DİABETTE RAS İNHİBİSYONU: YENİ NE VAR? DOÇ.DR.BERİL AKMAN ANKARA ÖZEL GÜVEN HASTANESİ NEFROLOJİ VE TRANSPLANTASYON BÖLÜMÜ

Diyabetik nefropati ile ilgili genel bilgiler Diyabetik nefropati gelişminde RAS etkisi Diyabetik nefropati ile ilgili meta-analiz sonuçları ne diyor? Nefroloji ve Diyabet ile ilgili kılavuzlar ne öneriyor? Bilimsel verilere göre ACEI ve ARB karşılaştırması

ABD’de 25.8 milyon insanda DM mevcut KBY sebepleri içinde ilk sırada yer alıyor CDC Fact Sheet 2011 1992-2008 arasında SDBY %30 artış US Renal Data System 2020 yılında 490 000 SDBY hastasının %60 DBH oluşturması bekleniyor (Markov model)

Türkiye’de DM sıklığı %13.7 (TURDEP II )

TÜRKİYE 2010 Registry verilerinde DM’nin yeri İlk RRT olarak diyalize başlanan ve programa alınan hastaların etyolojisinde %31-33 ile DM ilk sırada, HT %29-26 ile 2. sırada izliyor (PD-HD) 2010 yıl sonu itibarıyla kronik HD programında izlemde olan hastaların etyolojisinde % 31 ile ilk sırada yer alıyor

2010 yılı içinde BTx yapılan hastalarda etyolojik nedenlere göre dağılım %8.6 ile DM 3.sırada 31 Aralık 2010 itibariyle fonksiyone greftle izlenmekte olan BTx hastaların etyolojik nedenlere %6 ile 4.sırada

DBH renal hemodinamik değişiklikler Afferent arteryal basıncı etkileyenler Hiperglisemi ANP ve Ekstraselüler basınç artışı NO ve diğerleri (VEGF,leptin,inzulin) Azalmış TGF aktivitesi Vasodilatör PG’ler Glukagon Erken glikozilasyon ürünleri Afferent kalsiyum kanallarında azalma Büyüme hormonu ve IGF-I Efferent arteryal basıncı etkileyenler Angiotensin II Endotelin Vasokonstriktif prostanoidler Diğerleri PKC

RAS BLOKERLERİ NEREYE ETKİ EDER?

ANTİ-RAS TEDAVİLER ANGİOTENSİN KONVERTİNG ENZİM İNHİBİTÖRLERİ (ACEI)-”Priller” ± diüretik ALDOSTERON RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Spirinolakton Epleronone ANGİOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ (ARB)-”Sartanlar” DİREKT RENİN İNHİBİTÖRLERİ Aliskiren

DBH’da RAS Blokajı Antihipertansif Antiproteinürik Renoprotektif

ALDOSTERON YIKICI ETKİLERİ RENİN-AT AKTİVASYONU POTASYUM ALDOSTERON K Kaybı Mg Kaybı Na Tutulumu PAI-1 COX-2 ve Osteopontin proinf. etkileri Norepi. salınımı Endotel disfonk. Vasküler komplians BÖBREK YETMEZLİĞİ İNME KAH MI BÖBREK HST İLERLEME,KALP YETMEZLİĞİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU Am J Med 206;119:912

DM NEFROPATİ İLE BERABER GÖRÜLEN KOMPLİKASYONLAR MİKROVASKÜLER Retinopati Polinöropati (+otonom nöropati) MAKROVASKÜLER KAH,LVH,KKY SVH PAH MİKRO+MAKROVASKÜLER Diyabetik ayak (nöropati+vasküler)

PROTEİNÜRİ VE MORTALİTE %1.4 NEFROPATİ YOK %2.0 %3.0 MİKROALBUMİNÜRİ Ö LÜM %2.8 %4.6 ALBUMİNÜRİ %2.3 %19.2 KREATİNİN YÜKSEKLİĞİ/ RRT Kidney Int 2003; 63 (1):225-32

Kardiyovasküler ölümler Miyokard enfarktüsü İnme Kardiyovasküler olaylar

ACEI and ARB’ ler böbrek fonksiyon kaybının önlenmesinde diğer antiHT tedavilerden daha etkili CDC Fact Sheet, 2011

