DİŞİ KÖPEKLERDE KONTRASEPSİYON YÖNTEMLERİ PROF.DR. M. RIFAT VURAL

Karnivorlarda gebelik ve seksüel siklusların farmakolojik kontrolü A-Köpeklerde istenmeyen gebeliklerin sonlandırılması B-Kedilerde istenmeyen gebeliklerin sonlandırılması C-Köpeklerde seksüel siklusların uyarılması D-Kedilerde seksüel siklusların uyarılması E-Köpeklerde istenmeyen proöstrus-östrus belirtilerinin baskılanması F-Kedilerde istenmeyen östrus belirtilerinin baskılanması G-Erkek köpek ve kedilerde istenmeyen seksüel davranışların baskılanması

Köpeklerde gebelik sürecinin gerçekleri Corpus luteum gebeliğin devamlılığında önemli progesteron kaynağıdır. Corpus luteum Uzaklaştırıldığında gebeliğin tüm evrelerinde gebelik sonlanır Corpus luteum, antiluteolitik ilaçalara ilk 18-24 gün yanıtsızdır Gebeliğin sonlanmasında, serum progesteron düzeyinin 2 ng/ml düzeyine inmesi ve bu düzeyini en az 2-4 gün korumalıdır. Gebeliğin devamlılığında, progesteron hormonu ile birlikte LH ve prolaktin ve relksin hormonlarının önemli katkısı vardır

Antiprogestanik İlaçlar Köpeklerde istenmeyen gebeliklerin sonlandırılmasında kullanılan farmakolojik yöntemler Antiprogestanik İlaçlar Progesteron reseptör blokerleri Progesteron sentez blokerleri Antiluteolitik İlaçlar Prolaktin İnhibitörleri Prolaktin inhibitörü + Antiluteolitik ilaçlar Anti LH preparatları, GnRH agonistleri

A- Köpeklerde İstenmeyen Gebeliklerin Sonlandırılması-1 Antiprogestanik İlaçlar a-1)Progesteron reseptör blokerleri Mifepriston (RU486, mifeprex, Danco Lab,NY) 2.5mg/kg/gün/oral X 4-5 gün/diöst. 8. gün Aglepriston (Alizine, Virbac, Fransa) 10mg/kg/gün/sc/ X 2 gün/ diöst. 1.gün a-2) Progesteron sentez blokeri Epostane (Sterling Drug Comp.,USA) 50-300 mg Oral/7 gün uygulanır/ diöstrus 1. gün

A- Köpeklerde İstenmeyen Gebeliklerin Sonlandırılması-2 Antiprogestanik İlaçlar-(devam) a-2) Progesteron sentez blokeri-(devam) Dexamethazone : ovulasyonun 25-30 gün aralığında uygulanmaya başlanır. İlk 7 gün : 0.2mg/kg/gün/oral uygulama 8.gün: sabah-0.16mg/kg-akşam 0.12mg/kg/oral 9.gün: sabah-0.08mg/kg-akşam 0.04mg/kg/oral 10.gün:Sabah-0.02mg/kg/oral

Antiprogestanik ilaçların genel özellikleri a) Epostane, pregnalonalone nı progesterona dönüştüren 3-β hydroxysteroid dehydrogenase (3-β-HSD) enzimini bloke ederek etkisini gösterir. b) Dexasamethazone hariç, pahalı ilaçlardır. c)Aglepriston, geçici,depresyon, anoreksi, meme konjesyonu, vaginal akıntı, beden ısısı düşmesi, enjeksiyon noktasında ağrı oluştura bilir. Ayrıca adren bezlerdeki progesteron resept. Bloke edildiği düşünülmektedir. d)Aglipreston, vucutta, adren bezde bulunan progesteron resptörlerini de bloke edebilir. e) Dexamethazone uygulamaları sonrası, poliüri-polidipsi; anoreksia, Gastrointestinal hemoraji, vaginal akıntı görülebilir

A- Köpeklerde İstenmeyen Gebeliklerin Sonlandırılması-3 b) Luteolitik İlaçlar Prostaglandinler Cloprostenol (sentetik PGs, örn;estrumate) 20-50 µg/kg/gün x2/ 5-7 gün/sc/ gebeliğin 25-30 gününden itibaren Lutalyse (doğal PGs, örn; Lutalyse) 0.1mg/kg /günx3/2 gün/sc/ daha sonra, 0.2mg/kg/günx3/abort şekillenene kadar/ort.9 gün

