Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi (MAHA) ve Trombositopeni Sendromları Dr. Mustafa ÇETİN

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları 1/16/2019 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni tipiktir. Mikroanjiopatik damar içinde parçalanan kırmızı kan hücreleri ve trombositlerin spesifik organlarda yol açtığı trombotik organ hasarı ile karakterize hastalıklardır…. Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) — MAHA is a descriptive term for non-immune hemolysis (ie, Coombs-negative hemolysis) resulting from intravascular red blood cell fragmentation that produces schistocytes on the peripheral blood smear (picture 1) [1]. Abnormalities in the microvasculature, including small arterioles and capillaries, are frequently involved. However, intravascular devices such as a prosthetic heart valve or assist devices may also cause MAHA. Characteristic laboratory data are a negative direct antiglobulin (Coombs) test (DAT), an increased lactate dehydrogenase (LDH), increased indirect bilirubin, and low haptoglobin

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları 1/16/2019 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Trombotik Mikroanjiyopatik Organ Hasarı Patolojisi Parçalanmış eritrositler çoğu parankimal organların mikro damar sistemi etkilenmekte ve küçük arterioller ve kılcal damarlar da belirgin olmak üzere Trombotik organ hasarlarına yol açmaktadır. Böbrek bx: Kalp bx: Normal Arter Beyin bx: TMA Arter Arter Lümeni Arter lümende Trombotik daralma Histopatoloji: Çeşitli Organlarda Trombotik mikroanjiopati

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları 1/16/2019 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Trombotik Mikroanjiyopatik Periferik KAN Patolojisi Parçalanmış Eritrosit Fragmanları (Şistositler) tipiktir. Tipiktir Çok Sayıda Migfer Hücreleri (Oklar) Fragmente Eritrositler (Ok Ucu) Azalmış Trombosit sayısı MAHA’lı hastaların Periferal Kan Yayması High-power view of a normal peripheral blood smear. Several platelets (arrows) and a normal lymphocyte (arrowhead) can also be seen. The red cells are of relatively uniform size and shape. The diameter of the normal red cell should approximate that of the nucleus of the small lymphocyte; central pallor (dashed arrow) should equal one-third of its diameter. Kemik İliği kullanıma bağlı olarak sayısı düşen eritrositler ve trombositlerin eksikliğini çevresel kana reaktif genç ve iri trombosit ve eritrosit çıkışı ile karşılamaya çalışılır. . Normal peripheral blood smear.

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları 1/16/2019 Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Hastalık periferik kan yaymasında parçalanmış eritrositler (şistozit, miğfer hc) ve trombozda kullanım sonucu azalmış plateletet ile, laboratuvarda ise negatif direk coombs testi , artmış laktat dehidrogenaz (LDH), indirek bilirübin artışı ve haptoglobin düşüklüğü ile seyreden intravasküler hemoliz bulguları KARAKTERİZEDİR. Semptom ve Bulgular Trombositopeni Coombs negatifMikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) Mikrovasküler trombozun yol açtığı doku hasarı sonucu Ateş (), Nörolojik işlev bozukluğu (), Böbrek hastalığı (),

Mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve Trombositopeni Atipik HUS Tipik HUS

Konunun Anahatları Primer Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları 1/16/2019 Konunun Anahatları Primer Trombotik Mikroanjiyopati Sendromları Trombotik Trombositopenik Purpura Tipik Hemolitik Üremik Sendrom Shiga toksin ile ilişkili (ST-HÜS) Atipik Hemolitik Üremik Sendrom İlaç İlişkili TMA (İİ- HÜS) Kompleman İlişkili TMA (Kİ-HÜS)

