İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı Hipokortisolizm Prof. Dr. M. Sait Gönen İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı 1 1 1

Adrenal korteks en önemlileri kortizol, aldosteron, adrenal androjenler olmak üzere bir çok steroid üretir. Bunların az veya çok üretilmelerine göre çeşitli klinik durumlar görülür.

Anatomi Doğumdan sonraki 3 yıl içinde fetal bölge kaybolur. Korteksin dış katman hücrelerinden yetişkin tipi adrenal korteks gelişir ve 3 ayrı bölgeye ayrılır. . glomerulosa . fasikülata . retikularis

Adrenal Korteks hipofonksiyon (yetersizlik) Akut Steroid çekilmesi kronik (Addison Hastalığı) otoimmun TB/Fungal Metastatik kanser amiloid hemakromatozis hiperfonksiyon Cushing sendromu hiperaldosteronizm Virilizasyon sendromu

Glomerulosa’dan aldosteron üretilir Glomerulosa’dan aldosteron üretilir. Bu bölgede 17-alfa hidroksilaz enzimi eksiktir. Bu nedenle kortizol ve androjenler üretilemez. Fasikülata adrenal korteksin en kalın katmanıdır. Androjen ve kortizol bu bölgede üretilir. Retikülaris medullanın üstündeki bölgedir. Yine bu bölgede de kortizol ve androjenler üretilir. Fasikülata ve retikülaris bölgeleri ACTH kontrolü altındadır.

Anterior hipofizer hastalık Addison hastalığı Hipokortisolizm Hipotalamik hastalık Anterior hipofizer hastalık Addison hastalığı Otoimmun Tuberculosis Metastatik Tümörler Cerrahi İlaçlar örn: metirapone Uzun süredir kullanılan steroidin kesilmesi

Primer ( Addison hastalığı ) Etioloji ve insidans Otoimmun Metastatik maligniteler veya lenfoma Adrenal kanama Enfeksiyonlar Adrenolökodistrofi(X’e bağlı, adrenal yetersizlikle birlikte, beyin beyaz maddesinde ilerleyici dejenerasyonun neden olduğu motor ve mental işlevlerde ilerleyici bozulmayla giden bir hastalıktır) İnfiltratif hastalıklar KAH Familyal glükokortikoid yetersizliği İlaçlar

Genel popülasyonda adrenal yetersizliğin sıklığı yaklaşık olarak 4/100 Genel popülasyonda adrenal yetersizliğin sıklığı yaklaşık olarak 4/100.000 dir. Her yaş grubunda görülebilir. Cinsiyet farkı yoktur. Özellikle metabolik stres veya travma durumlarında klinik belirti verir.

Patofizyoloji Adrenal korteksden salgılanan başlıca hormonlar kortizol (hidrokortizon), aldosteron ve DHEAS (dehidroepiandrosterone) dur. Yetişkin adrenallerinden günde yaklaşık 20 mg kortizol, 2 mg kortikosteron ve 0.2 mg aldosteron üretilir. Androjenler primer görevlerini vücutta testosterona dehidrotestosterona çevrildikten sonra yerine getirirler.

Addison’da idrar , tükrük, ter ve Gastrointestinal sistemde Na çıkışında artış ve K çıkışında azalma olur. Sonuç olarak kanda Na ve Cl düşük- K yüksektir. Elektrolit dengesindeki değişimlerle birlikte idrar konsatrasyon yeteneği azalır ve : şiddetli dehidrasyon plazma hipertonisitesi asidoz düşük dolaşım volümü hipotansiyon ve şok gelişir

Kortizol yetersizliği hipotansiyona katkıda bulunur ve karbonhidrat, yağ, protein metabolizmalarında çeşitli ölçülerde bozukluklara ve insülin sensitivitesinin artmasına yol açar. Kortizol yokluğunda proteinlerden yeterli miktarda karbonhidrat üretilemez,  hipoglisemi ve azalmış karaciğer glikojen deposu. Halsizlik nöromusküler fonksiyon azlığına bağlı olarak ortaya çıkar.

Adrenal salgıda azalmaya bağlı olarak infeksiyona, travmaya ve diğer stres olaylarına rezistans azalır. Miyokardiyal güçsüzlük ve dehidrasyon kardiyak debiyi azaltır ve dolaşım bozukluğu meydana gelir. Kortizol seviyelerinin düşüklüğü ACTH ve melanosit uyarıcı aktivite etkileri olan lipotrofin salgılanmasını uyarır ve cild ve mükoz membranlarında Addison hastalığının tipik bulgusu olan hiperpigmentasyon meydana getirir.

