Lipid Metabolizması Bozuklukları Prof. Dr. Nilgün BAŞKAL

Dislipidemili hastaya yaklaşım Anamnez-öykü-aile sorgusu Risk faktörlerinin yorumu Tam sistematik fizik muayene Lipidler (Kolesterol-Trigliserid) Lipoprotein analizi-fenotipleme Primer – sekonder ? Yorumlama ve tedavi kararı Tedavi - izlem

Kolesterol Trigliserid Dört halkalı steroid nukleusu ve hidroksil grubu olan sterol Trigliserid Gliserolün yağ asidi esteri

Plazma lipidleri uzun zincirli yağ asitlerinin esterleri Major - klinik önemde 1.Trıacylglycerol Trigliseridler gliserolün yağ asiti esterleri 2. Kolesterol steroid nukleusu ve hidroksil grubu olan sterol - serbest - esterleşmiş Minor - fizyolojik önemde 1.Fosfolipidler Fosfatidilkolin LESİTİN Sfingomyelin 2. Glikolipidler 3. Sfingolipidler

İnsan plazmasında bulunan yağ asitleri Miristik asit Palmitik asit* Palmitoleik asit Stearik asit Oleik asit* Linoleik asit* Eiokosapentanoik asit Dokosaheksanoik asit * Adipöz dokuda trigliserid olarak depolanır.

Major yağ asitleri Kimyasal adı Genel adı Besin kaynakları Doymuş YA Laurik Miristik Palmitik Stearik Hindistan cevizi yağı Hindistan cevizi – tereyağı Yağ, peynir, et Bonfile – çukulata Tekli doymamış YA Oleik Zeytinyağı-kanola yağ Çoklu goymamış YA Omega 6 Omega 3 Linoleik Araşidonik Eikosapentoneik Dokosaheksanoik Ayçiçeği – mısır – soya Som – marina – uskumru – ton balıkları

Lipoproteinlerin yapısı Nonpolar lipidler çekirdek lipidler Trigliserid ve kolesterol ester “amphipathic” lipidler yüzey lipdleri fosfolipid ve esterleşmemiş kolesterol Spesifik apo lipoproteinler

Apolipoproteinler (alfabetik terminoloji Aloupovic 1971) Apo Lp. Lp Fonksiyonu A (1,2,4) B (100) B (48) C (1,2) E (2,3,4) D ŞM-HDL VLDL-LDL-IDL ŞM ŞM,VLDL,HDL ŞM,VLDL,IDL,HDL HDL Kolesterolün dokulardan uzaklaştırılması “LCAT” aktivatörü LDL nin reseptörlere bağlanışı için Ligand Yapısal protein LPL aktivatörü – LCAT aktivatörü Reseptör (LDL ve ŞM-artık) için Ligand “LCAT” ile tersine kolesterol nakli

Lipoproteinler Lp Elektroforetik mobilite (g/cm3) Dansite Hakim çekirdek lipidi Çap (nm) Apo Yapım yeri “HDL” HDL2 HDL3 ALFA 1.210-1.063 1.063-1.125 1.125-1.210 Kolesterol 7,5-10,5 A1,2-C-E-D Karaciğer İnce barsak Plazma “LDL” BETA 1.063-1.019 21,5 B 100,74-26 IDL’ den üretilir “IDL” 1.019-1.006 Trigiliserid 25-30 B100-C-E VDLD’ den türetilir. “VLDL” PREBETA < 1.006 Trigliserid (Endojen) 30-100 “Chylomicron” Orijin Trigliserid (ekzojen) 80-500 B48-C-E-A 1,2,4 Prolinden zengi “Lp(a) 1.040-1.080 21-30 B100-Lp(a)

Lipoprotein (a)-Lp(a) Tanım: apo B 100 – apo (a) kompleks proteinine sahip geniş bir Lp fraksiyonu, 1990 Yapısı: proteini farklı, boyut – dansite heterojenitesine sahip LDL partikülü. Kolesterol-Lp(a), TG Lp(a)-prebeta- Dansite: 1040-1080 apo(a)-plasminogen benzerliği Düzeyi: plazma < 7 mg/dl total < 30 mg/dl Önemi: Proatherojenik faktör köpük hücre-yüzey modifikasyonu ASKH için önemli bir risk Protrombojenik faktör plasminogen- fibrinojen bağlanması ile yarışarak