Luteolitik ilaçların genel özellikleri a) Yan etkileri, uygulamayı izleyen 15 dak. içinde gözlenir. Tedavi öncesi atropin uygulanması yan etkileri en aza indirir. (Vomitus, diare, tremor, ataksi, salivasyon,dolaşım kollapsı, kısa luteal evre, bir sonraki siklus abortus ) b) Tedavi-mortalite aralığı dardır c) Vomitus etkisi metoclopromide (0.5 mg/kg) uygulamaları ile azaltılabilir d) Tedavi süresi uzundur. Bu durum intravaginal misoprostol (PGE preparatı, servikal dilatatör) kısaltılabilir. Veya PGs ler, prolaktin inhibitörleri ile kombine edilerek de bu süre kısaltılabilir.

A- Köpeklerde İstenmeyen Gebeliklerin Sonlandırılması-4 c) Prolaktin İnhibitörleri(Dopamin Agonistler) Cabergoline Dostinex (0,5mg tabl, beşeri), 5µg/kg/gün/ oral uygulama/ en az 5 gün veya resorbsiyon veya abort görülüne kadar/ 25-30 gün aralığında uygulanabilir. Gallastop damla, 5µg/kg/gün,

Dopamin agonistlerin genel özellikleri-1 Dopamin agonistler haricindeki diğer prolaktin inhibitörlerinin etkinliği yetersizdir (örn seratonin reseptör antagonist, metergoline) sadece hipotalamus düzeyinde etkiler hipofiz düzeyinde etkinliği bulunmaz. Suda stabil değildirler, suda çözündüklerinde 15 dak. İçinde kullanılmalı veya %1 acetic acide içinde çözdürülmelidir. Bu preparatın içinde etkinliğini buzdolabında 28 gün korur.

Dopamin agonistlerin genel özellikleri-2 c) cabergolinler, hipotalamus –hipofizde dopamin tip -2 reseptörlere bağlanırlar.dopamin sekresyonunu uyarırlar veya serotonin salınımını bloke ederler. d)Vomitus yapabilirler. Bu etkileri matoclopramide (0.5 mg/kg) nötralize edilebilir e)Tüylerde renk değişikliği olabilir(sarımtrak)

A- Köpeklerde İstenmeyen Gebeliklerin Sonlandırılması-5 d) Prolaktin İnhibitörleri + Prostaglandinler İlk 3 gün : Cabergolin uygulaması , sonrasında, Abort veya resorbsiyon şekillenene kadar : cabergolin (oral) + PGE(intravaginal-misoprostol) + PGs(estrumate veya Lutealyse, SC, gün x2) uygulanır. e) Anti LH uygulamaları-GnRH Agonistleri Araştırma aşamasında GnRH agonistlerin en az 30 gün süren implant uygulamaları hipofizer LH salınımını baskılar. Corpus luteum inaktiv konuma geçer.

B-Kedilerde İstenmeyen Gebeliklerin Sonlandırılması Antiprogestagenik ilaçlar- Proge reseptör blokeri Aglepriston, 15mg/kg/gün/SC/x2 gün/ 30 günden itibaren b) Antiluteolitik İlaçlar- Lutalyse 2 mg/kedi/SC/5 gün/30 günden itibaren c) Prolaktin inhibitörleri Cabergolin, 25-50µg/kg/oral/ 3-5 gün/42 günden itibaren

Köpeklerde seksüel sikluslar hakkında bilinen gerçekler a)Seksüel siklusun diöstrus döneminde, hipofizer LH ve progesteron hormonu dominanttır b) Anöstrus döneminde prolaktin hormonu dominant rol oynar c) Anöstrus döneminin sonuna doğru GnRH pulzları ve amplitute artar ve ovaryum FSH ve LH duyarlı konuma geçer. d)Bazal FSH yükselir, ve FSH proöstrusa yakın granulosa hücreleri LH karşı duyarlılık oluşturur. e) Ovum maturasyonunda LH dominant konuma geçer.