RAS İNHİBİTÖRLERİ ANTİHT TEDAVİDE TEMELDİR inhibitorleri 47% Source: IMS. Medical Universe - MAT in prescriptions, 35 countries, 2009 23

KLİNİK BULGULAR PREVALANS (%) TİP I DM + MİKROALBUMİNÜRİ 30-50 TİP I DM + MAKROALBUMİNÜRİ 65-88 TİP II DM + MİKROALBUMİNÜRİ 40-83 TİP II DM + MAKROALBUMİNÜRİ 78-96

ROADMAP: MİKROALBUMİNÜRİ ETKİSİ

İlk çalışmalar Tip 1 DM için mikroalbuminüride artış oranını %80-90 verirken, yeni veriler %35-40 gösteriyor Diabetes. 2000 Sep;49(9):1399-408 NEJM 1984 Jul 12;311(2):89-93 NEJM 2003 Jun 5;348(23):2285-93

DİYABET VE HİPERTANSİYON

DM VE HT-I KVH ve Mikrovasküler hst için risk faktörü Tip I DM: var olan DBH ikincil Tip II DM: diğer kardiyometabolik durumlara eşlik ediyor AJKD 2012;60(5):850-886 DBH ilerlemesinde yüksek sistolik KB ya da nabız basıncının önemli olduğu bildirilmiş

DM VE HT-II DM erken yakalayarak uygun KB kontrolü ile takip edilmesi; böbrek fonksiyon kaybını %30-70 azaltır

Eur Heart J 2012

Çalışma popülasyonunun başlangıç özellikleri

TOTAL MORTALİTEDE ACEI İLE ANLAMLI AZALMA SAĞLANMIŞTIR Perindopril ile %13 Risk azalması

TOTAL MORTALİTEDE ARB İLE ANLAMLI AZALMA SAĞLANMAMIŞTIR

20 ÇALIŞMANIN META-ANALİZ SONUÇLARI HR (95% CI) P RENAAL 1.03 (0.83-1.29) IDNT 0.92 (0.69-1.23) LIFE 0.88 (0.77-1.01) ALLHAT 1.03 (0.90-1.15) ANBP-2 0.90 (0.75-1.09) SCOPE 0.96 (0.81-1.14) Pilot HYVET 0.99 (0.62-1.58) JMIC-B 1.32 (0.61-2.86) VALUE 1.04 (0.94-1.14) MOSES 1.07 (0.73-1.57) ASCOT-BPLA 0.89 (0.81-0.99) 0.03 JIKEI HEART 1.09 (0.64-1.85) ADVANCE 0.86 (0.75-0.98) 0.03 HYVET 0.79 (0.65-0.95) 0.02 PRoFESS 1.03 (0.93-1.14) TRANSCEND 1.05 (0.91-1.22) CASE-J 0.85 (0.62-1.16) HIJ-CREATE 1.18 (0.83-1.67) KYOTO HEART 0.76 (0.40-1.30) NAVIGATOR 0.90 (0.77-1.05) GENEL 0.95 (0.91-1.00) 0.032 0.50 0.75 1 1.33 2.0 N=158,998 RAAS inhibitor better Control better Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.

GENEL MORTALİTE ÜZERİNE ARB ETKİSİ ARB VE AKTİF TEDAVİ Bangalore et al. BMJ. 2011;342:d2234

DİYABET-HT-DBH İLE İLGİLİ KILAVUZLAR (2012 GÜNCELLEME) KDOQI Kılavuzu (KDOQI Clinical Practice Guideline For Diabetes and CKD: 2012 Update) KDIGO Mart 2012 Yeni Delhi Toplantısı (Contraversies Conference on Diabetic Kidney Disease) ADA Kılavuzu (Section: Prevention and Management of Diabetes Complications) IDF Kılavuzu (Global Guideline for Diabetes)

DM VE HT YAKLAŞIM SKB≥130 mmHg ve/veya DKB ≥ 80 mmHg (ayrı günlerde,ayrı ölçümlerde) → HT tanısı HEDEF KB: DKB<80 mmHg / SKB<130 mmHg Hamilelikte Hedef KB : 110–129/65–79 mmHg (ACEI/ARB kontraendike) AJKD 2012;60(5):850-886