Lipid Transportundaki enzimler Aktivite yeri Fonksiyonu “LPL” “HTL” “LCAT” Vasküler yataktaki Endotel hücreleri Hepatik ve adrenal vasküler yatak Endotel hücreleri İntravasküler plazma Şilomikron ve trigliseridlerin hidrolizi Fosfolipidlerin hidrolizi Beta VLDL-TG ve IDL-TG ile HDL fosfolipidlerin hidrolizi Kolesterolün esterifikasyonu (fosfolipidlerden serbest yağ asitlerinin transferi ile)

Lipoprotein reseptörleri Organ Lp Apo Lp Fonksiyonu Karaciğer Adrenal Gonad Makrofaj Diğer Dokular ŞM artık VLDL-artık LDL HDL ŞM-artık B-VLDL Modifiye LDL E B100,E A1,A2,A4 A1 E, B100 B A1,2,4 Ekzojen kol. Temizlenişi Ekzojen kol. temizlenişi Steroid hormon sentezi İçin kolesterol temini Fazla kolesterol için “scavanger” -? Hücre büyümesi için Kolesterol temini Tersine kolesterol nakli

Lipoprotein metabolizması

Lipoprotein metabolizması VLDL VLDL artık KC LDL reseptör Diğer yerler LDL

Lipoprotein trafiği Multifaktöriyel blokaj Londra metrosu….................... Lp.Transport sistemi Yolcular ……………………… kolesterol, Trigliserid Sıkışık-yoğun zaman…………..yemek sonrası genetik diyet ve endokrin denge bozukluğu proje hatası aşırı yüklenme Multifaktöriyel blokaj Lp. trafiği; labirentte yelken açmak için gerekli güvenin kazanılması ile anlaşılabilir. Micheal S: BROWN Joseph L.GOLDSTEIN 1985-nobel ödülü sahipleri

Lipid-lipoprotein düzeylerine etki eden faktörler Yaş-seks Irk japonlarda HDL ↑ Vücut ağırlığı obezlerde TG ↑,HDL ↓ Fizik aktivite HDL2↑-LPL↑ Diyet Hastalıklar MI sonrası 6-12 hf kol ↓, TG↑ Mevsimler yaz: majörler↓,HDL↑ Hastanın hazırlanışı Açlık 12 saat TG Alkol 72 saat Postür oturur % 6 ↓ - yatar % 15 ↓ Turnike sıkma süresi 5 dak. aşarsa % 10-15 ↑ Serumun bekletilmesi + 4 0C de birkaç gün -15 0c de 18 hafta Kapiller örnekleme % 3,6 ↑

HDLkolesterol düzeyini etkileyen faktörler Arttıranlar Azaltanlar Östrojen Egzersiz Kilo kaybı (zayıflama) Hipotrigliseridemik ilaçlar Alkol (HDL3) Feniton Ailevi hiperalfalipooroteinemi sendromları Puberte Androjenler, progestagenler Obezite Hipertrigliseridemi Tip 2 DM Sigara Ailevi HDL – eksikliği sendromları

Dislipidemilerde klinik tablo Asemptomatik Semptomatik ASKH Pankreatit Safra taşı Ksantoma Diğerleri

Laboratuvar analizi Açlıkta plazma lipid, kolesterol ve trigliserid düzeylerine bakılması Laktesans bakılması Lipoprotein elektroforezi Ultrasantrifügasyon Apoprotein anlizi Diğer biyokimyasal kan tetkikleri

Total kolesterol mg/dl LDL kolesterol mg/dl Normal ↓ 200 ↓130 Sınırda yüksek 200-239 130-159 Orta yüksek 240-300 160-200 Ciddi yüksek 300 ↑ 200↑ Trigliserid < 150 mg/dl

(mg/dl/mmol/l) Normal Sınırda Yüksek Yüksek T. Kolesterol National Cholesterol Education Programme (NCEP) Adult Treatment Guidelines (2001) (mg/dl/mmol/l) Normal Sınırda Yüksek Yüksek T. Kolesterol < 200(5,2) 200-239 >240(6,2) LDL < 130 (3,4) 130-159 >160(4,1) HDL erkek kadın > 40 (1,04) > 50 (1,30) > 60 (1,59) Trigliserid < 150 (1,7) 150-199 > 200 (2,3)

