Prof. Dr. Zeliha Büyükbingöl Tümör belirteçleri Prof. Dr. Zeliha Büyükbingöl

TÜMÖR BELİRTEÇLERİ Tümör markerları genellikle tümör hücreleri, bazan da kanser olmayan hücreler tarafından üretilen maddelerdir. Bu maddeler serumda, idrarda, tümör dokusunda veya diğer dokularda bulunur. Farklı kanser türlerinde değişik tümör belirteçleri bulunur. Bazı belirteçler değişik kanser türlerinde de bulunur. Tümör belirteçleri her kanserli hastada yükselmez. Bazı belirteçler kanser olmadan da yükselebilir.

Sık rastlanan solid tümörlerin ayırıcı tanısında kullanılan biyobelirteçler Kanser türü Belirteç Meme Dokuda ER, PR (bazı akciğer ve uterus kanserlerinde zayıf pozitif olabilir). Gross kistik hastalık proteini Kolon/barsak Dokuda CDX2 Akciğer Dokuda TTF-1 (ayrıca tiroid kanserinde de pozitiftir, ancak tiroid ca.da tiroglobulin pozitifliği de vardır). Melanom Doku S100, Melan-A, HMB 45, MITF Over kanseri WT1 Prostat kanseri Kanda veya dokuda PSA, idrarda PCA3 Erkek germ hucreli tm Kanda veya dokuda AFP, β- HCG Dokuda PLAP Kadında koryokarsinom Kanda veya dokuda beta- HCG

İdeal bir tümör belirteci nasıl olmalıdır? Belirlenen tümör türü için özgül olmalı, Vücut sıvılarında saptanabilmeli, Küçük tümörlerin erken tanısı ve taranmasında duyarlı olmalı, Tümör henüz çok küçük olsa bile plazmada ölçülebilecek düzeyde bulunmalıdır. Tümör büyüklüğü ile plazma düzeyleri arasında korelasyon olmalı, Metastaz varlığında vücut sıvılarında saptanabilmeli, Ya sadece tümörün bulunduğu dokuda bulunmalı ya da tümör tarafından sentezlenmeli, Hastalığa tutulmuş tüm kişilerde pozitif olmalı, Sağlıklı kişilerde ve benign durumlarda bulunmamalı/ düzeyi çok düşük olmalı Dokuya spesifik olmalı eğer diğer dokularda da sentezleniyorsa immünolojik özellikleri farklı olmalı, Yarı ömrü çok uzun olmamalı, Kolay ve ucuz olarak ölçümü yapılabilmeli,

TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KLİNİK KULLANIM AMAÇLARI Neoplazi taraması, Risk belirlemesi, Kanser tanısı, Kanserin klinik sınıflandırılması, Tedavi seçimi, Tedaviye yanıtın izlenmesi, Prognozun belirlenmesi, Rekürrens saptanması, Metastaz takibi. Kanser rekürrensinin saptanabilmesi ise, tedaviye yeniden başlanmasına yada tedavide değişiklik yapılmasına olanak sağlar.

TÜMÖR BELİRTEÇ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİNDE ÖNEMLİ NOKTALAR Tedavi öncesi “base line” değeri bilinmeli (Referans aralığı içerisindeki artışlar anlamlı olabilir), Ne kadar değişimin önemli olduğu bilinmeli ( ilerleyen hastalık olarak en az %25 artış önem taşımakta), Belirteç yarı ömürleri bilinmeli (Örn.; hCG:12-24 saat, PSA:2-3 gün, AFP:5 gün), Belirteç düzeyindeki belirgin artış mutlaka teyit edilmeli, Belirteçler eski sonuçlarla birlikte raporlanmalı, CA 125 menstrüasyon sırasında ölçülmemeli (2-3 kat yüksek), Kolestazın CA 19-9’u, idrar yolu infeksiyonları ve prostatitin ise PSA düzeylerini yükseltebileceği dikkate alınmalıdır.

