İNSAN EMBRİYOLOJİSİ Doç. Dr. Serkan YILMAZ

GAMETOGENEZ İnsanın gelişmesi erkek üreme hücresi olan spermatozoonun dişi üreme hücresi olan oosit ile zigotu teşkil etmek üzere birleşmesi yani fertilizasyonu ile başlar. Fertilizasyona hazırlanan erkek ve dişi üreme hücrelerinde bir seri değişiklikler meydana gelir. Bu değişikliklerin amacı; Somatik hücrelerdeki diploid kromozom sayısının (2n=46) gametlerdeki haploid kromozom sayısına indirgenmesi (mayoz) Döllenmeye hazırlık olarak üreme hücrelerinde görülen morfolojik değişiklikler.

İnsan somatik hücreleri 46 (23 çift) kromozomdan oluşur İnsan somatik hücreleri 46 (23 çift) kromozomdan oluşur. Bunların 22 çifti otozom, 1 çifti ise eşey kromozomudur. Eşey kromozomları XX şeklinde ise birey genetik olarak dişi, XY şeklinde ise erkektir. Her kromozom çifti homolog (biri anneden biri babadan) durumdadır

MİTOZ BÖLÜNME SIRASINDA KROMOZOMLAR Hücrelerde mitoz öncesi her kromozom kendi DNA’sının bir kopyasını yaparak çiftli yapı haline gelir. DNA’nın replikasyonu sırasında kromozomlar oldukça uzun ve çekirdek içerisine dağılmış durumdadır. Mitoz ile birlikte kromozomların boyları da kısalıp kalınlaşmaya başlar. Bu durum profaz evresi olarak karakterize edilir. Her kromozom kromatit adı verilen iki tane yapıdan oluşmuştur. İlerleyen aşamalarda kromozomların boyları daha da kısalıp kalınlaşarak hücrenin ekvatoryal düzleminde bağımsız olarak dizilirler (metafaz). Kısa bir süre sonra kromatitler birbirinden ayrılarak hücre kutuplarına doğru göç etmeye başlar (anafaz).

MAYOZ BÖLÜNME SIRASINDA KROMOZOMLAR En son evre olan telofazda her bir kutupta olan kromozomlar çözülmeye başlar ve sitokinez gerçekleşir. Mitoz bölünme sırasında kromozom sayısında herhangi bir değişiklik olmadığı için ana hücre ile oğul hücreler arasında genetik açıdan bir farklılık gözlenmez. MAYOZ BÖLÜNME SIRASINDA KROMOZOMLAR Mayoz bölünme insan vücudunda sadece eşey üreme organlarında gerçekleşir ve neslin kromozom sayısı değişmeden sabit kalması için oldukça önemlidir. İki aşamalı olarak gerçekleşir.

BİRİNCİ MAYOZ BÖLÜNME Mitoz bölünmede olduğu gibi birinci mayoz bölünmede de bölünmeye hazırlanan dişi ve erkek üreme hücreleri (primer oosit ve primer spermatosit) DNA’larının kopyalarını oluştururlar. Mayoz bölünmenin ilk karakteristik özelliği homolog kromozomların bir araya gelerek çiftler teşkil etmesidir (bivalent). İkinci karakteristik ve çok önemli özelliği çiftler teşkil eden kromozomlar arasında parça değişiminin (krosover) meydana gelmesidir. Karşılıklı parça değişimi gerçekleştikten sonra her bir homolog kromozom çiftinden ayrılarak hücrenin farklı kutuplarına göç eder.