Köpeklerde Seksüel Sikluslar Neden Uyarılır ? Reprodüktif Patoloji- Uzayan interöstrus aralık Yetiştirme ve çiftleştirme yönetimi Embriyonik-fötal ölümler Çiftleşme döneminin kaçırılması veya senkronizasyon Irk özellikleri (yılda bir yavru veren ırklar) Bilgi üretimi Grup gebelikler ve bir örnek yavru sayısı Reprodüktiv bozuklukların araştırılması Reproduktiv fizyoloji ve endokrinolojinin anlaşılması Embriyo transfer programları-senkronizasyon

C-Köpeklerde Seksüel Siklusların Uyarılmasında Kullanılan Farmakolojik Yöntemler Gonadotropinler (FSH/LH/HCG/HMG/PMSG) Dopamin agonistleri (Cabergolin) GnRH agonistleri (Deslorelin, buserelin vb)

C-Köpeklerde seksüel siklusların uyarılması-1 a) Gonadotropinlerin Kullanımı: FSH+LH(HCG): 5-10 mg/5 gün proöstrus-Östrus oranı : %0-66 Ovulasyon oranı : %0-44 Gebelik Oranı : %0-37.5 HMG : 2-4 IU/kg/9 gün (FSH-LH etkili) Gebelik Oranı : %50 PMSG : 20 IU/kg/gün/10 gün/ (PG600, 80IU PMSG+ 40IU hCG, Intervet) Ovulasyon oranı : düşüktür Gebelik oranı : %50-84

Gonadotropinlerin Genel Özellikleri Allerjik reaksiyon oluşturabilirler. En az 6 ay ara ile kullanılmalıdırlar Prematüre luteal fonksiyonlara neden olurlar Hiperöstrogenik etki yaparlar ve uterus disfonksiyonlarına neden olurlar Gebelik oranı düşüktür HCG nin ovulasyon, gebelik oranı ve yavru sayısı üzerinde pozitif etkisi yoktur HCG östrusun 1-3 gün aralığında uygulandığında östrus davranışları uzar ve progesteron sekresyonu baskılanır.

C-Köpeklerde seksüel siklusların uyarılması-2 b) Prolaktin inhibitörleri-Dopamin agonistlerin Kullanımı : Cabergolin : Dostinex(0.5 mg, tablet, Pharmacia) Uygulama aşamasında anöstrus döneminin evresi önemlidir. 8- 30 gün içinde proöstrus belirtileri gözlenir.

Dopamin agonistlerinin genel özellikleri Etki mekanizmaları ve yan etkileri daha önce belirtildiği gibidir. Uygulama proöstrus kanaması başlayana kadar ve proöstrus kanaması sonrası ilk 5 gün de devam edilmelidir. Ovaryum üzerinde etkisi bulunmadığından östrus aşamasına kadar kullanılabilir. Seksüel siklusun anöstrus evresinde mümkünse bir önceki siklusun ovulasyonundan 135 gün sonra kullanılmalıdır (yüksek gebelik oranı için)

C-Köpeklerde seksüel siklusların uyarılması-3 c) GnRH agonistleri : Kısa etkili enjektabıl GnRH agonistler : Buserelin / Fertirelin Sürekli İnfuzyon : osmotik mini pump : Lutrelin implant : Deslorelin , Gonazon intranasal sprey : Leuprolide (Leupron –Depoti Takeda Chemical)

GnRH agonistleri -devam GnRH Preparatı Proöstrus/Östrus Ovulasyon Gebelik/Doğum Buserelin, 0,0015 mg/kg, 11 gün %30/- %20 %20/- GnRH 0.000096- 0.000139 mg/kg, IV her 90 dak bir/ 11-13 gün %100 (östrus 23 gün sonra) (%72-100) %87.5 (%20-87.5) Lutrelin 0.048 mg/kg, mini pump, 12-14 gün %100 / % 83.3 (%57.1-%100) % 16.7 (%16.7-%88.9) (%0-88.9) Deslorelin, 2.1 mg/kg, implant %100 %80-100 %11.1- 578

GnRH Genel tanımları Hipofiz düzeyinde etkileri : LH ve FSH salınımını uyarır. Bu uyarı depo uygulamalarda ilk 5-6 gün içinde uyarı, yüksek ve uzun süreli kullanımlarda baskılayıcı rol oynar. Bu nedenle ovulasyondan sonra implant uzaklaştırılmalıdır. Ayrıca, gebelik şekillenmişse progesteron takviyesi yapılmalıdır. Diğer organlardaki etkisi : meme bezi, vesica urinaria, prostat, kan damarları, deri, barsaklar, ovidukt-uterus