Friedwald Formülü (mg/dl) LDL= Total Kolestrol- (HDL+TG/5)

Primer hiperlipidemiler Tip I Familyal lipoprotein lipaz eksikliği Ekzojen hipertrigliseridemi APO Cll eksikliği ŞM-TG ↑↑↑ Tip II Familyal hiperkolesterolemi Hiperbetalipoproteinemi F. Kombine hiperlipidemi a) heterozigot LDL Kol ↑↑↑ b) homozigot LDL kol ↑↑ - VLDL - TG ↑ Tip III Familyal disbetalipoproteinemi Broad beta hastalığı VLDL –artık ↑↑-ŞM-artık ↑ Tip IV Familyal hipertrigliseridemi Endojen lip F. Kombine hiperlipidemi VLDL –TG ↑↑ Tip V Familyal hipertrigliseridemi (apo cll eksikliği) Mikst endojen ve ekzojen hiperlipidemi Tip I ve IV kombine VLDL-TG ↑↑-ŞM – TG ↑↑

Primer hiperlipidemiler 1 2a 2b Sıklık Seyrek Sık(polijenik-sporadik) En sık (OD) Lipid TG↑↑↑( 4000) Kolesterol↑ (400) Kolesterol ↑↑↑(300-500) TG.N. Kolesterol ↑ TG ↑ Lipoprotein ŞM ↑ HDL↓ (sekonder) LDL ↑ VLDL↑ Patogenez Apo C2 ↓ LPL ↓ LDL-R↓(heterozigot) LDL-R Yok (homozigot) VLDL ve ApoB Sentezi ↑ Klinik Pankreatit Ksantoma (Erüptif) Hepatomegali Splenomegali Lipemia retinalis KKH Ksantoma

Primer hiperlipidemiler 3 4 5 Sıklık Seyrek Sık Lipid Kolesterol ↑↑( 300) TG ↑ ↑(400) TG ↑↑↑(400) Kolesterol ↑ (250) TG ↑↑↑↑ (2000-3000) Kolesterol ↑(400) Lipoprotein Beta VLDL VLDL ↑ ŞM + VLDL Patogenez ApoE yokluğu ApoE reseptör hatası LDL reseptör↓ VLDL üretimi ↑ APOE4 anomalisi APOC – 3 – 2 Klinik Pankreatit Palmar Ksantoma Tuberoz-Tuberoerüptif Tendinoz Ksantoma Obezite – DM Hepato-Splenomegali Obezite Hiperinsülinemi DM Artralji artrit Ağız kuruluğu

Hiperlipidemilerin fenotipik klasifikasyonu Lipoprotein I ……………………. ŞM IIa ……………………. LDL IIb ……………………. LDL + VLDL III ……………………. Beta VLDL + IDL IV ……………………. VLDL V ……………………. ŞM+VLDL

Sekonder hiperlipidemiler (1) Fenotip LP Sekonder neden I ŞM Diabetes Mellitus Hipotiroidizm SLE IIa IIb LDL LDL + VLDL Porfiria Biliyer obstrüksiyon Myelom Gebelik III IDL Alkolizm

Sekonder hiperlipidemiler (2) Fenotip LP Sekonder neden IV VLDL Lipodistrofiler Diabetes Mellitus Alkol Glukokortikoidler Kronik renal yetmezlik Estrojenler Gebelik Glikojen depo hastalıkları V VLDL +ŞM Alkolizm Pankreatit Disglobulinemi Diabetes Mellitıus

Sekonder Hiperkolesterolemiler Hipotiroidizm Cushing sendromu Anoreksiya nervoza Disglobulinemiler Akut intermmittan porfiria Nefrotik sendrom Hepatoma Kolestaz Hepatik yetmezlik

Sekonder Hipertirigliseridemiler Hastalıklar Obezite Diabetes Mellitus Hipotiroidizm Hipopituitarizm Akromegali Lipodistrofiler Glikojen depo hast. Akut stres (MI) Üremi Nefrotik sendrom SLE Waldenstrom makroglobulinemisi İlaçlar Tiazidler Betablokerler Estrojen Oral kontraseptifler Glukokortikoidler