DM HASTASI HT TANISI ALDIĞINDA; SKB 130–139 mmHg veya DKB 80–89 mmHg Hayat stili değişikliği (3 ay),sonra ilaç tedavisi SKB ≥140 mmHg veya DKB ≥90 mmHg Hayat stili değişikliği+ilaç tedavisi SKB<120 mmHg KBY ilerlemesi açısından uygun olsa da KV riskleri arttırabileceği için dikkatli olunmalıdır HAYAT STİLİ DEĞİŞİKLİĞİ: Zayıflama, DASH tipi diyet (tuz kısıtlı,potasyum zengin),Fizik egzersiz,Alkol tüketimi kısıtlı İLAÇ TEDAVİSİ: ACEI VEYA ARB (gerekirse ek ilaç/diüretik), yatmadan önce kullanım, BFT ve K takibi AJKD 2012;60(5):850-886

448 Tip 2 DM+HT hastasının 5.4 yıllık takibinde en az 1 antiHT ilacın yatmadan önce verilmesinin kardiyovasküler olayları ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiş. Diabetes Care 2011;34:1270–1276

DBH+HT DBH/Albuminüri→amlodipin/HCTZ/klortalidon GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise loop diüretik eklenmesi Albuminüri kontrolü yönünden ACEI/ARB+NDP KKB tercih edilmesi (KDOQI 2007)

AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 Update A Guideline From the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation (Circulation. 2011; 124: 2458-2473 ) ACE inhibitörleri LVEF≤40%,HT,DM,KBH (kontraendikasyon yoksa) başlanmalı ve sürekli kullanımı önerilir. Diğer hasta gruplarında da tavsiye edilir. ARB KKY, MI sonrası LVEF≤40%, ACEI tolere edemeyenlerde önerilir. ACEI tolere edemeyen diğer hasta gruplarında da önerilir. Sistolik kalp yetmezliğinde ACEI+ARB kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Aldosterone blokajı MI sonrası terapödik dozlarda ACEI ve beta bloker kullanan, LVEF≤40% ve DM/KKY olan,böbrek fonksiyon bozukluğu veya hiperkalemisi olmayan hastalarda önerilir.

DM VE KBH: HİPERGLİSEMİ YAKLAŞIMI Hedef HbA1c 7% (DM mikrovasküler kompl. ve DBH önlemek ve geciktirmek için) Hipoglisemik hastalarda hedef HbA1c 7% düşürülmemelidir Komorbid hst ve KVH olan, beklenen yaşam süresi kısa olan ve hipoglisemik seyreden hastalarda hedef HbA1c >7% olabilir KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD 2012;60(5):850-886) (Guideline 2)

SKB düşürülmesi etkisi HbA1c düşürülmesinin yarattığı etki ile maskelenmektedir Bu sebeple SKB düşüklüğünün sorun olduğu durumlarda HbA1c değerinin hedef düzeyde tutulmaya çalışılması önerilir

DM VE KBH: HİPERLİPİDEMİ YAKLAŞIMI(SHARP,AURORA) KBH’da (DM dahil) statinlerle LDL-C düşürülmesi major aterosklerotik olayları önlemekle beraber,tüm sebeplerden kaynaklanan mortaliteye etkisizdir. DM ve KBH beraber olan hastalarda,böbrek nakli sonrasında da statin,statin+ezetimib ile LDL-C düşürülmesi majör aterosklerotik olayları azaltır Diyaliz tedavisi altındaki DM hastalarında statin tedavisi önerilmez KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD) (Guideline 4)

NORMOTENSİF DM HASTALARINDA ALBUMİNÜRİ YAKLAŞIMI HT (+/-) albuminüriye yönelik tedaviler KBH gelişimini yavaşlatır Normotansif,normoalbuminürik DM hastalarında DBH primer korunma için ACEI /ARB kullanımı önerilmez Normotansif DM ve albuminüri≥30 mg/g olan hastalarda (DBH riski ve ilerleme ihtimali yüksek olduğu için) ACEI /ARB kullanımı önerilir KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD) (Guideline 6)