İKİNCİ MAYOZ BÖLÜNME İkinci mayoz bölünme sırasında kromozomlarda DNA artırımı gözlenmez. Kromozomlar bu aşamada mitozun bölünme aşamalarında olduğu gibi davranır. Yani her bir kromozom ekvatoryal düzlemde toplanır. Kromatitler birbirinden ayrılır ve kutuplara göçer. Böylece başlangıçta 46 olan kromozom sayısı 23’e indirgenir. Mayoz bölünmeler sonunda bir primer oositten 22+1X, primer spermatositten ise 22+1X veya 22+1Y şeklinde kromozom içeren dört yavru hücre oluşur

Klinik açıdan incelendiğinde mayoz veya mitoz bölünmeler sırasında kromozomlarda yapısal yada sayısal çeşitli anormallikler ortaya çıkabilir. Mayoz bölünme sırasında bazen kromozomlarda ayrılmama gözlenebilir. Böylece oluşan hücrelerden bir kısmı eksik bir kısmı da fazladan kromozomlara sahip olabilir. Buna en iyi örneklerden birisi down sendromudur. Down sendromlu bireylerde 21 nolu kromozomun 3 kopyası (trizomi) bulunur. Bu anormallik olguların %80’inde anne, geri kalanında ise baba kaynaklıdır. Trizomi örnekleri 8, 9, 13 ve 18 nolu kromozomlarda da saptanmıştır.

21 nolu kromozomda meydana gelen trizomi mayozda olmakla birlikte embriyonik bir hücrenin erken hücre bölünmesi aşamasındaki mitoz sırasında da ortaya çıkabilir. Böyle durumlarda embriyonun bir kısım hücreleri normal bir kısım hücreleri ise anormal kromozom sayısına sahip olur. Bu durum mozaiklik olarak ifade edilmektedir. Bu durumu gösteren bireyler tutulan hücrelerin sayısına ve dağılımına bağlı olarak Down sendromunun bir yada birkaç özelliğini gösterebilir.

47,XX, 21 +

Bazen kromozom kırılmaları oluşur ve bir kromozoma ait parçalar diğeri üzerine geçebilir ki bu da translokasyon olarak ifade edilmektedir. Böyle translokasyonlar kritik genetik materyalin kaybolmadığı ve bireylerin normal olduğu dengeli, yada bir kromozomun bir parçasının kaybolduğu ve sonuçta değişik bir fenotipin ortaya çıktığı dengesiz translokasyonlar şeklinde olabilir. Örneğin 14 ve 21. kromozomların uzun kolları arasındaki dengesiz translokasyonlar 1. ve 2. mayoz bölünmelerde fazladan bir 21. Kromozom kopyasının bulunduğu gametleri ortaya çıkarır. Bu tür hücreler döllenecek olursa Down sendromlu bireyler bu şekilde de ortaya çıkabilir. Translokasyonlar mayoz sırasında küme oluşturmaları nedeniyle özellikle 13, 14, 15, 21 ve 22. kromozomlar arasında sık görülür.

Resiprokal translokasyon: Bir kırılma sonucu homolog ya da homolog olmayan kromozomlardan kopan parçaların yer değiştirmesidir.

Yine bazı olgularda 5 nolu kromozomun kısa kolunda meydana gelen parça eksikliği nedeniyle cri-du-chat sendromu ortaya çıkabilir. Anne ve baba yaşının yükselmesi de gen mutasyonlarına neden olabilir. Örneğin akondroplazi bu tip bir mutasyondan kaynaklanan otozomal dominant bir hastalıktır. Hemen hemen tüm gebeliklerin % 50-60’ı spontan düşükle sonlanır. Spontan düşükler çoğunlukla trizomi 16, triploidi ve 45 XO sonucunda olmaktadır.

Doğum Sonrası Olgunlaşma Primer oositler, puberteye kadar 1. Mayoz bölünmenin profaz safhasında kalırlar. Bu sürede oositin olgunlaşması folikül hücreleri tarafından salgılanan oosit olgunlaşmasını inhibe eden bir madde tarafından baskılanır. Doğumda overlerdeki primer oosit sayısı yaklaşık 700.000 ile 2 milyon arasında olup puberteye kadar bunların 400.000’i kalır ve ancak 500’den daha azı kadının doğurgan peryodu içinde ovulasyonla gonad dışına atılır. Geç olgunlaşan oositlerden bazıları 40 yıl kadar bir süre 1. Mayozun profazında bekleyebilmektedir.