Tümör belirteçlerinin yapılarına göre sınıflandırılması Enzimler, izoenzimler Hormonlar Onkofetal Antijenler Monoklonal antikorlar tarafından tanınan karbonhidrat epitoplar Reseptörler Genetik değişiklikler

Enzimler Prostatik ait fosfataz Laktat dehidrogenaz Alkalen fosfataz Amilaz

Reseptör belirteçler Östrojen ve progesteron reseptörlerinin varlığı meme kanserinde hormon tedavisi için iyi bir göstergedir. Östrojen ve progesteron reseptörü (+) olan hastalar hormonal tedaviye daha iyi yanıt verme eğilimindedirler.

Genetik belirteçler 1)Hedef genler Karsinogenezde rol oynayan 4 temel gen grubu vardır: *Protoonkogenler *Tümör baskılayıcı genler *Apoptozu düzenleyen genler *DNA onarımından sorumlu genler

2) Kromozomal lokasyonlar Bazı tümörlerde karakteristik olarak kromozomun bir bölümünün ayrılıp başka bir kromozoma bağlandığı, çoğunlukla bu değişimin karşılıklı olduğu belirlenmiştir Philadelphia kromozomu Kronik myeloid lösemide görülen Philadelphia kromozomunda 9. ve 22. kromozomlar karşılıklı olarak yer değiştirmiştir

Onkofetal antijenler Oncofetal antigens are proteins produced during fetal life.These proteins are present in high concentration inthe sera of fetuses and decrease to low levels ordisappear after birth. In cancer patients, these proteins reappear AFP - CEA

Karbonhidrat belirteçler: Bu grupta yer alan belirteçler ya tümör hücre yüzey antijenidir, ya da tümör hücrelerinden salınmaktadırlar. Bunlara karşı geliştirilmiş monoklonal antikorlar aracılığı ile serumda ölçülebilmektedirler.

Protein belirteçler Bu grupta yer alan en önemli belirteçler β2 mikroglobulin, ferritin, tiroglobulin ve monoklonal immunglobulindir

Hormon belirteçler hCG Gastrin Kalsitonin Epinefrin , norepinefrin

Karbohidrat belirteçler CA 15-3 CA125 CA19-9

Tümör taraması için test hassas ve spesifik olmalıdır Hassasiyet kişinin hasta olup olmadığını göstermesidir Spesifite hasta olmayan kişiyi göstermesidir Ancak çoğu marker kanser taraması için hassas ve spesifik değildir Bu, çok kullanılan markerler için bile böyledir Örn: Prostat spesifik antijen (PSA) prostat kanserini anlamak için kullanılır. Ancak benign durumlarda da yükselir Bir diğer tümör markeri, CA 125, over kanseri teşhisi için kullanılır. Ancak bu da tüm kadınlarda yeterince hassas ve spesifik değildir

Risk markerları ne demektir? Bazı kişiler, spesifik genlerde mutasyon veya değişiklikler sonucunda bazı tür kansere yakalanma riski taşırlar Bu değişikliklere risk belirteci denir. Tümör belirtecinden farklıdır. Bu belirteçler bazı kişilerin bazı kanserlere yakalanma olasılığını bildirir Tümör belirteçleri ise bazı kanserlerin teşhisinde ve tedavinin gidişatında kullanılır Tümör belirteçleri bize kanser olasılığını söyler ancak tek başına kanser teşhisi için yeterli değildir Teşhis çoğunlukla biyopsi ile birlikte yapılır

Alfa-fetoprotein (AFP) <10 ng/mL Fetus taraması; Maternal kan ya da amnion sıvısında (Nöral tüp defekti-spina bifida , Ansefalopati  Down sendromu ) KC tümörü ~ 400 ng/mL Akut ve kronik hepatit ~ 100 ng/mL AFP ayrıca bazı testiküler kanserler ve ender tip over kanserlerinde de yükselir Beta-2-mikroglobulin (B2M) < 2.5 mg/L Multiple myeloma, KLL, bazı lenfomalarda yükselir Böbrek hastalıklarında ve hepatitde yükselir B2M değeri yüksek olan kişilerde prognoz zayıftır Test ayrıca tedavinin gidişatını gösterir

Mesane tumor antigeni (BTA) Mesane kanseri olan kişinin idrarında bulunur Ancak böbrek taşı veya idrar yolu enfeksiyonu gibi durumlarda da yükselir