Dislipidemilerde Klinik Tablo Asemptomatik Semptomatik -Aterosklerotik Kalp Hastalığı -Pankreatit -Safra Taşı -Ksantoma -Diğerleri

Hiperlipidemilerde klinik Organ-sistem Belirti-semptom Tip Deri Erüptif Ksanttoma Palmar ksantoma Ksantelazma Tuberoz- tendinoz-ksant. I-V III II-III KBB Bukkal mukozada sarı plaklar II Kalp Koroner arter hastalığı Aort kapak hastalığı II-V GIS -Abdominal ağrı Hepatosplenomegali Renal Renovasküler hastalık Nöromüsküler Periferik nöropati IV-V

Dislipidemili hastaya yaklaşım Anamnez-öykü-aile sorgusu Risk faktörlerinin yorumu Tam sistematik fizik muayene Lipidler (Kolesterol-Trigliserid) Lipoprotein analizi-fenotipleme Primer – sekonder ? Yorumlama ve tedavi kararı Tedavi - izlem

Hiperkolesterolemi nedenleri Hiperkolesterolemiler Primer Familyal hiperkolesterolemi Familyal kombine hiperlipidemi (multipl Tip) (Tip IIa, Tip IIb, Tip IV) HDL – Kolesterol artışı Poligenik Hiperkolesterolemi Sekonder Hipotiroidizm Nefrotik Sendrom Disglobulinemiler Hepatoma Akut İntermittant portiria Cushing Sendromu Kolestaz Hepatik yetersizlik Anoreksiya Nervoza

Hipertrigliseridemi nedenleri Hipertrigliseridemiler Primer Familyal hipertrigliseridemi (Tip IV-V) Familyal kombine hiperlipidemi (Multipl Tip) (Tip IIa, Tip IIb, Tip IV) Familyal LPL eksikliği (tip 1) Herediter Apo C2 eksikliği Familyal Diabetalipoproteinemi (Tip III) Sekonder Obezite Diabetes Mellitus Akut Stress Üremi Nefrotik Sendrom Hipotiroidizm Kronik alkol alımı Cushing Sendromu Hipopitütarizm _ Akromegali Lipodistrofiler Glikojen depo hastalıkları Disglobulinemiler Sistemik lupus eritematozus Waldenstrom makroglobulinemisi İlaçlar (Tiazidler, Beta blokürler, estrojenler, oral kontraseptifler, glukokortikoidler)

Primer hiperlipidemilerin sınıflandırması Tip Plazma kolesterol LDL kolesterol Plazma trigliserid Lipoprotein laktesans I IIa IIb III IV V Yüksek Yüksek-normal yüksek Düşük-normal Normal normal Aşırı ŞM Aşırı LDL Aşırı LDL-VLDL ŞM-artık VLDL ŞM VLDL Krema tabakası Berrak Genellikle berrak Bulanık Krema+bulanık

Dislipidemik hastaya yaklaşım Anamnez-risk faktörleri Fizik Muayene Laboratuar

Hiperlipidemide diyet önerileri (American Heart Association and National Cholesterol Education Program) Komponent Basamak 2. Basamak Total yağ Sature Monounsature Poliunsature % 30 ↓ % 10 ↓ % 5-15 % 7 ↓ Karbonhidrat % 50-70 Protein % 10-20 Kolesterol 300 mg/gün ↓ 200 mg/gün ↓

Hiperlipidemide beslenme tedavisi 2.Kademe 2. Kademe Akdeniz diyeti Total yağ < % 30 < % 40 Doymuş yağ asiti < % 10 < % 7 Tekli doymamış yağ asiti %10-15 10-15 < % 20 Çoklu doymamış yağ asiti Karbonhidrat % 50-60 % 40-50 Protein % 10-20 Kolesterol < 300 mg < 200 mg Total kalori İdeal vücut ağırlığına ulaşılacak kalori İdeal kilo