Pubertenin başlamasıyla her ovarial siklusta 5 ile 15 arasında değişen sayıda primordial folikül olgunlaşmaya başlar. İstirahat halinde olan primer oosit büyümeye başlar, oositi çevreleyen yassı epitel hücreleri önce kübikleşir, sonra çoğalarak çok sıralı bir epitel tabakası oluşturur. Çoğalan bu hücrelere granuloza hücreleri denir. Bu şekliyle folikül artık primer folikül olarak isimlendirilir. Granüloza hücreleri kendilerini çevrelerindeki teka folikülü olarak bilinen hücrelerden ayıran bazal bir membran üzerinde otururlar. Granüloza hücreleri ve oosit glikoprotein yapısında bir madde salgılayarak oositin çevresinde zona pellusida denilen bir tabaka oluşturur. Folikül büyürken teka folikülünün hücreleri teka interna ve teka externa olarak farklılaşır.

Gelişme ilerledikçe granüloza hücreleri arasında içi sıvıyla dolu boşluklar belirir. Boşlukların birbiriyle birleşmesiyle antrum oluşur ve folikül sekonder folikül adını alır. Oositi çevreleyen granuloza hücreleri bozulmamış olarak kalarak kumulus ooforusu oluştururlar. Olgunlaşmış folikülün çapı 10 mm veya daha fazladır ve tersiyer, veziküler veya graaf folikülü olarak bilinir.

Her ovarian siklusta bir grup folikül gelişmeye başlasa da bunlardan ancak bir tanesi tam olarak olgunlaşır. Diğerleri dejenere olur. Folikül olgunluğa erişir erişmez primer oosit 1. Mayoz bölünmesini tamamlayarak büyüklükleri farklı ancak eşit kromozom sayısına (2n=46) sahip 2 yavru hücre oluşturur. Bunlardan birisi sekonder oosit diğeri ise 1. Polar cisimdir. 1. Mayotik bölünme ovulasyondan hemen önce tamamlanır. Ovulasyon sırasında sekonder oositte bölünme iği oluşur ve kromozomlar metafaz plağında toplanır. 2. Mayoz bölünme ancak sperm ile döllenme gerçekleşirse tamamlanır. Döllenmeyen oosit 24 saat içinde dejenere olur.

SPERMATOGENEZ Spermatogoniumların spermium haline dönüşmesini sağlayan olayların tümünü kapsayan bir süreçtir. Primordial üreme hücrelerinin farklılaşması erkekte pubertede başlar. Puberteden hemen önce eşey kordonları içinde lümen oluşur ve seminifer tübüller haline gelir. Buna eş zamanlı olarak da primordial üreme hücreleri spermatogoniumlara dönüşür. Oluşan bu spermatogoniumlar 2 tiptir. Bunlar mitozla çoğalarak sürekli bir kök hücre kaynağı oluşturan tip A spermatogoniumlar ve primer spermatositleri oluşturan tip B spermatogoniumlardır.

Primer spermatositler oldukça uzun süren bir profaz aşamasına girerler (22 gün). Bunu hızlı bir şekilde tamamlanan mayoz bölünme ve sekonder spermatositlerin oluşumu izler. Sekonder spermatositler hemen 2. Mayoz bölünmeye girerek n=23 kromozoma sahip haploid spermatitleri oluşturur. Farklılaşma süresi boyunca spermatogonium ve spermatidler sertoli hücrelerinin sitoplazmalarındaki girintilere gömülü olarak kalırlar. Sertoli hücreleri üreme hücrelerinin beslenmesi, korunması vb. işlerde sorumludur.

SPERMİOGENEZ Spermatidlerin spermatozoonlara dönüşmesi için geçirdiği morfolojik değişiklikler spermiyogenez olarak isimlendirilir. Bu değişimler; akrozom teşekkülü, çekirdek yoğunlaşması, boyun, gövde ve kuyruk gelişimi ve sitoplazmanın büyük bir kısmının dışarı atılması olarak sıralanabilir. Spermatogoniumun olgun spermatozoona dönüşmesi yaklaşık 64 gün sürer. Tam olarak olgunlaşmış spermatozoon seminifer tübüllerin lümenine girer. Buradan seminifer tübül duvarındaki kontraktil elemanlarla epididimise doğru itilir. Başlangıçta çok az hareket eden spermiumların motilitesi epididimde maksimize olur.