Semptom ve belirtiler güçsüzlük, yorgunluk, ortostatik hipotansiyon erken bulgulardandır. Pigmentasyon artışı: yaygın esmerleşme; özellikle basınç noktalarında. Alında, yüzde, boyunda ve omuzlarda esmer lekeler, yer yer vitiligo alanları, areola da ve ağız, dudak, rektum ve vajina mükoz membranlarında mavimsi-siyah renk değişiklikleri”

Primer Adrenal yet.de klinik bulgular Yavaş başlangıç >95% Zayıflık ve yorgunluk 100% Kilo kaybı, anoreksi 100% hiperpigmentasyon 92% Hipotansiyon,taşikardi 88% Hiponatremia 88% Hiperkalemia 64% Kas ve karın ağrısı 56%

Anoreksi, bulantı, kusma, diyare soğuğa tahammülsüzlük hipometabolizma baş dönmesi, senkop EKG de uzamış QT ve PR aralığı EEG de ritm yavaşlaması

Semptomların yavaş ve nonspesifik doğası nedeni ile hastalara ilk anlarda tanı konması gecikebilir ve nöroz tanısı ile tedavi görebilirler. Kilo kaybı, dehidrasyon, hipotansiyon, küçük kalp boyutları ilerlemiş vakaların özellikleridir.

Adrenal kriz: Asteni Şiddetli karın, alt ekstremite ağrıları Periferik vasküler çöküntü Renal yetersizlik ve azotemi Düşük vücut ısısı Tablosu ile belirgindir. Travma, infeksiyonlar, operatif girişimler, aşırı terleme başlatıcı olabilir.

Addison Hast. Laboratuvar bulguları Düşük Sodyum ( <130 meq/L) , yüksek potasyum (> 5 meq/L), düşük HCO3 ( 15-20 meq/L) ve yüksek üre tipik klinik tablo ile birlikte Addison hastalığı için karakteristik bulgulardır.

Adrenal yetersizlik için test Test 250 mcg synacthen IV uygulanarak gerçekleştirilir. Normal injeksiyon öncesi değerleri 5-25 µg/dL arasında değişir. 30-90 dakika arasında iki katına çıkar. En düşük değerin 20 µg/dL ve daha yüksek olması gerekir.

Primer ve sekonder adrenal yetersizlik arasındaki ayrım nasıl yapılmalıdır?

Sekonder hipoadrenalizm vakalarının çoğunluğu hipofizin hasarı sonucu oluşur. Bu nedenle hipofiz MR ya da BT si tm yada atrofi ayrımını yapmada çok yararlıdır. Empty-sella’da fonksiyon testleri yapılmalıdır. Primer adrenal hastalığı olan kişilerde plazma ACTH seviyeleri yüksektir(>= 50 pg/mL). Hipotalamus veya hipofiz yetersizliği olanlarda ise ACTH değerleri düşüktür.

Synacthen ile hipotalamik-hipofizer yetersizliğin ayırımı yapılabilir: 100 µg ıv uygulanmasından sonra ACTH normalde 30-40 pg/ml ye yükselmesi gerekir. Hipofiz hastalığı olan hastalarda genellikle yanıt saptanmaz.

Tanı Çoğu hastada sınırda adrenal rezervler sayesinde hastalık gizli kalabilir. Ağır stres ile bu hastalarda akut adrenal yetersizlik gelişmesi mümkündür. Bazı vakalarda hafif olsa da hiperpigmentasyon her zaman Addison şüphesini uyandırmalıdır.

Ayırıcı tanı: Addison’da erken safhalarda dinlenme ile düzelen halsizlik şikayetleri vardır. Nöropsikiyatrik halsizlik de ise hastalar sabah uyandıklarında kendilerini daha yorgun hissederler. Bir çok myopati sendromlarında yine karakteristik kas tutulum dağılımı farklıdır ve pigmentasyon yoktur.

İnsülin fazla salgılanması olan hastalarda ise ataklar her hangi bir zaman olabilir, adrenal fonksiyonlar normaldir ve hastalarda belirgin ağırlık artışı saptanabilir. Yeterli adrenal salgılama kapasiteleri olmayan hastalarda glukoneogenez düşük olduğu için açlıkta hipoglisemi gelişir.

Özellikle ; -diüretik alan kardiyak veya karaciğer hastalarında, -SIADH sendromunda da hiponatremi saptanabilir. Ancak bunlarda hiper-pigmentasyon, hiperkalemi ve yüksek üre değerlerinin saptanması nadirdir.

-Bronkojenik kanserde, -demir veya bakır gibi ağır metal zehirlenmelerinde, -kronik cild hastalıklarında, -hemokromatozlarda da cildde hiper-pigmentasyon olabilir. Bu nedenle cildde renk koyulaşmasında bu durumlar akla gelmelidir. Sıkça gözlenen bir durum ise vitiligo ile hiperpigmentasyon birlikteliğidir. Bu durumlarda Addison düşünülmelidir.

Tedavi:

Akut adrenal yetersizlikte: Tedavi hemen başlanılmalı. Eğer hasta akut yetersizliğe girmişse hızlı ACTH testi hasta düzelene kadar ertelenmelidir. Hidrokortizon 100 mg ıv yoldan 30 dakikada uygulandıktan sonra yine 100 mg hidrokortizon içeren 1 lt NaCl % 0.9 ve % 5 dextroz solüsyonu 2 saat içinde verilir. Ek olarak dehidrasyonu düzeltecek miktarda % 0.9 NaCl verilmesi gerekebilir. Tedavi sırasında K düşebileceğinden yakından takip edilmelidir. Yanısıra kan pH sı da monitorize edilmeli ve gerektiği takdirde bikarbonat hazır edilmelidir.

