%95 CI) 10.000 kişi yılına göre 50-59 0.93 (0.65 - 1.33) - 2 olgu 60-69 0.98 (0.79 - 1.21) - 1 olgu 70-79 1.26 (1.00 - 1.59) ** + 19 olgu Rossouw, et al JAMA 2007 ; 297:1465 H.S.

WHI son analiz sonuçları: Postmenopozal hormon tedavisi ve kardiovasküler risk yaş ve menopoz süresine göre (WHI 2004) WHI son analiz sonuçları: Menopoza yakın kadınlarda kardiovasküler risk artışı yoktur Hormon kullanan 50-59 yaş grubundaki kadınlarda genel mortalitede %30 azalma vardır Tedaviye menopozdan 20 yıl sonra başlanırsa %28 daha yüksek risk ile karşılaşılır Rossouw JE, Prentice RL, Manson J E. et al. JAMA 2007; 297: 1465-77

WHI Coronary Artery Calcium Study (50-59 yaş) Menopause, 2008 SONUÇ : Bilateral ooforektomi, östrojen azalması nedeni ile östrojen ile tedavi edilmezse koroner kalb hastalığı ile ilişkili olabilir H.S.

Kardiologların çalışmalarından son örnekler Anjiografik olarak normal tespit edilen postmenopozal kadınlara intrakoroner 17 beta E2 verilmiş. Koroner sinüs endotelin-1 düzeyinde anlamlı azalma ve dolayısıyla koroner kan akımında anlamlı artış saptanmış (61mL/dak ; p<0.05) Kallikazaros I, et al Vasc Health Risk Manag, 2008 Önceden HRT almış kadınlarda myokardial iskemi geçirdiklerinde iskemik alanın reperfüzyonunda nötrofil infiltrasyonunun daha az olduğu ve bunun da myokardın irreversibl zararlanmasını azalttığı ileri sürülmüş. Ayrıca CRP ekspresyonu azalmış. Booth EA, et al, Cardiovasc Toxicol, 2008 H.S.

Kardiovasküler hastalıklar postmenopozal kadında en önemli morbidite ve mortalite nedenidir Major primer korunma kuralları, sigarayı bırakmak, diyet kontrolü uygulamak, kilo kontrolünü sağlamak, kan basıncı, diyabet ve lipid kontrollerini sağlamaktır. HT açısından erken yaş başlamanın ve uzun süreli kullanmanın kardiovasküler koruma sağladığına dair deliller mevcuttur. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy (2007 revize)

IMS consensus statement 2009 Sağlıklı 50-59 yaş grubunda koroner risk artmaz, hatta azalır Aynı yaş grubu tek östrojen kullanımlarında risk anlamlı ölçüde azalır Kullanım süresi ile paralel, koroner olayların görülme oranı azalır Standart oral doz HRT de venöz tromboz riski 2 kat artış göstermesine karşın 60 yaş altı sağlıklı kadınlarda bu oran daha azdır Venöz tromboz açısından transdermal sistemler daha emniyetlidir

Bunlar neden kaynaklanıyor? Tedaviyi sağlıklı kadına uygulamak gerektiği için O halde önemli nokta sağlıklı kadını belirlemek !!!

Kardiovasküler risk faktörleri Değiştirilebilen Değiştirilemeyen Diabetes mellitus Hipertansiyon Düşük HDL-K (<35 mg/dL) Yüksek LDL-K (>130 mg/dL) Yüksek TG (>250 mg/dL) Fiziksel inaktivite Sigara Obesite Yaş (>55 y) Prematür menopoz Aile anamnezi (<65 yaş kadınlar için) Zararlanma tespiti : Karotis duvar kalınlığı (IMT > 0.9 mm) NAMS Consensus Opinion, 2000

(Gerçekte yaşam boyu risk %7) KVS hastalıkları : %5 Kadınlara “sizce en önemli sağlık problemi nedir?” diye sorulduğunda (2004), Meme Ca : %34 (Gerçekte yaşam boyu risk %7) KVS hastalıkları : %5 (Gerçekte risk : %37) H.S.

HRT kardiyoproteksiyon sağlıyor mu? Prof. Dr. Hakan SEYİSOĞLU İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Türkiye Menopoz ve Osteoporoz Derneği Başkanı