GnRH Genel Tanımları c) Anöstrus döneminin sonuna doğru oldukça etkilidir. d) Diöstrus döneminde uzun ve yüksek dozda kullanımları, LH yetmezliğine bağlı hipoluteidism şekillendirir. Diöstrusta, 50 µg/kg cloprostenol/ 1. gün; 100 µg/kg/2. gün/ 250 µg/kg/günx2 /5gün; uzun etkili deslorelin (suprelorin, 6 mg) östrus ve gebelik/doğum ile sonuçlandı.

GnRH Genel Tanımları Deslorelin : D-Trp-Pro-des-Gly Suprelorin (6 mg, NorthRyde, Australia) Ovuplant (biodegredable, 2,1mg,4,2mg, 9,4mg; Ayerst Lab, Guelph, Ontorio) BioRelease (1,5 mg/ml, BET Pharmacy, Lexington, KY, enjektable) İmplantlar: vulva dudakları mukozasına veya göbek bölgesine yerleştirilir.

GnRH ın reprodüksiyon dışı kullanım alanları Dişilerde Meme Bezi Tümörlerinde : 60 mg/kg Goserelin (azagyl-nafarelin, implant), her 3 hafta da bir uygulamaları, EGF salınımını dolayısı ile tümör gelişini baskıladığı gözlenmiştir. Uriner incontinence: LH ve FSH, idrar kesesinde kollagen yıkımlanması metabolizmasına katılır. Gonadotropin yetmezlikleri idrar kesesinde kollagen birikimine dolayısı ile kontraksiyon etkisinin azalmasına neden olur. Alpha-agonist, phenylpropanolamine ile birlikte kullanımı oldukça etkilidir. Ayrıca bu agonistin kalp kası üzerindeki etkisinide azaltır. Prostat hipertrofisinin tedavisi : 4-6 hafta kullanılır. Prostat volümünde %40-60 düşme 48 hafta içinde gözlenir Pupy coat sendrome : pubertas öncesi OHE yapılan yavrularda tüy kırçıllaşması olgularını azaltır (tüy folliküllerinin anagen fazdan-telojen faza oranı düzenler)

D-Kedilerde Östrusların Uyarılması Aydınlatma programı uygulamaları Gonadotropin uygulamaları GnRH Uygulamaları : Araştırma aşamasında

D-Kedilerde östrusların uyarılması Aydınlatma programının uygulanması Günlük 14 saat floresan ışık uygulamaları, 15 gün içinde östrusları uyarır Günlük 12 saat ışık uygulaması ve 3 hafta sonra östrusdaki dişi veya erkek kedi ile aynı ortamda bulundurmak östrusları uyarır. Gonadotropin uygulamaları FSH, 2mg /gün-IM/3-7 gün veya östrus başlayana kadar/östrusun 2-4. gün aralığında HCG, 150-250 IU veya GnRH 25µg uygulanır. PMSG, 150 IU, IM/84 saat sonra, HCG, 100IU

E-Köpeklerde Kontrasepsiyon/istenmeyen östrusların baskılanması Cerrahi Yöntemler Farmakolojik Yöntemler Progestagenler Androgenler GnRH Agonistleri Aşılar

Cerrahi kontrasepsiyonun istenmeyen etkileri a) geri dönüşümü yoktur b)urinary incontinencia c)Sistitis d) tüy yapısında değişim-kırçıllaşma e) adren bez fonksiyon bozuklukları ???

Kontrasepsiyonda kullanılan farmakolojik yöntemler Progestagenlerin kullanımı Androgenlerin Kullanımı GnRH agonistlerin Kullanımı Aşılar

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Progestagenlerin Kullanımı Etki Mekanizmaları : Sun’i Luteal doku oluştururlar Hipotalamustan GnRH salınımını baskılarlar ??? Bu etki MPA ve MA nın uygulamalarının ilk ayında gözlenememiştir (FSH ve LH salınımını etkilemediği aksine yükseldiği belirlenmiştir) Ovaryum östradiol ve inhibin sekresyonunu baskılar.