DM hastalarında KBH ilerlemesi yönünden risk faktörleri varsa, RAS blokerlerinden fayda görebilir Mikroalbuminüriden makroalbuminüriye ilerleme Glomerül filtrasyon hızında progresif azalma KB yüksekliği Retinopati varlığı Lipids ve/veya ürik asit yüksekliği Ailede HT, makrovasküler hst veya DBH öyküsü KDOQI clinical practice guideline for Diabetes and CKD:2012 update (AJKD) (Guideline 6)

DBH’DA GELECEĞE BAKIŞ ALBUMİNÜRİ AZALTAN TEDAVİLER Protein kinaz C inhibitörü (Riboxistaurin) Glomeruler membran glikozaminoglikanlarını etkileyen (Sulodexide) Vitamin D reseptör aktivatörü (Parikalsitol) Endotelin A reseptör blokeri (Atrasentan) GFR’Yİ ARTTIRAN TEDAVİLER TGF-ß yapım inhibitörü (pirfenidone) Anti-inflamatuar (Bardoxolone)

RAS ETKİLİ YENİ AJANLAR AVOID: Aliskiren+Losartan (6 Ay) Albuminüride belirgin azalma ALTITUDE: 3 grup tip 2 DM 1) albuminüri 200 mg/g 2) albuminüri ≥20 mg/g ve <200 mg/g;eGFR 30-60mL/dk/1.73m2 3) eGFR 30-60 mL/dk/1.73 m2 ve KVH Erken sonlanım→inme, hiperkalemi, hipotansiyon,SDBY gelişmesi ve böbrek yetm. bağlı ani ölümler FDA (Nisan 2012) →aliskiren+ACEI/ARB kullanımını kontraendikasyonlara ekledi

VİT D RESEPTÖR AGONİSTLERİ YAN ETKİLERİ OLMAYAN RAS BLOKERLERİ Mİ?

PARİKALSİTOL+ACEI/ARB 281 TİP II DM hastası (24 hf takip) Albuminüride azalma Parikalsitol 1 mcg ile %15 2 mcg ile %18 Doz artışı ile hiperkalsemi,ABY,diyaliz ihtiyacı,ölüm riskinde artış Lancet. 2010 Nov 6;376(9752):1543-51 Kidney Int. 2005 Dec;68(6):2823-8 Hypertension. 2008 Aug;52(2):249-55

ACEI ARB Tip I-II DM Tip II DM Major KV olaylardan korunma (AMI,İnme,Ölüm),KKY ilk tercih Mikro-makroalb.üri dönüşümü ve SDBY geçişi geciktirme (Tip I DM) Mikro-makroalb.üri dönüşümü ve makroalb.üride GFR düşüşünü geciktirme (Tip I DM) Normotansiflerde mikroalb.üriye etkisiz Öksürük yapmaz SKB<140 mmHg (iyi kontrol,daha avantajlı) (Tip I DM) Potasyum daha az yükselir (?) DM+HT ilk tercih (Diabetes Care,vol 35,suppl 1,jan 2012) KKY 2.tercih, KV morbiditeye etkili (valsartan/candesartan)(losartan hariç) yeni DM gelişim riski %23-75 daha az

ACEI-ARB Major renal ve KV sonuçlarda fark yoktur DM+HT varsa ilk tercih ACEI/ARB fark yoktur HT için kombinasyonda HCTZ/Klortalidone/Amlodipine (ilk tercih diüretik) GFR<30 mL/dk/1.73m2 ise furosemid eklenmesi (HCTZ yerine) Hamilelerde kontraendike Alb.üride gerilemenin KVH gerilemesi yapıp yapmadığı (?) Beraber kullanımda BFT ve potasyum takibi önerilir Aliskiren kombinasyonu kontraendikedir ACEI+ARB kullanımında kanser riskinde artış (?) (Lancet Oncol. 2011 Jan;12(1):65-82)

RAS BLOKAJ ETKİSİNİN BİLİNMEYENLERi DBH ilerlemesinde KB kontrolü dışında etkisi olup olmadığı Her iki DM tipinde normotansif hastalarda mikroalbuminüri gelişimine etkisi Değişik RAS blokerlerinin beraber kullanımının HT ve albuminüri üzerine faydaları KDIGO VE JNC 2013 raporları bekleniyor