Kardiyovasküler risk düşürücü yaşam tarzı değişiklik önerileri Yaşam tarzı değişiklikleri Öneriler Diyet Sebze ve meyveden zengin diyet, tahıllar ürünleri bakliyatlar, beyaz et, balık, düşük yağlı süt ürünleri Kısıtlanması gerekenler; kırmızı et, tatlılar, tatlandırılmış hazır meyve suları Diyette doymuş yağ oranı günlük toplam kalorinin %5-6’sını geçmeyecek şekilde olmalı ve trans yağlar kısıtlanmalıdır.   Fiziksel aktivite Her hafta 3-4 gün ortalama 40 dk orta-ağır yoğunlukta egzersiz Kilo kontrolü Obez (BKI>30) ve aşırı kilolu (BKI 25-30) hastalarda %3-5 lik sürekli kilo kayıpları ASKVH riskini azaltmaktadır. Uzman bir diyetisyenle konsulte edilerek planlı bir şekilde uygulanmalıdır.

Hiperlipidemi Tedavisinde Kullanılan İlaçlar 1 İlaç Sınıfı Doz Etkilediği Başlıca Lipoprotein Mekanizma Safra asit bağlayıcılar   *Kolestiramin *Kolestipol *Kolesevelam 4-12 g ( 2x1) 5-15 g ( 2x1) 3.75-4.375 (1x1) LDL Sterol atılımı ve LDL klerensi Nikotinik asit *Niasin *Niaspan 1-3 g (1x1) 500-2000 mg (1x1) VLDL VLDL üretimini azaltır Fibrik asit deriveleri *Gemfibrozil *Fenofibrat 600 mg (2x1) 30-200 mg (1x1) LPL aktivitesini artırır HMG-CoA redüktaz İnhibitörleri *Atorvastatin *Rosuvastatin *Simvastatin *Pravastatin *Lovastatin *Fluvastatin 10-80 mg (1x1) 5-40 mg (1x1) 5-80 mg (1x1) 10-40 mg (1x1) 20-80 mg (1x1) Kolesterol sentezini azaltır, hepatositlerde LDL reseptör aktivitesini artırır

Hiperlipidemi Tedavisinde kullanılan ilaçlar 2 Kolesterol absorbsiyon inhibitörleri   *Ezetimib 10 mg (1x1) LDL Kolesterol absorbsiyonunu inhibe eder Omega -3 yağ asitleri Lovaza Vascepa Epanova 4 g (1x1) 2-4 g (1x1) VLDL VLDL üretimini inhibe eder ApAntisense Oligonükleotidler Mipomersen 200 mg/ haftalık subkutan enjeksiyon VLDL, LDL, Lp (a) Apolipoprotein B sentezini inhibe eder Mikrozomal trigliserid transfer protein inhibitör Lomitapid 5-60 mg (1x1) Mikrozomal TG transfer proteini inhibe eder alıntıdır. Shlomo Melmed, K.S.P., P. Reed Larsen, Henry M. Kronenberg, Williams Textbook of Endocrinology. 13 ed. 2016.’dan

Statin Tedavisi Yüksek Yoğunluklu Orta Yoğunluklu Düşük Yoğunluklu LDL düzeylerinde ortalama %50< düşüş LDL düzeylerinde %30-50 arası düşüş LDL düzeylerinde <%30 düşüş Atorvastatin 40-80 mg Rosuvastatin 20-40 mg Atorvastatin 10-20 mg Rosuvastatin 5-10 mg Simvastatin 20-40 mg Pravastatin 40-80 mg Lovastatin 40 mg Fluvastatin 40 mg   Simvastatin 10 mg Pravastatin 10-20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20-40 mg J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 2889-2934

Diyabetiklerde yaş gruplarına göre statin tedavisi önerileri Standards of medical care in diabetes--2015: summary of revisions. Diabetes Care, 2015. 38 Suppl: p. S4. Yaş Risk F. Statin Dozu < 40 yaş Yok KVH risk faktörü Aşikar KVH Orta-yüksek Yüksek 40-75 yaş Orta >75 yaş

Statin Toksisitesi Açısından Riskli Durumlar Endojen Riskler İleri yaş (65 yaş üstü) Düşük vücut kitle indeksi Multisistem hastalıklar Renal fonksiyon bozuklukları Karaciğer bozuklukları Tiroid fonksiyon bozuklukları, özellikle hipotiroidi Metabolik kas hastalıkları Karnitin palmitil transferaz II eksikliği McArdle hastalığı Myoadenilat deaminaz eksikliği Kas semptomları ve kreatin kinaz yüksekliği Ekzojen riskler Alkol tüketimi Ağır egzersiz