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Progestagenlerin Kullanımı Progestagenlerin istenmeyen etkileri : Kistik endometrial hiperplazi Uzayan gebelikler veya maskulinizasyon (erkek yav) Growth hormonun aşırı salınımı Diabetus mellitus/akromegali (Aglepristone + etki) Meme dokusunun neoplastik oluşum riski «Teminal end bud» da hiperplazi, adenomatöz hiperplazi, adenom Diğer genel etkiler Libido / Obesite/Polidipsi/birinci derece depresyon

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Progestagenlerin Kullanımı *Progestagen Preparatları -Medroxyprogesterone acetate (MPA) -Megestrol acetate (MA) -Proligestone -Chlormadinone acetate (CMA) -Delmadinone acetate (DMA) -Norethisterone acetate (NTA) -Melengestrole acetate (MGA)

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Progestagenlerin Kullanımı Seksüel siklusun anöstrus döneminde progestagenlerin kullanımı : beklenen proöstrustan en erken 1 ay önce uygulanır tek enjeksiyonluk depo preparatlar kullanılır derinin kasık bölgesinde tüysüz yerinden uygulanır Proligestone, 10mg/kg/60 kg ; 30mg/kg/3 kg; Uygulama sonrası lk östrus 9-12 ay sonra şekillenir MPA (Promone), 2mg/kg (maximum 60 mg) İlk östrusun gözlenmesi 2-3 yıla kadar uzayabilir. Megestrol acetate(Ovaban), 0.55mg/kg/32 gün Tbl

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Progestagenlerin Kullanımı Seksüel siklusun proöstrus döneminde progestagenlerin kullanımı : Proöstrusun ilk 5 günü içinde kullanılmalıdır Tablet tarzında kısa etkili preparatlar kullanılır en fazla kesintisiz 21 gün kullanılmalıdır MPA, 5mg/köpek; büyük ırklar-10mg/ilk 5 gün İlk östrusun gözlenmesi 2-9 ay arasında değişir Megestrol acetate (Ovaban), 2.2mg/kg/8 gün, tabl

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Androgenlerin Kullanımı Etki Mekanizmaları : ovaryum aktivitesinin baskılanması ve negatif feed -back etkisi ile hipofizden gonadotropin salınımını bloke eder. meme bezleri ve endometriumda atrofiye neden olur İstenmeyen etkileri: Vaginitis, klitoral hipertrofi, cervikal mukoza kalınlaşamsı Davranış bozuklukları-agresiv davranışlar, beden kokusu Renal ve hepatosellüler değişimler, obesite, epifiz hattının erken kapanması(prepubertal dişilerde)

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Androgenlerin Kullanımı Mibolerone (Cheque drops; Upjhon) : Beklenen proöstrustan en az 30 gün önce kullanılmalıdır Bir sonraki östrus 2-5 yıla kadar baskılanabilir Proöstrusa dönüş ilacın kesilmesini izleyen ortalama 70 gün sonradır(7-200 gün arasında) Testesterone propionate (100 mg/hafta) Methyltestesterone (25-50mg/haftada iki)

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Uzun Etkili GnRH Agonistlerin Kullanımı Deslorelin implant (4,7 mg veya 9.4 mg) Genel ilkeler : Siklusun diöstrus veya anöstrus döneminde uygulanmalıdır. Diöstrus döneminde uygulanan hayvanlarda daha uzun etki gözlenir ve erken proöstrus belirtileri nadirdir. Anöstrus döneminde ilk uygulamayı izleyen 10 gün içinde proöstrus görülebilir. Etkinliği 6-24 ay arasında değişir. Her 4.5 ayda bir tekrarlanmalıdır. Perpubertas 4 ay dan önce uygulanmamalıdır. Her 2,5-3 ayda bir genel biyokimya ve P4 düzeyi izlenmelidir

Köpeklerde Kontrasepsiyonda Aşıların Kullanımı Anti-zona pellucida aşısı Domuz oositlerinden elde edilmiştir Köpeklerde ovaryum follikül havuzunu dönüşümü olmayan yıkımlanmaya neden olur Gonadotropinlere karşı Aşı Çalışma aşamasındadır GnRH(F), Pfizer, Avustralya çalışıyor 4-6 hafta aralıklarla 2 enjeksiyon, sonrasında 6 ayda bir tekrar Prostat hipertrofisinde oldukça etkili Atlar için (Equity), domuzlar için(Improves) adı ile bulunur