CA 15-3 (Cancer antigen 15-3) 30 U/mL Genellikle meme kanseri olan kişileri saptamada kullanılır Hastalığın erken dönemlerinde hastaların % 10 unda, ilerlemiş dönemlerde hastaların % 70 inde yükselir Tedavi başarılı olunca düşer. Tedavinin ilk haftasında değer yükselebilir. Çünkü ölen kanser hücreleri içeriklerini dolaşıma salar. Akciğer over kanserlerinde, benign meme olaylarında ve hepatitde de yükselir Tarama belirteci değildir

CA 27.29 40 U/mL Meme kanseri hastalarda teşhiste , tedaviden önce, ve tedavinin gidişatını, metastaz olup olmadığını anlamak için kullanılır CA 15-3 ten daha yeni bir test olmasına rağmen daha hassas değildir Kanseri olmayan kişilerde de yüksek olabilir ve her kanserli hastada yükselmez

CA 125 35 U/mL Epitelial over kanserinde teşhis ve tedavinin gidişatını anlamak için kullanılan standart testtir % 90 kadında yükseldiğinde kanser ileri dönemdedir Hasta kadınların yarısında hastalık overin dışına yayılmadan önce yükselmektedir. Bu nedenle tarama testi olarak kullanılmaktadır Ancak tarama testi olarak kullanılırken kanserin erken teşhisinde bazan yetersiz kalması ve başka kanserlerde de, ya da kanser olmayan vakalarda da yükseldiği bilinmelidir Uterus fibroidlerinde veya endometrioziste de yükselir Ayrıca akciğer, pankreas, meme, kolon kaserlerinde yüksektir

CA 72-4 Over ve pankreas kanserlerinde, sindirim kanalında, özellikle midede başlamış kanserlerde kullanılan yeni bir markerdir Diğer markerlere göre avantajlı olup olmadığı bilinmemektedir CA 19-9 37 U/mL Önce kolorektal kanserin teşhisini yapmak üzere geliştirilmişti Daha sonra pankreas kanserlerinde kullanılmaktadır Hastalığın erken dönemlerinde değeri genelde normal olduğu için iyi bir tarama testi değildir Pankreas kanseri için en iyi testtir Değer yüksek çıktığında hastalığın ileri dönemi olduğu anlaşılır Hala Kolorektal kanserlerde ve sindirim sisteminin diğer kanserlerinde (mide, safra kanalı), ve inflamatuvar barsak hastalığı, tiroid hastalığı ve pankreatitde gibi kanser olmayan hastalıkların teşhisinde kullanılır

Carcinoembryonic antigen (CEA) < 3 ng/mL Kolorektal kanseri için kullanılır. Yükseldiğinde kanser ilerlemiştir Tedavinin takibi için kullanılır Akciğer ve meme kanserinde, tiroid, pankreas, karaciğer, mide, prostat, over, serviks, safra kesesi kanserlerinde de yükselir Hepatit, COPD, kolit, pankreatit, ve sağlıklı sigara içicilerde yüksektir

Calcitonin 5 - 12 pg/ml Tiroid bezin parafoliküler C hücrelerinden salınan bir hormondur Serum Ca düzeyini regüle etmektedir Medullar tiroid kanserinde (MTC) > 100 pg/ml değerine ulaşır Erken teşhiste kullanılır MTC kalıtımsal bir kanser olduğu için, ailedeki riskli kişilerin diğer kişilerin erken teşhisinde önemlidir Akciğer kanseri, lösemide de yükselir Ancak bunların takibinde kullanılmaz

Epidermal growth factor receptor (EGFR) Bu test HER1 olarak da bilinir. Kanser dokusunda bulunan bir reseptördür Kanserli dokuda bu reseptör ölçülür. Reseptörün yüksek olması kanserin hızlı geliştiğini, metastaz özelliğinin olduğunu, ve tedavisinin zor olduğunu belirtir (Prognozu kötü) EGRF reseptörlerini inhibe eden agresif bir tedavi gerektiğini gösterir Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, baş-boyun kanserleri, kolon, pankreas, ve meme kanserlerinde yükselir ve tedavinin gidişini gösterir