LDL kolesterol (mg/dl) LDL kolesterol seviyesine göre tedavi yaklaşımı LDL kolesterol (mg/dl) Tedavi planı Tedavinin başlaması için Tedavinin minimal hedefi DİYET KKH veya diğer 2 risk faktörü yok KKH veya diğer 2 risk faktörü var İLAÇ mg/dl ≥ 160 ≥ 130 ≥ 190 nmol/L (4.1) (3.4) (4.9) < 160 < 130 < 100 mmol/L (2.6)

LDL-Kolesterol göre ilaç tedavisi kılavuzu LDL kolesterol mg/ dl (mmol/L) İlaca başlama Tedavinin hedefi Sekonder önleme ≥ 130 (3.3) ≤ 100 (2.6) Primer önleme Risk faktörü var (2≥) Risk faktörü yok ≥ 160 (4.1) ≥ 190 (4.9) < 130 (3.3) < 160 (4.1)

Hipolipidemik ilaçların lipoproteinlere % etkisi Kolesterol İlaç Total LDL HDL Trigliserid (TG) Resin Nikotinik asit Fibrik asit Statin Probukol 10-25↓ 25-30↓ 10-30↓ 15-30↓ 20-30↓ **5-25↓ 30-40↓ 10-20↓ 0-5↑ 10-35↑ 10-25↑ 5-15↑ -0-15 ↑ 30-50↓ 20-50↓ 20-25↓  * Önceden hipertrigliseridemi varsa TG % 100 yükselebilir. ** Hipertrigliseridemililerde LDL önemli derecede yükselebilir.

Mikst hiperlipidemilerde ilaç seçimi Tek ilaç Kombinasyon LDL ↑- TG < 200 ise→ Resin Statin Nikotinik asit LDL ↑- TG =200-400→ Gemfibrozil resin + statin resin + nikotinik asit statin + nikotinik asit Nikotinik A + Statin Statin + gemfibrozil Nikotinik A+ resin Nikotinik A + hgemfibrozil

Diyabetik Dislipideminin farmakolojik tedavisi Bozukluk Primer Alternatif veya ek Diğer LDL yüksek Statin Ezetimib Niacin HDL düşük Fibrat Statin TZD TG yüksek Statin (yüksek doz) Niacin Pioglitazon İnsülin Aterojenik Lipid Triadı Statin veya fibrat Statin + fibrat statin+ niacin Metformin TZD

Diyabetik dislipidemi tedavisi Hedef LDL < 100 (< 70) mg/dl TG < 150 mg/dl HDL > 40-50 mg/ dl Yaşam tarzı değişiklikleri Tıbbi beslenme-egzersiz- kilo kontrol LDL > 100 Statin Statin+ezetimib veya niacin HDL < 40 mg/dl TG > 150 mg/dl HDL < 40 TG > 400 mg/dl Fibrat TZD Niacin+statin Fibrat Statin+fibrat+ niacin Glisemik kontrol

Hipolipidemi Kolesterol < 110 mg/dl (2.9 mmol/L) Trigliserid < 25 mg/dl (0.29 mmol/L)

Primer hipolipidemiler HDL eksiklikleri: Tangier hastalığı Familial hipoalfalipoproteinemi LCAT eksikliği APO B içeren lipoproteinlerin eksikliği Resesif abetalipoproteinemi familial hipobetalipoproteinemi Normotrigliseridemik abetalipoproteinemi Şilomikron retansiyon hastalığı

Tangier hastalığı Kolesterol < 120 mg/dl, TG hafif ↑ Genetik defekt →HDL katabolizma değişikliği Heterozigot: HDL ↓, Apo A1 ↓ Homozigot: HDL ø, Apo A1, A2 ↓↓ Otozomal resesif Tonsiller büyük, oranj lipid dolu RES de kolesterol ester birikimi Tekrarlayan periferik nöropati, motor güçsüzlük Splenomegali, korneal infiltrasyon

Sekonder hipolipidemiler Kronik kaşeksi Kanser (ilerlemiş) Myeloproliferatif hastalık Malabsorbsiyon Karaciğer yetersizliği İmmünglobulin bozuklukları lenfoma-lenfositik lösemiler