F-Kedilerde Kontrasepsiyon/istenmeyen östrusların baskılanması Cerrahi Yöntemler Farmakolojik Yöntemler Östrus döneminde kullanılan yöntemler İnteröstrus döneminde kullanılan yöntemler Anöstrus döneminde kullanılan yöntemler

Kedilerde Östrus döneminde kullanılan yöntemler Vaginal uyarı : cam baget, termometre, elektrikli diş fırçası (modifiye), «ovulator» En az iki saat, her 15-20 dakika da bir vaginal uyarı GnRH : 25 µg, östrusun 2. günü, IV veya IM; doğal aşım ile birlikte verilirse ovulasyonu hızlandırma etkisi bulunmaz. hCG (Follutein): 250 IU, östrusun 2 ve 3. gün SC, uygulanabilir.Çiftleşme ile birlikte verilebilir.

Kedilerde inter-östrus döneminde kullanılan yöntemler Melatonin implant (Melovine, 18 mg, CEVA, Fransa) İnterskapular bölgeye implante edilir Sedasyon – acepromazine, 0.05 mg/kg SC İnterskapular bölge, traş ve dezenfekisyon %2 lik lidocain lokal enjeksiyonu 1.5 cm ensizyon Açılan bölgeden 1 cm distale implant bloke edilir

Kedilerde inter-östrus döneminde kullanılan yöntemler Progestagenler : ÖNERİLMEZ !!!! Megestrol : 5mg/kedi/3gün; 2.5-5mg/kedi/hafta Delmadinone acetate: 6 gün oral veya iki gün SC enjeksiyon Megestrol acetate kedilerde kullanımı önerilmiyor GnRH implant : Deslorelin implant, 4.7mg, 6-20 ay arası etkili

Kedilerde anöstrus döneminde kullanılan yöntemler Işık programı: günde en fazla 8 aydınlık ortamda tutulması GnRH preparatları : Deslorelin implant, 4.7mg Progesteron preparatları : (Depo etkili) Medroxyprogesterone acetate : 2mg/kg,IM/5 ayda bir Proligestone : 10mg/kg/SC/ 4 ayda bir Delmadinone acetate: haftada bir tablet veya her 6 ayda bir SC enjeksiyon

G-Erkek köpek ve kedilerde istenmeyen seksüel davranışların baskılanması Kimyasal kastrasyon Neutersol (arginine-çinko glukonat) / Estrosol ; testis içine uygulanır. Tubuler atrofi yapar. Testesteron düzeyini %65 azaltır Aşı uygulamaları : GnRH (F) GnRH agonistleri Azagly-nafarelin (Gonazon, implant, Intervet) Buserelin, implant, beşeri, 6mg Deslorelin, 4.7 mg, implant

Yararlanılan Kaynaklar Kutzler MA (2007). Estrus induction and synchronization in canids and felids. Theriogenology 68, 354-374 Wiebe AJ, Howard JP (2009). Pharmacologic advances in canine and feline reproduction. Topics in Companion Animal Medicine 24(2), 71-96. De Gier J, Beijerink NJ, Kooistra HS,Okkens AC (2008). Physiology of the canine anoestrus and methods for manipulation of its length. Reprod Dom Anim 43(Suppl. 2), 157-164. Romagnoli S (2009). Non-surgical contraception in dogs and cats. WSAVA Congress, Proceedings, July 21-24, Sao Paulo,Brazil

Yararlanılan Kaynaklar-2 Fontaine E and Fontbonne A (2011). Clinical use of GnRH agonists in canine and feline species. Reprod Dom Anim 46, 344-353. Eilts BE (2002). Pregnancy termination in the bitch and queen. Clinical Techniques in Small Animal Practice 17 (3), 116-123. Palmer CW and Post K (2002). Prevention of pregnancy in the dog with a combination of Prostaglandin F2 alpha and bromocriptine. Can Vet J 43, 460-462. Gunay A, Gunay U, Soylu MK(2004). Cabergoline applications in early and late anoestrus periods obn german Shepherd dogs.Revue Med Vet 155(11), 557-560