İdame tedavisi Tedavinin en önemli basamağı hasta ve yakınlarının eğitimidir. Hasta günlük doz değişimini yapabilecek düzeyde eğitilmelidir. Bu olanaksız ise; doz artırmayı gerektirecek durumlar konusunda eğitilmeli ve doktorunu araması sağlanmalıdır.

Tedavi yaşam boyu yeterli doz ve biyolojik ritme uygun glukokortikoid ve gerek gösteren olgularda mineralokortikoid raplasmanı ile yapılır.

Genelde: Glukokortikoid olarak hidrokortizon 10-20 mg sabah ( 07.00); 5-10 mg akşam 16.00-18.00) oral yolla verilir. Günlük dozlamada optimal dozun sabah 2/3, akşam 1/3 oranında dağılımı korunmalıdır. Mineralokortikoid olarak fluorohidrokortizon gerek duyulan olgularda 0.1 mg sabahları verilir ( ancak hastaya göre gün aşırı da verilebilir.)

Ender olarak fizik ve psişik aktivitesi yüksek olanlarda steroide bağlı psikotik değişiklikler belirginse günlük doz 3 e bölünebilir. Bu durumda günlük optimal dozun sabah ½, öğlen ¼, akşam da ¼ oranında dağılımı tercih edilmedilir.

Enfeksiyonlar, küçük ve büyük cerrahi girişimler, gebelik, travma, stres, sıvı kaybı, gastroenterit, ve benzer durumlarda tedavide uygulanan rutin dozların artırılması gerekir. Hasta açlık, aşırı sıvı kaybı, uzun süreli stresler ve yolculuk konusunda uyarılmalıdır. Doz artırımı gerektiren koşullar düzelene kadar artırılmış doz tedavisi sürdürülmelidir.

tedavinin izlenmesinde vücut ağırlığı, 24 saatlik idrar miktarı, kan basıncı, kan elektrolitleri ve ACTH kullanılır.

Tedavide tercih edilecek ilk ilaç hidrokortizon preparatları olmalıdır Tedavide tercih edilecek ilk ilaç hidrokortizon preparatları olmalıdır. Ancak bulunamadığı takdirde gukortikoid preparatlar eşdeğer dozlarda verilir (tablo )

Etken madde eşdeğer dozu Hidrokortizon 20 mg Prednizolon 5 mg Deksametazon 0.5 mg Metilprednizolon 4 mg

Sekonder adrenal korteks yetersizliği (SAY) SAY panhipopitiütarizmde, izole ACTH yetersizliğinde, kortikosteroid alan olgularda, veya kortikosteroid tedavinin kesilmesi esnasında gözlenebilir. Panhipopitiütarizm en sık Sheehan tanısı alan kadın hastalarda gözlenmesine karşın, diğer hipofiz dokusunu tahrip eden patolojilerde de rastlanabilir ( 9 İ).

HİPOPİTÜİTARİZM SEBEPLERİ İnvaziv İnfarkt İnfiltrasyon İnjüri İmmünolojik İyatrojenik İnfeksiyöz İzole İdyopatik HİPOPİTÜİTARİZM SEBEPLERİ Pitüiter adenomlar, kranifarengioma, meningioma, optik glioma, metaztatik tümörler Sepsis, Sheehan sendromu, pitüiter apopleksi, şok, kavernöz sinüs trombozu Sarkoidoz, hemakromatoz, histiositoz Travma Lenfositik hipofizitis Cerrahi, Radyoterapi Tüberküloz, syfiliz, mikozlar, hipofiz apsesi Gen mutasyonu

Bu patolojide akut adrenal yetersizliğe yol açabilen etkenlere karşın uyarı alınamadığı için şok tablosu gelişebilir. Bazı hastalarda bazal sekresyon normal olabilir. ACTH artmadığından cild rengi açıktır.

Klinik olarak yakınmalar ve bulgular primer adrenal yetersizlikte olduğu gibidir. Bunlara sekonder yetersizliğe neden olan patolojilere ait belirtiler de katılır. Ancak mineralokortikoid yetersizliğine ait bulgular yoktur yada çok siliktir. ACTH yetersizliği nedeniyle spesifik pigmentasyon yoktur yada atipiktir. İlaç kullanıma bağlı olanlarda Cushingoid yüz görünümü olabilir.

Laboratuvar olarak anemi, nötropeni, lenfositoz, eosinofili vardır Laboratuvar olarak anemi, nötropeni, lenfositoz, eosinofili vardır. Na, K, üre, kreatininin, bikarbonat normal, ACTH düşüktür.

SAY’de Tedavi: Primer adrenal yetersizlikte olduğu gibi yeterli dozda ve biyolojik ritme uygun kortikosteroid verilir. Bu olgularda mineralokortikoid replasmanına hiç gerek olmaz. Akut yeterszilik döneminden sonra idame tedavisine devam edilir. Monitorizasyon primer yetersizlikte olduğu gibidir ancak ACTH takibinin yeri yoktur.