Hormon reseptörleri Meme kanserlerinde tümör dokusu, östrojen ve progesteron reseptörleri açısından test edilir Bu iki hormon kanser hücresinin büyümesini sağlar Östrojen reseptörü taşıyan meme kanseri hücresi "ER-pozitif“, progesteron reseptörü taşıyan doku ise "PR-pozitif“ olarak değerlendirilir Meme kanserlerinin 2/3 ünde bu reseptörlerden biri pozitif çıkar. Hormon reseptor-pozitif meme kanserlerinde kanser yavaş gelişir, reseptörsüze göre daha iyi bir görüntüdedir Bu kanserler Tamoksifen (östrojen analoğu) veya Aromataz inhibitörleri ile tedavi edilir

Meme kanseri türleri: Endokrin reseptör (estrogen veya progesteron reseptör) pozitif Meme kanserlerinin 75% i ER pozitif, bunların ayrıca 65% i ayrıca PR pozitiftir. HER2 pozitif (%20-30) Triple (üçlü) negatif; estrogen, progesterone reseptörleri, ve HER2 açısından negatif Triple (üçlü) pozitif; (% 10-17) estrogen, progesteron reseptorleri ve HER2 açısından pozitif Bu bilgiler hekime tedavi açısından önemli veriler sağlar Tamoxifen (selective estrogen receptor modulators -SERM), estrogen reseptorlerini bloke ettiği için ER p+ lerde kullanılır. Aromatase inhibitorleri (Al’s) de ER pozitif post-menapozal kadınlarda östrojen üretimini durdurdukları için kullanılır

HER2 (=HER2/neu, erbB-2,veya EGFR2) Dokuda test edilir Meme kanserlerinin % 20-30 unda HER2 geninin proteini aşırı düzeyde üretilmektedir HER2 pozitiflerde meme kanserinin hızlı büyüdüğünü, diğer meme kanserlerine göre daha hızlı yayıldığını gösterir. Prognozu kötü rekurrensi yüksektir Başka kanserlerde de yükselir Her yeni teşhis edilen meme kanserinde HER2 ye bakılmalıdır HER2-pozitiflerde kanser reseptör inhibitörlerine iyi cevap verir HER2 ayrıca over, mide ve uterus kanserinde de yükselir. HER2 proteini, östrojen reseptörü ile regüle edilir. Dolayısı ile östrojen pozitiflerde kullanılan TAMOKSİFEN, HER2 ekspresyonunu da baskılar

Human chorionic gonadotropin (HCG) HCG (beta-HCG) testis ve over kanserlerinde (germ hücre tümörlerinde) yükselir Mediasten (göğüsün ortası) kanserlerinde de yüksektir Bazı şartlarda kanserden şüphelenilmesini sağlar; Örn: Hamilelik bittiği halde uterus hala büyükse

Prostate-specific antigen (PSA) < 4 ng/mL Prostat kanseri için bir markerdir Prostat bezi tarafından üretilen bir proteindir Prostat kanserinde yükselir ama başka nedenlerle de yükselir Benign prostat hiperplazisinde (BHP), Yaşlı erkeklerde, Prostat enfeksiyonu ve enflamasyonunda, Semenin atılmasından 2 gün sonra da yüksektir 10 ng/mL olduğunda kanser olasıdır 4 – 10 arası gri bölgedir, ¼ sıklıkta kanser görülür > 4 ng/mL değerinde biyopsi yapılmalıdır Çünkü bazı prostat kanserlilerde değer yükselmez, bazılarında değer yüksektir ama kanser yoktur Hastanın takibinde yararlanılır

Prostatic acid phosphatase (PAP) PAP yine prostat kanseri için kullanılır Multiple myeloma ve akciğer kanseri için kullanılır Prostate-specific membrane antigen (PSMA) PSMA prostat hücrelerinde bulunur Yaşlanma ve prostat kanserinde yükselir PSMA hassastır ama PSA dan daha iyi olduğu kanıtlanmamıştır

Thyroglobulin Thyroglobulin tiroid bezi tarafından yapılır Normal değeri yaşa ve cinsiyete göre değişebilir Thyroglobulin düzeyi pek çok tiroid hastalığında ve kanserinde yükselir Tedavi ve recurrensi takip için kullanılır Bazı kişilerde oto immün bir şekilde thyroglobuline karşı antikor üretilmiştir. Bu test sonuçlarını etkiler. Bu nedenle anti-thyroglobulin antikorları da birlikte ölçülür