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) 1/16/2019 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Trombotik mikroanjiopati ve trombositopeninin karakterize VWF Proteolizin (ADAMTS-13) bozukluğudur VWF Proteolizinin Bozukluğunun Nedeni VWF Proteolizin (ADAMTS-13 )eksikliğidir. ADAMTS13 aktivitesinde yetersizlik Ya kalıtsal Yada edinilmiş olabilir. TTP is defined by a severe deficiency of ADAMTS13 (defined as activity <10 percent), but the diagnosis of TTP remains based on clinical judgment since ADAMTS13 measures are often not available for several days and different methodologies may yield different results. Deficiency of ADAMTS13 can be hereditary (Upshaw-Shulman syndrome) or acquired, as a result of inhibition of ADAMTS13 activity by an autoantibody.   TTP is unique among the primary TMA syndromes for minimal abnormalities of kidney function, despite microthrombi observed throughout the kidney. TTP typically has more systemic manifestations of organ injury than the other primary TMA syndromes. In TTP, abnormalities of the central nervous system, heart, pancreas, thyroid, adrenal glands, intestinal mucosa, and other tissues may occur. The lungs are typically spared from ischemic injury in patients with Trombotik pıhtılar, parankimal organlarda hasara yol açar. Atipik Tipik

VWF ve trombosit Adezyonu ve ADAMTS13 Molecular Foundations of Medicine 11/6/08 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Normal Kan Akışı VWF Trombosit Fibrinojen ADAMTS13 GPIb A1 alanları İşleme Adezyon yuvarlanma Düzenleme Aktivasyon VWF ve trombosit Adezyonu ve ADAMTS13 J. Evan Sadler

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) 1/16/2019 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF, yetersiz ADAMTS13 ve TTP oluşumu etkin ADAMTS13 Ultralarge VWF Multimerler Mikrovaskuler Tromboz (TTP) Yetersiz ADAMTS13 Normal VWF Multimerler Normal Hemostas Aşırı büyük VWF'nin bölünmemesi TTP'ye neden olur?

Molecular Foundations of Medicine 11/6/08 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) İstenmeyen kan pıhtılarının oluşumuna neden olan ADAMTS13 aktivitesinde yetersizlik temel patolojidir. Görülme oranı > milyonda 4, Özellikle genç erişkin kadınlarda görülür. J. Evan Sadler

Molecular Foundations of Medicine 11/6/08 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) VWF Proteolizinin Bozukluğudur TTP ilişkili tromboz? Klasik Pentad ile tanımlanır Mikroanjiyopatik hemolitik anemi trombositopeni Nörolojik işlev bozukluğu Böbrek hastalığı Ateş Ateş Tanı için TMA + Trombositopeni yanında en az bir klinik semptom olmalıdır. J. Evan Sadler

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Trombotik organ hasarları Hemolitik anemi (RBC bozulması) Nörolojik: bilinç kaybı, somnolens Kardiyovasküler problemler Cilt: Trombositopeniler purpura'ya yol açar Böbrek: Renal yetmezlik Purpura

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) 1/16/2019 Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) Klinik Takip Ve Tedavi Plazma Değişimi (Exchange) tedavisi acildir. MAHA ve trombostopeni bulgusu şüpheli vakalarda kesin tanıyı beklemeden PE başlatmak için yeterli olmalıdır. Dirençli TTP için kurtarma RİTUXİMAB : Rituximab (anti-CD20) 375 mg/m2 haftalık,8 doza kadar 1-3 hafta içinde 95% sağlam tam bir cevap alınır.a,b Oldukça maortal patoloji Plazma değişimiyle tedavi edilen,ölüm oranı<% 20

Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) 1/16/2019 Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) HÜS temel TRIAD olarak MAHA Trombositopeni Böbrek Patolojisi, İle karakterizedir. TTP is defined by a severe deficiency of ADAMTS13 (defined as activity <10 percent), but the diagnosis of TTP remains based on clinical judgment since ADAMTS13 measures are often not available for several days and different methodologies may yield different results. Deficiency of ADAMTS13 can be hereditary (Upshaw-Shulman syndrome) or acquired, as a result of inhibition of ADAMTS13 activity by an autoantibody.   TTP is unique among the primary TMA syndromes for minimal abnormalities of kidney function, despite microthrombi observed throughout the kidney. TTP typically has more systemic manifestations of organ injury than the other primary TMA syndromes. In TTP, abnormalities of the central nervous system, heart, pancreas, thyroid, adrenal glands, intestinal mucosa, and other tissues may occur. The lungs are typically spared from ischemic injury in patients with Atipik Tipik

Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) 1/16/2019 Hemolitik Üremik Sendrom(HUS) Bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı şikâyeti Mikroanjiopatik hemolitik anemi Hb <9 g/dl , retikülositoz, parçalanmış eritrositler Coombs negatif, Haptoglobin düşük, LDH yüksek Trombositopeni < 150.000 Akut böbrek hasarı Oligo-anüri, ödem, hipertansiyon Hematüri, proteinüri, kreatinin yüksekliği İskemik organ hasarları, SSS, GİS, Kalp…..

Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom 1/16/2019 Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Shiga Toksin-ilişkili HUS (STEC-HUS) HUS olgularının % 90’ı Tipik HUS’dür. (%10 Atipik) Tipik HÜS olgularının %95’den fazla 5 yaş altı çocuklarda izlenir. Birçok hastada kontamine yiyecek-su ( E Coli- Shigella toxin) ardından ishal hikayesi mevcuttur. Verotoxin hem glomerul mebran hasarı >ABY Hemde RBC için toxic >MAHA ile sonuçlanır.

Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom 1/16/2019 Tipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Shiga Toksin-ilişkili HUS (STEC-HUS) Shiga toksini üreten E. coli'nin (STEC) yutulması Başlangıçta genelde ağrılı kanlı ishaller.. ateş ?? Coombs negatif Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Trombositopeni <150.000 U/mm3 Akut böbrek hasarı Kesin Tanı STEC enfeksiyonunun kanıtlanması PCR, kültür, seroloji Tanımlayıcı Triad Tedavi: Plazma Değişimi

MAHA/PLT()/ABY/Diğer Organ 1/16/2019 Atipik-HUS: Hemolitik Üremik Sendrom Atipik HUS ta temel patoloji kontrolsüz Kompleman aktivasyonu sonucudur Hastaların en az yarısı < 18 y ≈ %70 Kompleman Regulasyon defekti RBC’de kompleman aktivasyonu MAHA ve PLT () yol açar > % 50-90 son dönem böbrek yetmezliği gelişir % GIS semptomlar %40 , Kardiyak % 40, SSS bulguları,% 10-40 Tedavi edilmez ise Oldukça Mortaldir. Altın Stndart Tedavi ‘’ ……. İnhibitörü (Eculizimab) ‘dır Aktivasyon İnhibisyon C3 P Bb C3b C4BP TM P MCP C3b D B C3b I iC3b Eculizumab H C3b α-H C5a,C5b-C9 MAHA/PLT()/ABY/Diğer Organ

Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Sendromları Sekonder TMA Sendromları İlaçlar - otoimmün (tiklopidin, kinin) ilaçlar – toksik (kalsineurin inhibitörleri, gemsitabin, mitomisin C, bevacizumab) Malign hipertansiyon, DIC, Vaskülit, Antifosfolipid antikor sendromu Mekanik hemoliz - aortik veya mitral protezler Hamilelik - preeklampsi / eklampsi, HELLP Viral, bakteriyel, fungal enfeksiyonlar Kanser, İyonize radyasyon, Kobalamin Defektleri, Doku nakli Atipik Tipik

Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Molecular Foundations of Medicine 10/30/09 Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Ş: 23 yaşında erkek, 1 haftadır halsizlik, ateş, karın ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk M: Ateş 37.6 ˚C, TA 184/133, Soluk, Hafif yer ve zaman oryantosyonu bozuk ?? CBC: Hgb 6.5 Trombositler: 10 bin. 20 şistositler/HPF Lab test: Cr 2.9 mg/dL LDH >1800 IU/L Troponin 15 ng/mL Nasıl ayırt edersiniz ? Ayırıcı tanı: Trombotik trombositopenik purpura Malign hipertansiyon Atipik hemolitik üremik sendromu Tipik hemolitik üremik sendrom (Shiga toksini ile ilişkili ) J. Evan Sadler

Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Molecular Foundations of Medicine 10/30/09 Trombotik Mikroanjiyopati (23 yaşında erkek , 2007) Teşhis: Trombotik trombositopenik purpura Klinik Seyir: plazma değişimiyle tedavi edildi. İlk hafta boyunca şiddetlenme. rituximabx 4 tedavi ile ile ve kalıcı bir tam yanıt edildi. Diğer Lab.: ADAMTS13 aktivite <5% ADAMTS13 inhibitörü <0.4 U (teşhiste) ADAMTS13 inhibitörü 3.2 U (1 haftada) ADAMTS13 inhibitörü 22 U (3 haftada) J. Evan Sadler

İlk ne yaparsınız ? Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın ,2004) 1/16/2019 Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın ,2004) Ş: 42 yaşında kadın. 10 günlük ateş ve solunum güçlüğü . 3. gün ciddi plöretik göğüs ağrısı ve baş ağrısı, bulanık görme. B: Histerektomi, hipertansiyon, astım, günde 1/3 paket, bilgisayar programcısı M: Ateş 38 ˚C, N: 118, SS: 22, TA: 140/78, 110 kg, soluk Lab: Hgb 6.5, wbc 11.6, trombosit 10bin , retik % 5, LDH 1650, haptoglobin <7, Bili 1.5 total / 0.3 direkt, kreatinin 1.0, PTT 27.5, PT 13.8, D-dimer 4.95, fibrinojen 582, troponin 0.4, Coombs negatif, proteinüri, mikrohematüri, granüler biçimler İlk ne yaparsınız ?

Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın ,2004) 1/16/2019 Trombotik Mikroanjiyopati (42 yaşında kadın ,2004) 1. gün: Plazma değişimini (Yehovanın Şahidi) reddetti ve glukokortikoidler, eritropoietin ve rituksimab aldı. 3.gün:Hgb 4.4, Wbc 15.5, Plateletler 21bin, Bili 2.1, LDH 4885. Kardiyopulmoner arrest geçirdi ve öldü. 6.gün: 2. gün örneği için gelen sonuçlar - ADAMTS13 <% 4, inhibitör 1.5 U PY: Schistositler, polikromasia, çekirdekli kırmızı hücreler. Ölçek çubuğu = 50 mikrometre Tanınız Nedir? ADAMTS13 eksikliği ile trombotik trombositopenik purpura

Trombotik Mikroanjiyopati (41 yaşında kadın , 2001) Molecular Foundations of Medicine 10/30/09 Trombotik Mikroanjiyopati (41 yaşında kadın , 2001) Ş: 1 haftadır ateş, titreme, gece terlemesi, sol yan ağrısı, diyare ile 41 yaşında bayan hasta M: Ateş 37 ˚C, N: 48, SS: 16, TA: 150/100 CBC: Hgb 8.6, WBC 7.8 Trombositler 42 bin Retik 1.8% PY: şistositler (+), Diğer Lab: Cr 2.2 mg/dL LDH 1584 IU/L Fibrinojen 311 idrar +protein, +RBCs Hastanın ADAMTS13 normal ancak kazanılmış kompleman C3 Trp1034Arg mutasyonu (+) gün ADAMTS13 Aktivite İnhibitör Hasta: 4 25%, 70% ND 7 105% 15 110% Tanınız ve Tedaviniz Nedir? Atipik HÜS ve kronik eculizumab tedavisi altında, Cr 0.69 J. Evan Sadler